Способ получения производных цефалоспорина Советский патент 1982 года по МПК C07D501/04 C07D501/24 

(5) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА

1

Изобретение относится к способу получения новых производных цефалоспорина формулы

BrWH-i-Y :

L-N.J-cHa-CHO

о

COOR.

где R означает

радикал формулы

N-OR4

в виде син-изомера,где R, - защитная группа, такая как тритил, и Rц - низший алкил или низший алкенил; или R . - радикал формулы

Tlg-COгде R - низший алкил, фенил, феноксиметил или бензил, свободный или замещенный в Jv -положении аминогруппой, защищенной такой группой, как трет-бутоксикарбонил, или Rj защитная группа, такая как тритил; R 2. сложноэфирная группа, которые испол зуются в качестве промежуточных продуктов в синтезе 3-тиовинилцефалоспоринов, обладающих биологически активными свойствами.,

Известен способ получения производных 7-оксииминоацетамидо-З-винилцефалоспоринов, обладающих антибактериальной активностью, ацилированием производного 7-амино-З-винилцефалоспорина соответствующей оксииминоуксусной кислотой или ее реакционноспособным производным 1 .

Целью изобретения является получение новых цефалоспориновых соединений, расширяющих арсенал полупродуктов в синтезе антибиотиков цефалоспорииового ряда.

