СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АМИДОВа- Советский патент 1972 года по МПК C07C103/10 C07C103/20 

Изобретение относится к области получения новых производных а-амииоксикарбоиовой кислоты, в частности амидов а-аминоксикарбоновой кислоты или их солей, или оптически активных изомеров которые могут быть использованы в медицинской промышленности. Известен способ получения производных к-аминоксикарбоновой кислоты формулы X - NH - О - СН - СООС.,Н5, где X -водород, алкил; R - водород, алкил, аралкил, арил. Способ получения соединений указанной выше формулы основан на взаимодействии ос-амииоксикарбоновой кислоты с этиловым спиртом. Полученные соединения обладают незначительной биологической активностью. С целью получения соединений с повышенной биологической активностью, предлагают способ получения новых производных а-аминоксикарбоновой кислоты - производных кислоты обамидов а-аминоксикарбоновой щей формулы X - NH - о - СН - CONH - Z где X - водород, ацил; R - водород, алкил, аралкил или арил; Z - замещенные или иезамешеииые 1 - 15-алк«л, цикл оа л кил; замещенные или незамещенные аракил, арил или гетероциклическая группа, их солей, или оптически активных изомеров. Способ получения соединений указанной выше формулы 1 состоит в том, что производное а-аминоксикарбоновой кислоты формулы А - NH - О - СН - СОВ где А - ацил; если X - водород, А представляет собой защитную группу для амлпогруппы, например бензилоксикарбонил или трег-бутилоксикарбонил;

В - оксигруппа, или соответствующая груипа для активирования карбоксильной груипы, преимущественно иентахлорфеноксигруппа, галоген, N3;

R-имеет указанное выше значение, иодвергают взаимодействию с амином общей формулы

(1И)

H,N-Z,

где Z имеет указанное выше значение, с последующим отщеплением от полученного при этом соединения общей формулы

R A-NH-O-CH-CONH-Z, (IV)

где А, JR, Z имеют указанные выше значения, защитной группы А любым известным способом, и полученное при этом соединение формулы I, где X - водород, илл выделяют, или N-ацилируют, или переводят в соль, или оптически активные изомеры известными приемами.

Взаимодействие исходного соединения формулы II с амином формулы III осуществляют в среде органического растворителя, шреимущественио в диоксане, при температуре окружающей среды. Соединения у-казанной выше фор.мулы II обладают :повышен1ной биологической активностью «по сравнению с известными аналогичными.

Пример 1.

а)N-трет-анилид бутилоксикарбониламиноуксусной кислоты.

б)88 мл (20 ммоль) N-трег-петрахлорфенилового эфира бутилоксикарбониламииокспуксусной кислоты растворяют в 120 мл высушенного диоксана, в раствор добавляют 3,72 мл (40 млюль) анилина и 2,8 мл (20 млюль) сухого триэтиламина и реакционную смесь оставляют стоять на ночь при комнатной темнературе. Затем растворитель отгоняют .ПОД вакуумом, к сухому остаису и .рнливают 100 мл уксусного эфира и 20 мл 0,1 и. соляной кислоты и дважды по 20 мл промывают водой, сушат и затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из уксусного эфира. Получают 4,1 г (77% от теоретического) N-rper-aimлина бутилоксикарбониламиноксиуксусной кислоты, т. пл. 126°С, ,65.

Нар1дено, %: С 58,6; Н 6,7. Вычислено, %: С 58,6; Н 6,8.

в)2,10 г (0,011 ммоль) Н-т/7ет-бутилоксикарбониламиноуксусной кислоты растворяют в 20 мл абсолютного диоксана и добавляют 0,93 мл (0,01 ммоль) анилина. Смесь охлаждают до +10°С и при помешивании добавляют 2,26 г (0,011 млюль) дициклогексилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивают при +10°С в течение 1 час и затем при комнатной температуре еще 2 час. Выпавшую дициклогексилмочевину отфильтровывают, фильтрат выпаривают на водяной бапе при

50°С под вакуумом и остаток перекристаллнзуют из уксусного эфира.

Таким путем получают 1,91 г (72% от теоретического) Х-г/ ег-анилидбутилоксикарбониламиноксмуксусной кислоты; физические константы идентичны с веществом, нолученным согласно примеру 1 б.

