Способ получения производных амидов -аминооксикарбоновых кислот Советский патент 1978 года по МПК C07C119/06 

Изобретение относится к органиче кой химий. Предлагается способ получ йил новьах производных амидов аС -агдин оксикарбоновых кислот, обладающих .противотуберкулезной активностью. Известен спосЪб получения производных амидов .ct-аминооксикарбоновых кислот общей формулы A-HH-O-CHR-CO-NH-Z где А - водород или ацил; Ц - водород, алкил или арил Z - алкил, арил илигетероци лическ1;й радикал, которые облад ают туберкулостатической активностью, заключающийся в а1щлировании амина формулй, где Z имеет указанные значения произдодные аминооксикарбоновой кислоты . .A-NH-0-CHR-COOH где А и R имеют указанные значения. Ацилировакие проводят в среде диоксана при комнатной теглпесатуре р однако активность полученных.по этому способу соединений низкая и составляет 1 Т/мл. Целью изобретения является получение производных амидов oL-гининоокси карбоновых кислот, обладающих более Высокой противотуберкулезной активностью, в частности активностью 0,01- 0,1 у/мл.. ... Предлагаемый способ получения .прог изводных амидов -аминооксикарввиовнх кислот общей формулы 1 Y Х к - о - СЯ1 - С-N 1 « -R О « где X - алкилиденовый или иаоал- килиденовый радикал с 1-6 атомами углерода, который может быть эамецей-фёнильныл остатком или фенильным остатком, замещенным одним или несколькими алкоксикарбонильными радикалакш с 1-3 атомами углерода, одним или иесколькими атомами хлора, гидрокси-, ги4Йч но-, алкиламиногруппами с 1-4 атсжами углерода, нитро- и/иля метоксигруп пами, фурильным или нитрофурильным остатком li - водород, бензильный.радикгш или алкил с 1-4 атомами углерода; - водород или алквл с 1-4 атома.ми углерода; If - циклогексил, фенил или феиил одно- или многократно замещенный хло8

ром и/или метоксигруппами. заключается в том, что производное амида xi. -аминооксикарбоновой кислоты обшей формулы 2

х

НгК-о-сн-с-тч ,

R

НО

где J,-R

и V имеют указанные знчёни я,

или его соль вводят во взаимодействие с оксосоединением общей формулы 3

X О

где X имеет указанные значения, в водной среде или в среде органического растворителя или их смеси при температуре от до температуры кипения растворителя. Обычно в качестве органического растворителя применяют диметилформамид или пиридин.

Предпочтительными соединениями являются N -метил-N -циклогексиламид W-(5 -нитрофурфурилйден)аминооксиуксусной к-ислоты, N - (2-метоксианилид) N-(5-нитрофурфурилиден)аминооксиуксусной кислоты, N -циклогексиламид N-(5-нитрофурфурилиден) аминооксиуксусной кислоты, -N-(2,4-диметокси-5-хлоранилид) N-{5-нитрофурфурилиден) - Б - с(.-аминооксипропионовой кислоты, N -циклогексиламид N -(бензаль)аминооксиуксусной кислоты, N -метил- N-циклогексиламид N -(4-яитробензаль)аминооксиуксусной кислоты, N -(4-метилбензил)амид ,N-(5-нитрофурфурилйден)аминооксиуксусной кислоты и - (4-фторанилид) N-{5-нирофурфурилиден) аминооксиуксусной кислоты.

Предлагаемые соединения обладают ценным фармакологическим действием. Они являются отличными противотубер|Кулезными средсЛами, которые эффек тивны против различных штаммов микробактерий. Наиболее ценным представителем этой группы соединений является N -метил- N -циклогексиламид N -{5-нитрофурфурилиден)аминооксиуксусной кислоты.

Отличительным признаком способа является исполь.зование в качестве исходных веществ соединений формулы2 .и 3, а таУже проведение процесса в водной среде или в среде органического растворителя, диМетилформамида или пиридина, при-температуре обычно от до температуры кипения растворителя.

. Соединения, полученные по предлагаемому способу, могут быть выделеиы и очищены обычными методами.

В качестве исходного вещества, можно применять .оптически активное соеди нение.

Реакцию проводят преимущественно в присутствии неорганических акцепторов кислот или органических оснований -В частности в присутствии третичных. акинов.

4

Реакцию ведут преимущественно в водной среде или в смеси из органического растворителя и воды. Предпочтительнд реакцию проводить при температуре от до температуры кипения .растворителя.