Эта цель достигается тем, что согласно способу основанному на известной в органическом синтезе реакции гидролиза енаминов 2, который заключается в том, что енамин формулыRj имеют указанные значеР и R - низший алкил, подгидролизу в водвергают кислотному ной или органической среде при температуре между - 20 С и температурой кипения реакционной среды с последую щей, в случае необходимости, изомери зацией л -соединения в N -соедине ние обработкой минеральным или органическим основанием. Предпочтительно, гидролизуют енам общей формулы (II) в которой R и Ry означают метильный радикал. Обычно работают в органической кислоте, например муравьиной или уксусной кислоте, или неорганической кислоте, например соляной или серной кислоте, в присутствий или в отсутствии растворителя, в водной или органической среде, при температуре от -20®С до температуры кипения с обрат ным холодильником реакционной смеси, а затем в случае необходимости обрабатывают неорганическим основанием, как бикарбонатом щелочного металла, или органическим основанием, как третичным амином или пиридином. Когда работают в органической среде, то гидролиз реализуют добавлением воды, к реакционной смеси, когда работают в присутствии растворителя, то нет необходимости, Mto6br растворитель смешивался с водной кис лотно й фазой, контакт тогда реализуется за счет интенсивного перемешивания. Среди используемый растворителей могут быть названы хлорсодержащие растворители, этилацетат, тетрагидро фуран, ацетонитрил, диметилформамид или спирты. Гидролиз в кислой среде приводит иногда к С.ОЛЯМ присоединения продуктов формулы (I) с используемыми кислотами . Пример 1.2,7 Г 2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламнно-3-(2-диметиламино-винил)-8-оксо-5 тиа-1-аза-бицикло-(.2.0)-октена-2 (Е-форма) растворяют в 5 см тетрагидрофурана. Добавляют последовательно 27 см дистиллирован ной воды и 2,7 см чистой муравьиной кислоты и реакционную смесь перемеши вают в течение 0 мин при .После частичного ко1 ентрирования реакционной смеси при пониженном давле(20 мм рт.ст.) при бавлении 200 см этилацетата, орга98 ническую фазу отделяют и промывают 2 раза по 100 см водного насыщенного раствора хлористого натрия. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, в присутствии растительной сажи, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 30°С. Получают 2,3 г меринги (безе, пены) оранжевого цвета, которую используют без дополнительной бчистки. Раствор 1,02 г полученной выше меринги (безе) в 100 см хлористого метилена охлаждают до температуры 5 С - -10 С. В течение 20 мин прикапывают раствор 0,35 г 85%-ной метахлорнадбензойной кислоты в 0 см хлористого метилена. После добавле- . ния, реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при -5 С - ,затем промывают 50 см водного полунасыщенного раствора бикарбоната натрия, затем 3 раза по 50 см дистиллированной воды. После высушивания над сульфатом натрия и фильтрации, растворитель выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при . Остаток снова растворяют в 25 см хлористого метилена. Добавляют 5 г двуокиси кремния (0,5б0,2 мм). Концентрируют досуха при 00 мм рт.ст. и 30°С и полученный hopoшoк помещают в колонку с 25 г двуокиси кремния (0,56-0,2 мм), приготовленный со смесью циклогексана с этилацетатом 80:20 (по объему) (высота колонки 21 см, диаметр 2 см). Элюируют смесями циклогексана с этилацетатом в последовательных соотношениях (по объему): 80-20 (100 см), 70-30 (200 см), (kOO см), 50-50 («too см), и 0-60 (kQO см), собирая фракции по 60 см . Фракции 10-21 концентрируют досуха при пониженном давлении (20ММ рт.ст,) при .Получают 0,2 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-8оксо-3-(2-оксоэтил)-5 окси-5 тиа-1-аза-бицикло-(.2.0)-октена-2 в виде меринги (бе.зе) оранжевого цвета. Rf 0,32, хроматографимеская пластина из силикагеля, элюирующее средство: цйклогексан-этилацетат 20:80 (по объему.) . ИК-спектр (QiBr ), характеристические полосы (см. ): 2720, iBOO, 1720, 1050. 5 ПМРгспектр (35 МГц, CDCj.S в м,д.): 1,7 (S, 9Н) а1з4СО-);3,37 и 3,57 (2d, АВ, J 19 Гц, 2Н; -СНг.СНО); 3,60 и It,20 (2d, АВ, J 18 Гц, 2Н: -SO -Шг); ,56 (d, J i Гц, 1Н: Н в 6); 5,2 (d, J 10 Гц, 1Н: -CONH-); 5,82 (d, d, J 10 и i Гц, 1Н: Н в 7); 6,87 (S, 1Н: -CHCCgHja); 7,2-7,5 (массив, ЮН; ароматические); 9,55 (d, J 1 Гц, 1Н: -СНО). 2-Бензгидрилоксикарбонил-7-третбутоксикарбониламино-3-(2-диметил амино-винил)-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло-С. 2.0)-октен-2 (Е-форма) может быть получен следующим образо К раствору 2,k г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-aзa-бициклo-(A.2.0)-oктeнa-2 в 12 см безводного Н,Н-диметилформамида, в атмосфере сухого азота, добавляют при 25С раствор диметоксидиметиламинометана в 12 см безводного Ы,Н-диметилформамида. Реакционную смесь нагр ёвают при 80 С в течение 3 ч 20 мин, затем выливают в смесь 150 см этилацетата и 150 см дисти лированной воды. Водную фазу декантируют и экстрагируют 100 см этилацетата. Объединенные органические растворы промывают 2 раза по 100 см дистиллированной воды, затем сушат над сульфатом малния и фильтруют. Выпаривание растворителя при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при дает 2,7 г меринги (пены безе) каштанового цвета. Хроматография в тонком слое (силикагель, элюи рующее средство: циклогексан-этилацетат (по объему) и ИК-спект указывают, что речь идет в основном о 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-(2-диметиламино-винил)-8-оксо-5-тиа-1-аза-бйцикло-(.2.0)-октеие-2 (Е-форма). Rf 0,29, хроматографическая пластина из силикагеля: циклогексан этилацетат 50:50 (пообъему). , 2-Бензгидрилоксикарбонил-7 трёт-бутоксикарбониламино-3 метил-8-окс-5-тиа-1 -аза-бицикло-(. 2.0)-октенможет быть получен следующим образо К раствору 188,6 г 7 трет-бутокс карбониламино-2-карбокси-3 метил-8.-оксо-5 тиа-1 -аза-бицикло-(4.2.0)-, -октена-2 в 2100 см ацетонитрила в чение А5 мин при температуре прикапывают раствор 116,5 г дифенил 86 диазометана в 800 см ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при 22°С, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при . Остаток снова растворяют в 2 л этилацетата и раствор промывают 700 см 2 н. соляной кислоты, затем 700 см водного насыщенного раствора бикарбоната натрия и 700 см водного насыщенного раствора хлористого натрия. Раствор сушат над сульфатом натрия, обрабатывают растительной сажей и фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при . Остаток растворяют в 600 см кипящего этилацетата. Добавляют 1 л циклогексана, кипятят с обратным холодильником, затем оставляют охлаждаться. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают 3 раза по 250 см ди этилового эфира, затем высушивают. Получают 191 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7 трет-бутоксикарбониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-би,цикло-(А.2.0)-октена-2 в виде кристаллов белого цвета (т.пл. ). Концентрируя маточные растворы до 5QO см, получают вторую фракцию продукта (32,6 г, т.пл. 178С). 7-трет-Бутоксикарбониламино-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5 тиа-1-ааа-бицикло-С. 2.0)-октен-2 может быть получен следующим образом. 371 г 7 Амино-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло- С.2.0)-октена-2 растворяют в растворе 307 г бикарбоната натрия в смеси 2 л дистиллированной воды и 2 л диоксана. В течение 10 мин добавляют раствор 421 г трет-бутилкарбоната в 2 л диоксана.Реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч при . Полученную суспензию концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 50°С вплоть до остаточного объема примерно 2л, затем добавляют 1 л этилацетата и 2 л дистиллированной воды. Водную фазу декантируют, промывают 500 см этилацетата и подкисляют до рН 2 6 н. соляной кислотой в присутствии 1500 см этилацетата. Водную фазу экстрагируют 2 раза по 1 л этилацетата. Объединенные органические фазы промывают 2 раза по 250 см 3 насыщенного раствора хлористого натрия и сушат над сульфатом натрия. После 7 фильтрации, растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.с при .Получают 486 г 7-трет-буто сикарбониламино-2-карбокси-3 метил-8-оксо-5 тиа-1-аза-бицикло-(«. 2.0) -октена-2 в виде кристаллов желтого цвета (т.пл. , разложение). П р и м е р 2. К раствору 9,3 г сырого 2-бенэгидрилоксикарбонил 1 (11- трет-бутоксикарбониламинофенилацетамидо)-3-(2-диметиламиновинил)-8-оксо-5 тиа-1-аза-бицикло-(,2.0)-октена-2 в 100 см тетрагидрофурана последовательно, при , добавляют 50 см дистиллирова ной воды и 8 см чистой муравьиной кислоты. Реакционную смесь перемеши вают в течение 50 мин при 25°С, зат частично концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 30°С и разбавляют 200 см этилацета Органическую фазу декантируют,промывают последовательно 100 см дистиллированной воды, 100 см водного насыщенного раствора бикарбоната на рия и 100 см водного насыщенного раствора хлористого натрия, затем сушат над сульфатом магния и фильтруют. Выпаривание досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 30°С с последующим высушиванием остатка при пониженном давлении 5 мм. рт.ст.) дает 9 г меринги без коричневого цвета, ИК-спект которой указывает, чтса речь идет в основном о 2-бензгидрилоксикарбонил -7- (1)- трет-бутоксикарбониламин фенилацетамидь)-8-оксо-3-(2-оксоэтил)-5-тиа-1-аза-бицикло-(.2.0)-о тене-2. Rf 0,55, хроматографическая пластина из силикагеля, элюирующее средство: циклогексан-этилацетат 50:50 (по объему) (исходный продукт Rf . 0,36). ИК-спектр (раствор в СНСЕ,,) , характеристические полосы (см- ) : 178р - карбонил -лактама; 1715 несколько полос карбонил конъюгированного сложного эфира, карбамата, альдегида; .1695 карбонил амида. 2-Бензгидрилоксикарбонил-7- (D- i -трет-бутоксикарбониламинофенилацетамидо)-3- С2-диметиламино-винил) -8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло-(И,2,0) -октен-2 (Е-форма) может быть полу чен следующим образом. 8 Раствор 6,1 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7 (Г)-1г трет-бутоксикарбониламинофенилацетамидо)-3 метил-8-оксо-5-тиа-1 -аза-бицикло-С. 2. 0) -октена-2 в 90 см безводного Н,М-диметилформамида при 80°С обрабатывают в атмосфере сухого азота З.+З г бисдиметиламино-трет-бутоксиметана в 30 см N,N-димeтилaцeтaмидa. Поступая так же, как и в примере 1, получают 6,27 г меринги коричневого цвета,образованной главным образом 2-бензгидрилоксикарбонил-7 (В-,-трет-бутоксикарбониламинофенилацетамидо}-3-(2-диметиламино-винил)-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло-(А.2.0)-октеном-2 (Е-форма). ИК-спектр (СНВг,,) , характеристические полосы (см ) : 1760 - карбонил &-лакта на ; 1710 - карбонил конъюгированного сложного эфира; 1б90 - карбонил карбамата; 1610 двойные связи углерод-углерод диенамина. Re 0,33, хроматографическая пластина из силикагеля: циклогексанэтилацетат 50:50 (по объему) Пример 3. Раствор 1,07 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-(2-диметиламино-винил)-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло- (4. 2.0)-октена-2 (Е-форма) в 10 см этилацетата перемешивают в течени 1 ч при 25С с 5 см водного 1 н. раствора соляной кислоты. Органическую фазу декантируют, промывают и раза по 50 см водного насыщенного раствора хлористого натрия, затем высушивают над сульфатом магния и фильтруют. Выпаривание досуха растворителя при пониженном давлении дает 1 г продукта,ИК-спектр которого показывает, что речь идет в основном о 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-8-оксо-3 (2-оксоэтил)-5 тиа-1-аза-бицикло-(.2.0)-октене-2. Rf 0,57, хроматографическая пластина из силикагеля, элюирующее средство: циклогексан-этилацетат 60:40 (по объему). ИК-спектр (раствор CHBr) характеристические полосы (): , 1785, 1720. ПМР-спектр (350 МГц, СНС,,, 5 в М.Д., J в Гц): 1,7 (S, 9Н,(аЦ) jC-0); 3,2 и 3,55 (АВ, 1 18, 2Н: -Saia.-); 3,50 и 3,66 (АВ, J 16,2Н: -СНгСНО); 9 k,3B (d, J i,. 1H: H в 6); 5.25 (d, J 9, 1H: -CONH); 5,65 (d,d it,5 и 9. 1H:H в 7); 6,87 (S, 1H, ), 7,2-7,5 (ма.ссив, ЮН: ароматические); 9,5 (S, 1Н, -СНО) Раствор 0,5 г J -бeнзгидpилoкcикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-(2-оксиэтил)-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло-(.2.0)-октена-2 и 1,0 г триэтиламина в 50 смхлористо го метилена перемешивают в течение 20. мин. Смесь затем промывают два раза по 100 ,1 н. соляной кислоты, затем 50 см водного насыщен ного раствора бикарбоната натрия, затем 50 см.водного раствора хлористого натрия, сушат над сульфато натрия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) (2,7 кПа). Таким об разом,получают 0,5 г смеси исходно го продукта с 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбонияамино-3-(2-оксоэтил)-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло-(4.2.0)-октеном-3, который может быть охарактеризован в смеси своим ПМР-спектром (ЗбО МГ CDCtjk, S в М.Д., J в Гц): ,3б (S, Не); 6,06 (S, Нч); 6,78 (S, -СООСН-); 9,33,(S, СГО). 2-Бензгидрилоксикарбонил-7-трет - утоксикарбониламино-З(2-Диметиламино-винил)-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло-С. 2.0)октен-2 (Е-форма) . может быть получен поступая следующим образом. Раствор 1,0 г 2-бензгидрилоксика рбонил-7-трет-бу токсика рбониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло-С. 2.0)-октена-3 в 100 см безводного Ы,М-диметилформамида нагревают до 80°С в атмосфере азота Затем быстро добавляют 0,86 см бисдиметиламино-трет-бутокси метана. Реакционную смесь выдерживают при 80°С в течение 5 мин, затем выливают в 50 см этилацетата. После до бавления 25 см дистиллированной во ды органическую фазудeкaнтиpyюt, промывают k раза по 25 см дистиллированной воды, сушат над сульфато магния и фильтруют. Концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при и. получают 1,10 г продукта, представляющего со бой в основном 2-бензгидрилоксикарб нил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-(2-диметиламино-винил)-8-оксо-5-тиа-1 -аза-бицикло-С. 2.0)-октен810 (Е-форма) в виде меринги (безе, пены) оранжевого цвета. RP 0,29, хроматографическая пластина из силикагеля: циклогексанэтилацетат 50:50 (по объему), ИК-спектр (CHBrs) характеристические полосы (см ): , 3350 2820, 1765, 1715,1690, 1615,, 1505, , U65, 1370, , 9«0, , 600. УФ-спектр (видимая область, этанол): А тад 390 нм; 6 29000 (с 2.10-МГ. Масс-спектр: молекулярный писк 535 характеристических фрагментов ш/е 378 и 379 (разрыв лактама). ПМР-спектр (350 МГЦ, CDCt,6 в М.Д., J о Гц); 1,U8.(S,(CH )С-ОСО-, 9Н); 2,89 (S(aU)iN-, 6Н); 3,17 (АВ, J и, -Я-Шг-цефем, 2Н); 5,02 (d, J 14, Н в 6, 1Н); 5,27 (d,d и 9, Н в 7, 1Н); 5,60 (d, J 9, -OCONH-, 1Н); 6,71 (d, 14, -ai ffl-Nx:, 1Н); 6,9 (d, «J 1, -GI ffl-Nx , 1H); 6,95 (S, -Ш (CgH) IH); 7,2-7,5 (массив, ароматичес.кие, ЮН). 2-Бензгидрилоксикарбонилт7-трет-бутоксикарбониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1 -аза-бицикло-С. 2.0)-октен-3 может быть получен этерификацией 3,2 г 7-трет-бутоксикарбониламино-2-карбокси-З-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло- С.2.0)-октена-3 с помощью 2,1 г дифенилдиазометана согласно способу работы примера 1. После перекристаллизации из смеси циклогексана с этилацетатом 90-10 (по объему) получают 2,3 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло-(4.2.0)-октена-3 в виде кристаллов белого цвета (т.пл. 161 С). 7-трет-Бутоксикарбониламино-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5 тиа-1-аза-бицикло-(.2.0)-октен-3 может быть получен конверсией 8,28 г 7-трет-бутоксикарбониламино-2-метоксикарбонил-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло-(+.2.0)-октена-2. Получают 5, г 7-трет-бутоксикарбониламино-2-карбокси-З-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло-С.2.0)-октеТ.пл. 200°С (разложение) после перекристаллизации из этилацетата. Rf 0,59, хроматографическая пластина из силикагеля, элюирующее сред11ство: смесь этилацетата с ацетоном, водой и мурааьиной кислотой 60-20-1 (по объему). 7-трет-Бутоксикарбонил мино-2.-метоксикар66н 1л-3-метилг8-оксс-5-тиа-1-аза-бицикло-(. 2.0 |-октен-2 может быть получен путем этерификации16,7 г 7 трет-бутоксикарбониламино-2 карбокси-3-метил-8-оксо-5-1-аза-бицикло-(4.2.0)-октена 2 эфирным раствором диазометана. Ьолу чают 13,6 г 7-трет-бутоксикарбониламино-2-метоксикарбонил-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло-(.2.0)-октена-2 в виде кристаллов белого цвета (т.пл. ). Rf 0,5, хро матографическая пластина из силикагеля, элюирующее средство: циклогек сан-зтилацетат (по объему)-. Пример k. Раствор 5,5 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3(2-диметиламино-винил)-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло-(4.2.0)-октена-2 (Е-форма) в кислоты высм чистой муравьиной держивают 3 мин при О С, затем разбавляют 300 СМ- этилацетата и обрабатывают 100 см дистиллированной воды. После декантации, органическу фазу промывают последовательно 100 100 смЗ дистиллированной воды, 100 см водн го насыщенного раствора бикарбонат натрия и 100 см водного насыщенного раствора хлористого натрия ,затем сушат над сульфатом магния и фильтруют. Выпаривание растворителя при пониженном давлении дает 5,1 г меринга коричнево-оранжевого цвета, характеристики которой идентичны таковым продукта, полученного в при мере 3. П р и м е р 5. Раствор 8,Об г 2-бензгидрилоксикарбонил-7 12-меток сиимино-.2-(2 тритиламинр- -тиазолил)-ацетамидо -3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло-(.2.0)Октена-2 (син-изомер) в 160 см безводного NjN-диметилформамида нагревают до 80°С,,добавляют 2,2б г бисдиметиламино-трет-бутоксиметана и выдерживают в течение 5 мин при 80°.С. Реакционную смеет разбавляют см ох лажденного льдом этилацетата и промывают раза по 250 см дистиллиро ь ванной водой, 10-0 см водного насыщенного раствора хлористого нат рия. Органический раствор сушат ,над сульфатом магния и фильтруют. Выпаривание досуха при пониженном давле 18 НИИ (20 мм рт.ст.) при дает 8,1 г меринги (безе1 пены) коричневого цвета, ИК- и ПМР-спектры которой показывают, что речь идет в основном об Е-изомере (син)-2-бензгидрилоксикарбонил-2- Ь-метоксиимино-2-(2-тритиламино |-тиазолил)-ацетамидо -3-(2-диметиламино-винил)-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло-(. 2.0)-октена-2. . R 0,18, xpOMatorpa0H4ecKafl пластина из силикагеля, элюирующее средство: циклогексан-этилацетат 50:50 (по объему). ИК-спектр (раствор в аШг ) - характеристические полосы (см ): 17б5 - карбонил -лактама; 1610 - двойная связь енамина. ПМР-спектр (350 МГц, CDCi, S М.Д.): 2,87 (S, 6Н: (fflj). (N-) ; 2,98 и 3,15 (АВ, J И Гц, 2Н, -8-Шг- цефем); ,08 (S, ЗН, NOQb); 5,12 (d, J i4 Гц, 1Н, в 6); 5,51 (dd, J i и 8 Гц, 1Н, Н в 7)J 6,42 и 6,5 (АВ, J 14 Гц, 2Н. Н транс-винильный; 6,83 (S, 1Н, Н тиазольного цикла); 6,9 (S,1H, -COrai(C8H5)j; 7,01 (S, уширенный, tH, (CeI-i5)bCNH-); 7,10-7,50 (15 Н, ароматические, 7,63)d, J 8 Гц, 1Н, -CONH-). 7,2 г полученной выше меринги 900 см этилацеснова растворяют в перемешивают со 120 см водтата и ного 1 Н. раствора соляной кислоты в течение 1 ч при Органический раствор декантируют, промывают 60 см насыщенного раствора хлористого натрия, затем сушат над сульфатом магния и фильтруют. Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 30 С. Получают 6,3 г меринги желтоватого цвеуа, ИК- и ПМР-спектры которой показывают, что речь идет в основном о син-изомере 2-бензгидрилоксикарбонил-7- 2-метоксиимино-2-(2-т,|эитиламино-4 тиазолил)-ацетамидоТ-8-оксо-3-(2-оксиэтил)-5-тиа-1-аза-бицикло-(4.2,0)-октена-2. R 0,35 хроматографическая пластина силикагеля, элюирующее средство: циклогексан-этилацетат 50:50 (по объему). ИК-спектр (таблетка с КВг) - характеристические полосы (см ): 1780 - карбонил ji-лактама; 1720 - карбонил конъюгированного ложного эфира;