Соль производного амида ое -аминооксикарбоновой кислоты формулы 2,, преимущественно гидрогалогенид, нейтрализуют в водном растворе эквивалентным количеством неорганического акцептора кислоты или органического . основания и затем вводят в реакцию с оксосоединением формулы 3, растворенным в растворителе, смешивающемся с водой,преимущественно в метаноле, при О-50 С, целесообразно-при комнатной температуре, в течение от 30 мин до 24 час, предпочтительно 1-2 час.

Можно также провести реакцию между производным амида оС гаминооксикарбоновой кислоты формулы-2 или ее . соли и соответствующим оксосоединением формулы 3 в органическом раствори- теле, преимущественно в пиридине, или в водной среде или в смеси из органического растворителя и воды при комнатной температуре или при повышенной темп.ературе, целесообразнопри температуре кипения растворителя., в Присутствии неорганического основа-: НИН или третичного амина в течение от 3Q мин до 24.час, желательно в течение 1-2 ча.с. При необходимости выпавшую соль отфильтровывают. Продукт выделяют экстрагированием, кристаллизацией или упйриванием.

Величину Т определяют по Шталю на кизельгеле G, в- качестве подвижной ;фазы используют смесь н-гексан: уксусная кислота (ледяная): хлороформ в соотношении 1:1:8,.температуру плавления на приборе Тоттоли.

Пример I. t - {2-Метокси- ; анилид.) М- п-амино- - (метил)1бензалвамиаооксиуксусной кислоты.

2,32 г (0,010 моль) 2-метокси -анилид-гидрохлорида аминооксиуксус-ной кислоты растворяют в 15 смдиметилформамида .и к раствору сначала добавляют 1,3 9 - см (0,010 моль) триэтиламина, затем 1,49 г (0,011 моль) t -аминоацетофенона. Реакционную смесь оставляют стоять при комнатной. температуре в течение 16 час, Отфильтровьвают выпавший гидрохлорид триэтн амина, фильтрат упаривают при пониженном давлении и остаток перекристалл изовывают из этанола. Получают 2,12 г (60% от теоретического) М-{2-метоксианили.ца) N-{h -амйн р- l-(метил)1 бензаль аминооксиуксусной кис-. лоты, т.пл. 114-116 С, 0,52. ,

Найдено, %: С 65,0; Н 6,2;Ц13,2.

с„я, OJ.N .. . . .