tbSO - карбонил амида.

ПМР-спектр (350 МГц, , 8 в м.дО: 3,26 и 3,57 (АВ, J 19 Гц, 2Н: -S-ai -цефем); 3,51 и 3,67 (АВ. J lit Гц, 2Н: -СН,.аЮ); i,08 (S,3H: NOGHJ;5,08 (d,J k Гц,1Н Н в 6); 5,97 (dd, J и 9 Гц, 1Н: Н в 7); 6,73 (S, 1Н, Н тиазольного цикла); 6,83 (d, J 9 Гц, -С0№1-) ; 6,85 (S, 1Н: -СООСН(СбН5)г.; 6.99 (S, уширенный, 1Н, (CgH5)); 7,20-7j 5 (15Н,. ароматические); 9,57 (S, 1Н, -СНО).

2-Бензгидрилоксикарбонил-7 2-метоксиимино-2- (2-трити11амино- -тиазолил)-ацетамидо -3 метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло-(4. 2.0)-октен-2 (син-изомер) может быть получен следующим образом.

К раствору 3,15 г 7-амино-2-бензгидрилоксикарбонил-3 метил-3-оксо-5 тиа-1-аза-бицикло-(А.2.0)-октена-2 в 31 ,5 см хлористого мет11лена добавляют сразу-раствор 7,2 г ангидрида 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)- 2- метоксиимино-уксусной кислоты (син-форма) в 22,5 см хлористого метилена. Температура повышается с 8 до . Оставляют стоять при перемешивании в течение 1 ч 15 мин, чтобы температура поднялась до 20°С, затем промывают 10 см 0,5 н. соляной кислоты, 10 см дистиллированной воды, тем 20 см насыщенного раствора бикарбоната натрия. Образовавшееся нерастворимое вещество отфильтровывают, органическую фазу еще два раза промывают по 20 см дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при . Остаток хрОматографируют на колонке (диаметр 3 см, высота 33 см), содержащий 125 г силикагеля элюируя смесями этилацетата с циклогексаном: 1,2 и 1 л соответственно, 20:80 и (по объему), собирая фракции элюата по 50 см. Фракции 31- выпаривают и получают 2,8 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7 2-метоксиимино-2-(2-тритиламино- -тиазолил)-ацетамидо -3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло-(.2.0)-октена-2-(син-изомер) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Пример 6. Из 66 г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-(В- чгтрет-бутоксикарбонил аминофенилацетамидо)-3-(2-диметиламино-винил)-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло-(А.2.0)-октена 2 (Е-форма) и следуя методике работы примера ),получают 57,9 г меринги

коричневого цвета, характеристики которой идентичны таким 2-бензгидрил оксикарбонил-7-(В-«1--трет-бутоксикарбониламинофенилацетамидо)-8-оксо-3 -(2-оксоэтил)-5-тиа-1-аза-дицикло-(4.2.0)-октена-2, полученного в примере 2.

Пример 7- Из1г неочищенного 3- (2-диметиламино-винил) -2- (-нитр6-Оензилоксикарбонил)-8-оксо-7 феноксиацетамидо-5 тиа-1-аза-бицикло-(.2.0)-октена-2 (Е-форма) и следуя методике работы примера 1 получают 0,7 г меринги оранжевого цвета, представляющей собой главным образом 2-( -нитро-бензилоксикар6онмл)-8-оксо-З-(2-оксоэтил)-7-феноксиацетамидо-5-тиа-1-аза-бицикло-(4,2.0)-октен-2.

ИК-спектр (QiBr-i) , хара ктеристические полосы (см ):

. З+ОО - -NH- и -ОН (енольная (Цор- . ма) ;

2730 С-Н альдегида;

780 - карбонил ji-лактама; 1720 - карбонилы конъюгированного сложного эфира и альдегида;, а 1б90 - карбонил амида; 1650 - двойные углерод-углеродные связиенольной формы; 1520 и -Cgl-KNO.,.

Неочищенный 3(2-диметиламино-винил) -2- (-нитро-бензилоксикарбонил)-8-оксо-7-феноксиацетамидо-5-тиа-1.-аза-бицикло-(4.2.0)-октен-2 (Е-форма) может быть получен следующим образом.

Раствор 17г. 3-метил-2-(-нитро-бёнзилоксикарбонил)-8-оксо-7 феноксиацетамидо-5 тиа-1-аза-бицикло-;-(А.2.0)-октена-2 в 100 см безводного Н,-диметилформамида нагревают до 8оС в атмосфере сухого азота, затем обрабатывают 10,8 см бис-диметиламино-трет-бутоксиметана в течение 1 мин при 80°С.. Реакционную смесь затем разбавляют 00 см этилацетата и 250 см дистиллированной воды. Органическую фазу декантируют, промывают два раза по 250 см дистиллированной воды, затем 250 см водного насыщенного раствора хлористого натрия, сушат и фильтруют. Получен- ный после выпаривания раствори15теля при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при ЗОС остаток сно ва растворяют в 50 см хлористого метилена и раствор выливают по каплям в 1600 см диизопропилового эфи ра. Образовавшийся осадок отсасываю промывают раза по 100 см диизопропилового эфира и сушат при пониженном давлении (ТО мм рт.ст.) при . Получают 8,6 г порошка цвета охры-, ИК- и ПМР-спектры которого показывают, что речь идет в основно о 3-(2-диметилами«овинил)-2-( -нитро-бензилоксикарбонил)-8-оксо-7-феноксиацетамидо-5-тиа-1-аза-бицикло-(.2.0)-октена-2 (Е-форма). R 0,3 хроматографическая пластина силикагеля: циклогексанэтилацетат 0:60 (по объему). Пример 8. 1 г 2-Бензгидрил оксикарбонил-7-бензоиламино-З-(2-диметиламино-винил)-8-оксо-5-тиа-1 -аза- бицикло-(. 2. 0) -октена-2 (Е-форма) растворяют при в 10 см чистой муравьиной кислоты. Полученный раствор выливают в смесь 100 см этилацетата и 100 см дистил лированной воды. Органическую фазу декантируют и промывают последовательно 100 см дистиллированной воды, 100 см водного насыщенного раствора хлористого натрия, 2 раза по 50 см водного насыщенного раств ра би сарбоната натрия и 100 см° водного насыщенногд растаора хлористог натрия. После высушивания над сульф том магния, раствор фильтруют и кон центрируют досуха при пониженном да лении. Получают 0,9 г меринги оранж вого цвета, представляющей собой 2-бензгидрилоксикарбонил-7-бензоиламино-8-оксо-З-(2-оксиэтил)-5 тиа-1-аза-бицикло-(А.2.0)-октен-2. R 0,37, xpoмaтoгpaф чecкaя пластина силикагеля, элюирующее сре ство: циклогексан-этилацетат 50:50 (по объему). ИК-спектр (таблетка с КВг): хара теристические полосы ( 2720 СН альдегида; 1770 - карбонил Ь-лак тама. 2-Бензгидрилоксикарбонил-7-бензои амино-3-(2-диметиламино-винил)-8-оксо-5-тиа-1 -аза-бицикло- (4. 2.0) -о тен (Е-форма) (ет быть получен сл дующим образом. К раствору г 2-бензгидрил- , оксикарбонил-7 бензоиламино-3-метил -8-сксо-5 тиа-1-аза-бицикл0- 4.2.0) 816 -октена-2 в ТОО см безводного N,N-диметилформамида добавляют, в атмосфере сухого азота, 10 г бисдиметиламино-трет-бутоксиметана, реакционную смесь перемешивают при в течение 23 ч, затем выливают в смесь 300 см этилацетата и 700 см водного насыщенного раствора хлористого натрия. Водную фазу декантируют и экстрагируют 250 см тилацетата. Органические фазы объединяют пропитывают 250 см 1 н. водной соляной кислотой, 500 см дистиллированной воды и 300 см водного насыщенного раствора хлористого натрия, затем сушат над сульфатом магния в присутствии растительной сажи и фильтруют.Растворитель выпаривают при пониженном давлении.(20.мм рт.ст.) при 30 С. Остаток растворяют в 200 ом хлористого метилена и фиксируют на 50 г двуокиси кремния. Полученный порошок помещают в колонку (высота 60 см, диаметр 5 см), содержащую tis г силикагеля в смеси циклогексана с этилацетатом 95:5 (по объему). Элюируют 5 л смеси циклогексан-этилацетат 95:5 (по объему), затем 5 л смеси циклогексан-этилацетат 90:10 (по объему), затем 5 л смеси циклогексанэтилацетат 80:20 (по объему), затем 7,5 л смеси циклогексан-этил Ьцетат 70:30 (по объему) .(чтобы элюировать примеси), затем 8 л смеси циклогексан-этилацетат (по объему), которые собирают и концентрируют досуха. Получают 10,А г 2-бензгидрилоксикарбонил-7-бензоиламино-З(2-диметиламино-винил) -8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло-(.2.0)-октена-2 (Е-форма) в виде твердого ве,щества желтого цвета. Rf 0,2, хроматографическая пластина из силикагеля, элюирующее средство: циклогексан-этилацетат 50:50 (rto объему). ИК-спектр (Q-ICEi) характеристические полосы (): 2800, 17бО, , 1660, 1605/ ПМР-спектР (60 МГц, CDCe,,, S в М.Д.), основные сигнальк 2,85 (S, 6Н, (a-lj) ); 5,1 (d, J 4 Гц, 1Н, Н в 6); 5,65 (dd, J 9, и Гц, 1Н, Н в 7); 6,8 (S, 1Н, -ai(C6Hs)); 7,05-8,2 (массив, ароматические и -COMI-) . УФ-спектр (, с 1,91о М, t 1 см). R. mof. 392 нм, 16000. 17 Пример 9. Перемешивают при в течение 1 ч раствор 2,5 г 2-бензгидрилоксикарбонил-3(2-диметиламино-винил)-8-оксо-7- 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-винилоксиимино-ацетамидо -5-тиа-1-азабицикло-С,2.0)-рктена-2 (син-изомер, Е-форма) в 70 см этилацетата в присутствии 50 н. соляной кислоты. Декантируют, промывают органическую фазу 2 раза по 50 см полунасыщенного раствора бикарбоната натрия и 50 см полунасыщенного раствора хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при 20 мм рт.с (2,7 кПа) при . Получают 2,+ г меринги (безе пены) коричневого цвета, состоящей по существу из 2 -бензгидрилоксикарбонил-3(2-оксоэтил)-8-оксо-7- 2- (2-тритиламинб- -тиазолил)-2-винилоксиимино-ацетами до -5 тиа-1-аза-бицикло-(.2.0)-октена-2 (син-изомер). ИК-спектр (КВг), характеристические полосы (см ); 1785, 1725, 1685, I6it0, 1530, 1(95,, 1000, 950; 755, 700. ПМР-спектр (350 МГц, CDCEj, О в М.Д., J в Гц): 3,26 и 3,58 (2 d, J 18, 2Н, -S-CHp,-); 3,53 и 3,69 (2 d, J 18, 2Н, ); А,28 (dd, ,78 (dd, J 2 и 6, 1H,-.Q Н 5,12 (d, J 2 и 17, 1Н, J 4, 1Н, Н В 6); 6,0 (dd, J i и 8, 1Н, Н в 7); 6,8 (S, 1Н, Н тиазола); 6,90 (S, 1Н, -СООСНС) ; 7,08 (dd, J 6 и 17, 1Н, 9,55 (S, 1Н, - СНО). 2-Бензгидрилоксикарбонил-3(2-ди метиламино-винил)-8-оксо-7- 2-(тритиламино-( золил )-2-винилоксиими но-ацетамидо -5 тиа-1-аза-бицикл6- (. 2. 0)-октен-2 (син-изомер, Е-фор ма) может быть получен следующим образом. К раствору 2,5 г 2-бензгидрилоксикарбонил-3 метил-8-оксо-7- 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-винил оксиимино-ацетаиидо -5-тиа-1-аза-бицикло-С. 2.0)-октена-2 (син-изомер), в 0 см дйметилформамида, при , в атмосфере азота, добавляют 0,7 см трет-бутокси-бис-диметиламино-метана, перемешивают в течени 10 мин при 80 С, и смесь выливают 8S в 250 см этилацетата и 250 см ледяной воды. Декантируют, промывают 3 раза по 150 см воды и 150 см воды, насыщенной хлористым натрием, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при 20 мм рт.ст. (2,7 кПа) при . Получают 2,5 г меринги коричневого цвета, представляющей собой в основном 2-бензгидрилоксикарбонил-3(2-диметиламино-винил)-8-оксо-7 2-(2-тритиламиНо- -тиазолил)-2-винилоксиимино-ацетамидо -5-тиа-1-аза-бицикло-(4.2. 0)-.октена-2 (син-изомер, Е-форма). ИК-спектр (КВг), характеристические полосы (см ): 1770, 1670, 1635, 1610, 1530, , Н5д, 1000, , 755, 700. ПМР-спектр (350 МГц, CDC . S в м.д., J в Гц): 2,90 (S, 6Н, N(0 ) k,25 (dd, J 2 и 6, 1Н, С С 4,73 (dd, J 2 и 1i, 1Н,-0 Н 5,18 (d, J 4, 1Н, Н в 6); 5,60° (dd, J 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,53 и 6.75(2d, J 16, 2Н, ); 6,88 (S, 1Н, -СООСНО; 7,10 (dd, J 6 и U, 1Н, NOai). 2-Бензгидрилрксикарбонил-3 етил-8-оксо-7 2-(2-тритиламино- -тиазолил)-2-винилоксиимино-ацетамидо -5 -тиа-1 -аза-бицикло-С. 2. 0)-октен-2 (син-изомер) получают конденсацией 2-(2-тритиламинв- -тиазолил)-2-винилоксиимино-уксусной кислоты Ссинизомер) (,6 г) с бензгидрильным эфиром 7-АДСА (3,8 г) в присутствии 1,К-дициклогексилкарбодиимида (2,3 г) и 0,05 г 4-диметиламинопиридина в 40 см хлористого метилена при температуре 5 20с в течение ч . После хроматографирования на силикагеле (200 г) хлористым метиленом получают 5 г целевого продукта в виде меринги желтого цвета. ИК-спектр (КВг), характеристические полосы (см ): , 1785,1725, 1690, I6it0, 1525, 1495, , , 1000, , 755, 700. ПМР-спектр (350 МГц, CDCtj, О в М.Д., J в Гц); 2,12 (S, ЗН, -СНь); 3,22 и 3,9 (2d, J 18, 2Н, ); «,25 (dd, J 2 и 6, 1Н Н 4.76(dd, J 2 и U, 1Н,0