. Вычислено, %: С 65,2;.Н 6,1: N13, П р и мер 2. N -(-метоксианилид) N -{ П-гидроксибензаль) аминодасиуксусной кислоты. : , Соединение получают по способу описанному в примере 1. Выход 78% от теоретического. Продукт, перекристаллизованный из эта.нрла, имеет т.пл. 135-137 С, Т 0,50. Найдено, %: С 63,3; Н 5,5; N9,3 . Вычислено, %: С 64,0; Н 5,4; N 9,3. Пример 3, N-Анилид N -(фур фурилиден)аминооксиуксусноЯ кислоты. Выход соединения 81% от теоретического, т.пл. после перекристаллизации из этанола 105-107°С R 0,68. Найдено, %: С 56, Г; Н 5,7; М 8,6 iS ie e ZВычислено, %: С 56,0; Н 5,6;.N8,7 Пример 4. N -(2-Метоксианилид) (5-нитрофурфурилиден) аминоуксусной кислоты. Выход соединения 84% от теоретического, после перекристаллизации из этанола т.пл. 115-116С, К 0,69. Найдено, %: С 52,6; Н 4,1; N13,2 14 -1 °б 3 Вычислено, %: С 52,7; Н 4,1; N13 Пример 5. N -Анилид N -tl,3 - (диметоксикарбонил)изопропилиденЗами нооксиуксусной кислоты. Выход соединения 72% от теоретического, после перекристаллизации из этанола т.пл. 49-50с 0,78. Найдено, %: С 56,1; Н 5,7; N8,8 18 Вычислено, %: С 56,0; Н 5,6; N8, П. р и м е р 6. N -Анилид N-{2,5-(диметокси)бензаль аминоуксусной кислоты. Выход соединения 65% от теоретического/ после перекристаллизации из этилацетата. т.пл. 84-86С, Я| 0,65 Найдено, %: С 67,4; Н 6,5; N 9,0 20 4 2 Вычислено, %: С 67,5; Н 6,3;N8,7 Пример 7. К -(2,4-Диметркси -5-хлоранилид) N-(5-нитрофурфурилиден)-J5 - cL-аминооксипропионовой кислоты.. 0,51 г (0,0016 моль) 2,4-диметок си-5-хлоранилида 11 - с -аминооксипропионовой кислоты и0,14 г (0,0016 моль) ацетата натрия растворяют в 3,0 см воды и раствор смешивают с 0,23 г (0,0016 моль) 5-нитрофурфурила в 4,0 смметанола. Реакционную смесь перемешивают или встряхивают в течение 2 час при комнатной температуре. Затем продукт осаждают, добавляя 4,0 смводы, отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола Получают 0,55 г (85% от теоретического) -2,4-диметокси-5-хлоранилида N - (5-нитрофурфурилиден)- D . -амин оксипропионовой кислоты, т.пл. 150- 152°С, Rf 0,60, LcCl2 5 +216 (с 1, диметилформамид). Найдено, %: С 48,4; Н 4,0; К 8,7 16 ъ Вычислено, %: С 48,4; Н 4,0; N8, Пример 8. N -Метил- N -циклогексиламид N-(5-нитрофурфурилиден) аминооксиуксусной кислоты. Выход соединения 89% от теоретического после перекристаллизации из этилацетата т.пл. 133-134 С, Tl 0,70; Найдено,%: С 54,3; Н 6,5; N13,4. , Мз Вычислено, %s С 54,2; Н 6,5; W 13,5. , Пример 9. N - (4-Хлоранилид) .N - (5-нитрофурфурилиден) -3) -oL-oU«tHHOоксипропионовой кислоты. Выход соединения 63% от теоретического, после перекристаллизации из этанола т.пл. 175-176 С, Rj 0,52. Найдено, % С 49,5; Н 3,8; N12,5. Ci+HijOjNjCe Вычислено, %: С 49,7; Н 3,6;N12,4, Пример 10. N -Анилид N-(5-нитрофурфурилиден) - 35 - oL-аминооксифенилпропирновой кислоты. Выход соединения 71% от теоретического, после перекристаллизации из этанола, т.пл. 130-133 С, Т| 0,74, +109° (с 1, диметилформамид) . Найдено, %: С 63,4; Н.4,7; N 11,2. S J Вычислено, %: С 63,3; Н 4,5;N11,1Пример 11. N -Циклогексиламид М-(изопропилиден)аминооксиуксусной кислоты. Выход соединения 87% от теорети4ecKorOj после перекристаллизации из этанола, т.пл. 63-64 С, Т 0,75. Найдено, %: С 62,2; Н 9,2; N13,3. 2 Вычислено,%: С 62,4; Н 9,4; N 13,4. Пример 12. N -Циклогексиламид N-(бензаль)аминооксиуксусной кислоты . Выход соединения 91% от теоретического, после перекристаллизации из этанола т.пл. 88-90 0, T. 0,79. Найдено, %: С 69,2; Н 7,6; N10,7. С« Вычислено, %: С н 7.7; N10,8. Пример 13. N -Метил-N -цикло-гексиламид н-(4-нитробензаль)аминооксиуксной кислоты. Выход соединения 77% от теоретического, после перекристаллизации из этилацетата т.пл. 99-100С, 0,66. Найдено, %: С 59,9; Н 6,5; N 13,3. -д з Вычислено, %: С60,2; Н 6,6; N13,2. Пример 14. N -11иклогексиламид -(5-нитрофурфурилиден)аминооксиуксусной кислоты. Выход соединения 93% от теоретического, после перекристаллизации из этилацетата т.пл. 126-127с, R| 0,50. Найдено, %: С 52,5; Н 6,1; N 14,0. С„ Н, О Из Вычислено, %: С 52,7; Н 6,1; N14,2. Псимер 15. N -Циклогексиламид N - (4-нитробензаль)аминооксиуксусной кислоты Выход соединения 78% от теоретического, после перекристаллизации из этанола т.