5,08 (d, J i, 1Н, Н в 6); 5,92 (dd, J « .и 9, .1Н, Н в ); 6,83 (S, 1Н, Н тиагзола); 6,93 (S, 1Н, -СООСН ); 7,0 (сииглет, 1Н, -NH-CCCfiHs),,).

Пример 10. Раствор 23,5 г 2-Бензгидрилоксикарбонил-3-(2-диметиламино-винил)-8-оксо-7 тритиламино-5 тиа-1-аза-бицикло-(,2.0)-октена-2 (Е-форма) в 500 см этилацетата перемешивают, в течение 90 мин при , с 250 см 1 н. соляной кислоты. Органическую фазу декантируют, промывают 3 раза по 250 см дистиллированной воды, ,100 см насыщенного раствора бикарбоната натрия и 250 см полунасыщен ного раствора хлористого натрия,за- . тем сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (чО мм рт.ст.) при . Получают 21 г 2-бензгидрилоксикарбоНИЛ-8-ОКСО-3-(2-оксоэтил)-7-тритиламино-5-тиа-1 -аза-биццкло- (1.2.0)-октена-2 в виде меринги оранжевого цвета.

ПМР-спектр (350 МГц, CDCE,,, 8 в м.д. J в Гц): 2,99 (d, J 9, 1Н, Ш); 3,07 и 3,33 (2 d, J 18, 2Н, -S-Шг.-); 3,50 (АВ, J U, 2Н, -CHgCHO); 4,30 Cd, J , 1Н, Н в 6); 4,75 (dd, J i и 9, 1Н, Н в 7); 6,82 (S, 1н, -co7.CH(C6H5)s,);

7,20s7,60 (массив. 25 Н, ароматические); 9,6 (S, 1Н,-СН 0).

К раствору 21,8 г смеси 2-бензгидрилоксикарбонил-3 метил-8-оксо-7 тритиламино-5-тиа-1-аза-бицикло-(.2.0)-октена-2 () и его изомера октена-3 (60%) в 120 см безводного Ы,К-диметилформ амида, нагретому до SOC, в атмосфере азота, добавляют 10,8 см трет-бутокси-бис-диметиламинометана. После 5 мин

при , реакционную смесь выливают в 500 см этилацетата. Добавляют 250 см дистиллированной воды, перемешивают, декантируют органическуч фазу, которую промывают 3 раза по 250 см дистиллированной воды, затем высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении мм рт.ст.) при АоС. Анализ с помощью тонкослойной хроматографии остатка показывает наличие непрорёагировавшего исходного продукта, его снова растворяют а 100 см безводного N,N-димeтилфopмамида, раствор доводят до температуры 80С в атмосфере азота и выдерживают 5 миН при этой температуре после добавления 6 см трет-бутокси-бис-2-диметиламино-метана. Реакционную смесь затем разбавляют 500 см этилацетата и обрабатывают как описано выше. Получают 24 г меринги оранжевого цвета, представляющей собой в основном 2-бензгидрил0 оксикарбонйл-3-(2-диметиламино-винил)-8-оксо-7-тритиламино-5-тиа-1-аза-бицикло-(4.2.0)-октен-2 (Е-форма) .

ИК-спектр (СНВг), характеристи5 ческиё полосы (см): 3320, 2800, 1760, 1680, 1610, 1445, 760, 705.

ПМР-спектр (CDCCj,, 350 МГц, 8 в М.Д., J в Гц); 2,84 (S, 6H,rN(aiJj); 2,95- и 3,12 (2 d, J 16, 2Н,

0 -S-CHa-); 3,36 (d, J 10. 1Н, -NH-); 3,98 (d, J 4, IH, H в 6); 4,41 (dd, J 4 и 10, IH, H в 7); 6,46 и 6,72 (2 d, J 14, ); 6,82 (S, 1Н,-Ш(СбН5)г); 7,2-7,6

5 массив, 25 H,(ароматические).

Смесь 2-:бензгидрилоксикарб6нил-3-метил-8-оксо-7-тритиламино-5-тиа-1-аза-бицикло-(4.2.0)-октена-2 (40) и его изомера октена-2 (60)

0 может быть получена следующТ мобразом.

В течение 15 мин раствор 12,3 г дифенилдиазометана в 200 см ацетонитр| ла добавляют к суспензии 28., 8 г

5 смеси 2-карбокси-3-метил-8-оксо-7-тритиламино-5-тиа-1-аза-бицикло-(4.2.0)-октена-2 (40) и его изомера октена-3 (60%) в 500 см ацетонитрила, затем реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при . Растворитель выпаривают при пониженном давлении (40 мм рт.ст.) при 30®С и маслянистый остаток снова растворяют в 500 см этилацетата.Раствор промывают последовательно 1 н.

соляной кислотой (до обесцвечивания) затем 3 раза по 100 см насыщенного раствора бикарбоната натрия, 100 см воды и 100 смЬ насыщенного раствора

Q хлористого натрия, затем высушивают

и концентрируют досуха с получением

у35,4 г смеси 2-бензгидрилоксикарбонил-3 метил-8-оксо-7-тритиламино-5-тиа-1-аза-бицикло-(4.2.0)-октена-2 (40%) и его изомера октена-3 (60%)

В виде меринги кремового цвета.

ИК-спектр (CHBrjj), характеристические полосы в см :... 3340, 17б5, 1730,1620,1590,1490.1445,545,700. 21 ПМР-спектр (CDCe,,, 350 МГц, в М.Д., J в Гц): 1,73 (S, -CHj,, октена-3); 2,0 (S, -СНь октена-2); ji,0 и 3,30 (2 d, АВ, J 18, -S-Ш -октена-2); ,20 (2 d, J 4, Н в 6 ок тена-2 и октена-3) ; .бО (2 dd, J Ч и 10, Н в 7 октена-2 и октена-3); ,80 (S, Н, в 2 октена-3); 5,75.(S, уширенный, Н в октена-2) 6,78 {S, -СОаСН(СбН5)г октена-3); 6,89 (S, -СОг,СН(СбН5)г. октена-2); 7,2-7,50 (ароматические). 2-Карбокси-3 метил- -оксо-7-тритиламино-5 тиа-1-аза-бицикло-(А.2.0 -октен-2 (0%) и его изомер октен-3 (60) могут быть получены следующим образом. К суспензии 2,8 г 7-амино-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5 тиа-1--аза-бицикло-(.2.0)-октена-2 в 250 -см безводного Ы,1-диметилформамида добавляют 55,6 см триэтилами на, затем, после охлаждения цо -20°С, добавляют в течение 2ч раствор 55,8 г хлортрифенилметана в 250 см хлороформа. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при , затем выливают в kOQ см 1 н. соляной кислоты. После фильтрации,отделяют органическую фазу, которую концентрируют наполовину при пониже ном давлении (0 мм рт.ст.) при и обрабатывают ее 00 см этил ацетата. Водную (азу экстрагируют tOO см этилацетата и объединенные органические фазы промывают 2 раза по 250 см 1 н. соляной кислоты,затем экстрагируют раза по 500 см Полунасыщенного раствора бикарбоната натрия. Эти объединенные водные фазы промывают 300 см этилацетата, затем подкисляют до рН 3, .1-2 н. соляной кислотой и экстрагируют 2 р за по 500 см этилацетата. Об единенные органические растворы, после промывки 250 см насыщенного раствор хлористого натрия,сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении (40 мм рт.с при . Остаток обрабатывают 250 см диизопропилового эфира. Твердое вещество отсасывают, промывают 100 см диизопропилового эфира и сушат. Получают 22,2 г смеси 2-карбокси-3-метил-8-окс0-7-тритиламино-5 тиа-1-аза-бицикло-(.2.0)-октена-2 (0%) и его изомера октена-3 (60%) в виде твердого вещества кремового цвета. 822 ИК-спектр (ОГОг), характеристические полосы fcM): 3320, 3300, , 1765, 1730, 1625, 1595, ItSO, 1«50, 750, 710. ПМР-спектр (CDCti, 350 МГц, б в М.Д., J в Гц); 1, (S, -аЬ октена-3); 2,16 (S, -CHj, октена-2); 3,10 и 3,+0 (2 d, J 10, -S-Qlj-OKтена-2); k,2 (2 d, J 4, Н в 6 октена-2 и октена-3); ,6 (2 dd, J 4 и 10, Н в 7 октена-2 и октена-3); ,73 (S, Н в 2 октена-3); 5,77 (S, уширенный, Н в А октена-3); 7,2-7,5 (ароматические). Пример 11. К раствору 506 г 2-бензгидрилоксикарбонил-3-(2-диметиламино-винил)-8-оксо-7-фенилацетамидо-5-тиа-1-аза-бицикло-(.2.0) -октена-2 (Е-изомер) в 130 см этилацетата добавляют 90 см 1 н. соляной кислоты. Смесь перемешивают в течение часа, затем водную фазу декантируют. Органическую фазу промывают два раза по 75 см яасыщенного раствора бикарбоната натрия, затем 75 см насыщенного раствора, . хлористого натрия, сушат над сучпьфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) (2,7 кПа), Таким образом, получают ,7 г . гидрилоксикарбонил-3-(2-оксоэтил)-8-oкco-7-фeнилaцeтaмидo-5-тиa-f-aзa-бицикло-(.2.0)-октена-2 в виде меринги кремового цвета. ИК-спектр (КВт), характеристические полосы (см ): , , 1780, 1720, 1700, 1690,- 1600. ПМР-спектр (350 МГц, CDC v б в М.Д., J в Гц): 3,13 и 3,43 (2 d, J 18, 2Н, -S-СНг.-); 3,37 и 3,62 (2 d, J 16, 2Н, -a-lg-dlO); 3,58 (S, уширенный, 2Н, Qi -CO-Nc); 1,90 (d, J k, 1Н, Hg); 5,81 (dd, J 4, и 9, 1H, H в 7); 6,12 (d, J 9, ::;NH); 6,78 (S, iH, -coocHs); 9,7 (S, IH, -CHO). Раствор 0,5 г 2-бензгидрилоксикарбонил-3-формилметил-8-оксо-7-фенилацетамидо-5-тиа-1-аза-бицикло-(.2.0)-октена-2 И 1,0 г триэтиламина в 50 см хлористого метилена перемешивают в течение 20 мин. Органическую фазу промывают два раза по 100 см 0,1 н. соляной кислоты,затем 50 см насыщенного раствора бикарбоната натрия, наконец, 50 см насыщенного раствора хлористого натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют

23. 9

досуха при пониженном давлении (20 мм рт.с.т,, 2,7 кПа). Таким образом, получают 0,5 г смеси исходного продукта с 2-бензгидрилоксикарбонил-3-С2-оксиэтил)-8-оксо-7-фенилацетамидо-5-тиа-1-аза-бицикло- С.2.0-октеном-3, который может быть охарактеризован в смеси своим ПМР-спектром (350 МГц, CDCtj, 6 а м.д., J в Гц): А,35 (S, Нг); 5,13 (d, J 4, Н в 6); 5.56 (dd, J t и 9, Н,); ,98 (5,Нц); 9,32 (S, ШО).