пл. 92-94 с Rt 0,54. «айдено, %: С 58,8; н 6,3; N13,7 C|jH,, 04Нз. Вычислено, %: С.59,0; Н 6,2; N13 Пример 16. N -(2-Метоксиани лид) N-(2-хлорбензаль)аминооксиуксусНОЙ кислоты, г (0,005 моль) гидрохлорида 2-метоксианилида аминооксиуксусной кислоты растворяют в 20 см воды. К раствору добавляют 0,70 г {0,005 моль 2-хлорбензальдегида и 0,70 см (0,005 моль) триэтиламина.- Реакционную смесь кипятят в течение 20 мин. Продукт-сырец, выпавший из раствора при охлаждении, отфильтровыв.ают, сушат и перекристаллизовывают из этанола. Получают 1,10 г(69% от теоретического 2-метоксианилида N-(2-хлор бензаль) аминооксиуксусной кислоты, т.пл. 84-85 С H 0,80. Найденб, %: С 60,0; Н 4,8; N 11,0 С« H.jO, Вьиислено, %: С 60,2; Н 4,8; N11 Пр. имер 17. N -(2-Метоксиани лид) N -(4-нитробензаль)аминооксиуксусной кислоты. . Выход соединения 86% от теоретиче кого после перекристаллизации из этил ацетата т.пл. 128-130°С R 0,73. Найдено, %: С 58,5;- Н 4,7; N12, С,бН.5-0,Нз Вычислено, %: С 58,4; Н 4,6; N 12,7. Пример 18. N-(2-Метоксиани лид) N (2-гидроксибензаль)аминооксиуксусной кислоты. .Выход соединения 88% от теоретического, после перекристаллизации из этилацетата т.пл, 98-100°С K 0,75. Яайдено, % s с64 ,1 ; Н 5, 7 ; М9,4 . C,eH,,O.N2 Вычислено,.С 64,0; Н 5,4; Ы9,3 Приме-р 19. N - (2-Метоксианилид) N -(4-диметиламинобензаль)аминооксиуксусной кислоты. .Выход соединения 73% от теоретического,, после перекристаллизации из этилацетата т.пл. 78--80С, R 0,54. Найдено, %: С 65,9; Н 6,4; N12,6 С,9 Вычислено, %: С 66,1;Н 6,4; N12, Пример 20. N -(2-Метоксиам лид) N -(3-нитробензаль)аминоуксусно кислоты. Выход соединения 79% от теоретического, после перекристаллизации из этил.ацетата т.пл. 117-118°С, R 0,78 найдено, %: С 58,6; Н 4,7; N12,4 Oj N, Вьхчислено, %: С 58,5; Н 4,6; N12 Пример 21. N -(2-Метоксиан лид) N -{l, 3-(диметил)-бут 1-илиден аминооксиуксусной кислоты.. 2,32 г (О-,010 моль) 2-метоксиани лид-гидрохлорида а,мннооксиуксусной кислоты растворяют s 15 см пиридина и к раствору добавляют 2,0 г (0,010 моль) метилизобутилкетона и 1,39 см (0,0.10 моль) триэтиламина. . Реакционную смесь кипятят в течение 1 час и затем отгоняют растворитель при пониженном давлении. Из остатка выделяют продукт фракционированной перегонкой при пониженном давлении. Получают 1,72 г (62% от теоретического) N-(2-метоксианилида) ,3- (диметил) -бут-1-илиден аминооксиуксусной кислоты, т.пл. 198°С/5 мм рт.ст., RI 0,81. Найдено, %: С 64,8; Н 7,9; N10,0. C yHjjOjNj Вычислено, %: С 64,7; Н 7,9 N 10,1. Пример 22. N -(2-Метоксианилид) N- l-(метил-2,2-(диметил)-эт-1-илиден аминбоксиуксусной кислоты. Выход соединения 61% от теоретического , т.кип. мм рт.ст., Я{ 0,83. Найдено, %: G 63,7; Н 7,8; N10,4.. . . Вычислено, %: С 63,6; Н 7,6; N10,6, Пример 23. N -(2-Метоксианилид) N-{п-амино- i-(метил) бензаль аминооксиуксусной кислоты (соединение из примера 1).. Поступают, как описано в примере 1 но реакцию проводит при 0°С и реакционную смесь оставляют на 48 час. Выход 67%, т,пл. li4-116°C. Формула изобретения 1. Способ получения производных амидов ct -аминооксикарбоноБых кислот общей формулы -О -ОН - С -К I II .R О где X -алкилиденовый или изоалкилид ;новый радикал .с 1-6 атомами углерода, который может быть замещен, фенильным остатком или фенильном остатком, замещенным одним и.ли несколькими алкоксикарбонилькы1 и радикалами с 1-3 атомами углерода, одни.м или несколькими атомами хлора, ги;;рокси-,- амино-, алкиламиногруппами с 1-4 атомами углерода, китро- и.,и. .и. метоксигруппймй, фурильным нитрофурильным остатком; и - водород, бензильный радикал или алкил с 1-4 атомами углерода; Р- водород или алкил с 1-4 атомами углерода; ( - циклогексил, фенил или фенил одно- или многократно зг мещенный хлором и/или метоксигруппами, отличающийся тем, что 61 9 производное амида л -аминооксикарбо-.. новой кислоты общей формулы xY НгК-О - сн - С-TsF . I 11 -R где «,« Л „,.. у„а.,кь.е значения, или его соль вводят во вэаимодействие с оксосоедииецием общей формулы Х.0 где X имеет указанные значения, в водной среде или в среде органичесIt) кого растворителя или их смеси при температурах от до температуры кипения растворителя.. 2. Способ по П.1, отличаю- . метилформамид или пиридин. . Источники информации, принятью во внимание при экспертизе: Патент Великобритании 1329590, кл. С 07 С 103/30, 12.09.73.