2-Бензгидрилоксикарбонил-3-(2-диметиламино-винил)-8-оксо-7-фенилацетамидо-5-тиа-1-аза-бицикло-(.2.0)-октен-2 (изомер Е) может быть получен следующим образом.

4,6 г 2-Бензгидрилоксикарбонил-З-мётил-8-оксо-7 фенилацетамидо-5-ти.а-1 -аза-бицикло-(4. 2.0)-октен-2 в k см диметилформамида при 80 С. Раствор 2,6В г этокси-бис-(диметиламино)-метана в 2,67 см диметилфррмамида добавляют в течение 30 мин.Затем раствор выливают в смесь 100 см воды,100 ,и 300 см этилацетат Органическую фазу декантируют, про- мывают два раза 200 см воды, затем 100 см насыщенного раствора хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении (, 20 мм рт.ст.,- 2,7 кПа). Таким образом получают г 2-бензгидрилоксикарбонил-3-(2-диме)Тиламино-винйл)-8-оксо-7-фенилацетамидо-5 тиа-1-аза-бицикло-(.2.0)-октена-2 (изомер Е), в виде масла коричневого цвета.

ИК-спектр (СНВг-1,), характеристические полосы (см-): 3320, 1680, 1755, 1620 и .

ПНР-спектр (350 МГц, CDCt},8 в М.Д., J в Гц): 2,72 (S, $Н, -N(CHJ. 2,30 и 3,15 (2 d, J 18, 2Н, -S-fflj.-): 3,65 (S, 2Н, -СН,гСО-); it,93 (d, J 4, 1H, Hg); 5,34 (dd, J 4 и 8, 1H, H); 6,01 (d, J 12, 1H, -CH CH-Nv); 6,11 (d,J 12, IH, -CH CH-NC); 6,66 (S, IH, -СНч (бенз гидрил)); 7,2-7,5 (m, 15H, ароматические), 7,56 (d, J 8, ГН,;:Ш).

Пример 12. К раствору 1,5 г 2-бензгидрилоксикарбонил-3-(2-диметиламино-винил)-8-оксо-7 феноксиацетамидо-5-тиа-1-аза-бицикло-(4.2.0-октена-2 (изомер Е) в 40 см этилацетата добавляют 28 см 1 н. раствора соляной кислоты и таким образом

82(

полученную эмульсию перемешивают в течение 1 ч. Водную фазу декантируют, органическую, фазу промывают 2 раза по 25 см насыщенного раствора бикарбоната натрия, затем 25 см насыщенного раствора хлористого натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа). Получают таким образом 1,3 г 2-бензгидрилоксикарбонил-8-оксо-3(2-оксоэтил)-7-феноксиацетамидо-5-тиа-1-аза-бицикло-(4.2.0)-октена-2 в виде меринги кремового цвета.

ИК-спектр (КВг), характеристимеские полосы (см ): 3410, 2740, 1780, 1720, 1700, 1690, 1600, 1590, 1520, 1475, Т455, 1240, 755, 700.

ПМР-спектр (350 МГц, CDCi,,, 6 в М.Д., J в Гц): 3,27 и 3,57„ (2 d, J 18, 2Н, -S-Шг.-); 3,50 (и 3,72) 2 d, J 16, 2Н, -CHjCHO); 4,57 (S, 2Н, ); 5,04 (d, J 5,1Н, Н в 6); 5.96 (dd, J - 5 и 9, 1Н, Н в 7); 6,88 (S, 1Н, -СООСНС); 9,60 (S, 1Н, -СНО).

2-Бензгидрйлоксикарбонил-3-(2 диметиламино-винил)-8-оксо-7-феноксиацетамидо-5-тиа-1-аза-бицикло-(4.2.0)-октен-2 (Е-изомер) может быть получен следующим образом.

К раствору 21 г 2-бензгидрилоксикарбонил-3 метил-8-оксо-7-феноксиацетамидо-5-тиа-1-аза-бицикло-. -(4.2.0)-октена-2 в 400 см диметилформамида, доведенному до температуры 80°С, добавпяют 7,8 г бис-диметиламинобуктоксиметана в течение ЗО с. Раствор, становится зеленоватокоричневым. По истечении 5 мин при

80 С, раствор-выливают в смесь 500 см воды, 500 г льда и 1500 см этилацетата. Органическую фазу проиывают два раза по 1000 см воды, затем 500 см насыщенного раствора хлористого натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа). Остаток растворяют в 75 см этилацетата, раствор выливают в 250 см диэтилового эфира, фильтруют, фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа), остаток растворяют в 50 смйтилацетата и раствор выливают в 250 см диизопропилового эфира. Образовавшийся осадок отфильтровывают и высушивают. Таким образом, получают 11 г 2-бензгидрилокси.25 карбонил-3(2-диметиламиновинил)-8-оксо-7-феноксиацетамидо-5 тиа-1-азбицикло- С.2.0)-октена-2-(Е-иэомер) в виде твердого вещества желтого цвета. ИК-спектр (КВг): характеристичес кие полосы (): 3320, 1765, 1690, 1615, , 1500, U60, 1240, 760. 705. ПМР-спектр (350 МГц, CDCEi, SB M.J., J в Гц): 2,90 (S, 6H,:::N-ffl, 2,93 и 3,18 (2d, J U, 2Н, -S-СНг-); if,62 (S,уширенный 2Н, -Oaig-CO-); 5,11 (d, J V, 1H, H в 6); 5,3 (dd, J ii и 8, 1H, H в 7); 6, (d,-J U, 1H, -CH CH-rJC) 6,57 (d, J U, 1H, -Ш СН-ЫС); 6,.85 (S, 1H, -COOQiC); 7,92 (d, J 8, 1H, -COM- -). Формула изобретения Способ получения производных цефалоспорина формулы Tlj-HH где R и М-114-OR4 826, в виде син-изомера, где Rj- защитная группа, такая как тритил, и Ri,. низший алкил или низший алкенил; или R, СОгде R низший алкил, фенил, феноксиметил или бензил, свободный или замещенный в Js,-положении аминогруппой, защищенной такой группой, как трет-бутоксикарбонил, или,R - защитная группа, такай как тритил; R 2. - сложноэфирная группа, отличающийся тем, что енамин формулы ф; RH-NHT-Г ,R,. /7NV CH-CH-,D /Т ОCOORi где Ri и Re. имеют указанные значения и R gи R, - низший алкил, подвергают кислотному гидролизу в водной или органической среде при температуре между - и температурой кипения реакционной среды с последующей, в случае необходимости, изомеризацией -соединения в Ь- --соединение обработкой минеральным или органическим основанием. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент США № 402+134, кл. 260-2 3 С,1977. - 2. Физер Л. и Физер М. Органическая химия, М. , Химия, 1970, тЛ, с. 598-600.