г)1,91 г (0,01 ммоль) М-грег-бутилоксикарбониламиноксиуксусной кислоты растворяют в

в 15 Л1Л абсолютного диметилформамида и раствор охлаждают до -10°С. Затем при пере.мешивании и при охлаждении добавляют 1,40 мл (0,01 ммоль) абсолютного триэтиламина и 1,30 лгл (0,01 млюль) изобутилового

эфира хлормуравьиной кислоты и реакционную смесь в течение 15 мин перемешивают при - 10°С.

В смесь добавляют 0,93 мл (0,01 млюль) анилнна, нагревают до комнатной температуры и в течение 30 лшн перемешивают. В реакционную смесь вливают 40 мл воды и трижды экстрагируют со встряхивач1ием тю 20 Л1Л уксусным эфиром. Выделенную органическую фазу сушат над сульфатом натрия

и затем при 50°С ее выпаривают под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из уксусного эфира. Таким путем получают 1,17 г (44% от теоретического) Ы-грег-анилида бутилоксикарбониламиноксиуксусной кислоты.

Физические константы продукта идентичны с физическими константами соединений, полученных согласно примеру б.

д)Анилид N-бензилоксикарбоииламиноксиуксусной кислоты.

2,37 г (5 Л1люль) пеитахлорфенилового эфира М-бензилоксикарбопиламиноксиуксусной кислоты растворяют в 30 Л1Л диоксана, добавляют 0,93 л{л (Ю-ммоль) анилина и

0,70 Л1Л (5 млюль) триэтиламина, и смесь оставляют стоять на ночь при комнатной температуре. Затем растворитель отгоияется под вакуумом, остаток растворяют в 25 мл уксусного эфира и раствор экстрагируют со встряхиванием трижды по Ш мл 1 н. соляной кислоты и трижды по 10 мл воды. Органическую фазу после сушки упаривают под вакуумом. Остаток перекристаллизуют из смеси уксусного эфира и я-гексана. Таким путем получают 1,4 г (93,5% от теоретического) анилида N-бензилоксикарбоннламинокснуксусной кислоты; Rf 0,69.

Найдено, %: С 64,1; П 5,5; N 9,2. Вычислено, %: С 64,0; Н 5,4; N 9,3.

е) Гидробромид анилида аминоксиуксусной кислоты.

1,1 г (3,7 млюль) анилида N-бензилоксикарбониламиноксиуксусной кислоты растворяют в 5 Л1Л 4 мл раствора бромистого водорода в

ледяной уксусной кислоте при помешивании и при исключении влаги воздуха. Через 30 мин в смесь добавляют 50 лгл сухого эфира, отделяют фильтрованием выделившийся продукт и перекристаллизуют из этанола/эфира.

гидробромида аиилида аминоксиуксусной кислоты; т. пл. 143-144°С.

Найдено, %: С 38,6; Н 4,6; N 11,3; Вг 32,5.

Вычислено, %: С 38,8; Н 4,5; N 11,3; Вг 32,4.

ж) Гидрохлорид анилида аминоксиуксусной кислоты.

2,13 г (8 ммоль) анилида N-r/jer-бутилоксикарбониламиноксиуксусиой кислоты растворяют в 4 моль/л раствора хлористого водорода в сухом уксусном эфире, и этот раствор ири комнатной температуре перемешивают в течение 30 мин. Затем в реакционную смесь добавляют абсолютный эфир, фильтрованием отделяют выпавший продукт и перекристаллизовывают его из этанола эфира. Получают 1,36 г (84% от теоретического) гидрохлорида аиилида амииоксиуксусиой кислоты; т. ил. 166-167°С.

Найдено, %: С 47,5; Н 5,5; С1 17,6.

Вычислено, %: С 47,4; Н 5,5; С 17,5.

Пример 2.

а)2-Метоксианилид Н-грет-бутилоксикарбонИламигЮКсиуксуснОй кислоты.

2.1г (И лшоль N-Гуоег-бутилоксикарбопиламиноксиуксусной кислоты растворяют в 20 мл диоксана и к раствору прибавляют сначала 1,12 мл (10 ммоль) о-аиизидииа и затем ири охлаждении 2,26 г (11 мл-юль) карбодимида дициклогексила. Реакционную смесь оставляют стоять на ночь, после чего отфильтровывают досуха. Остаток перекристаллизуют из смеси хлороформа и н-гексана.

Получают 2-метоксианилид М-трет-бутилоксикарбониламиноксиуксусной кислоты; т. пл. 80-82°С; Rf 0,8.

Найдено, %: С 56,7; Н 6,7.

Вычислено, %: С 56,7; Н 6,8.

б)Гидрохлорид 2-метоксианилида амипоксиуксусной кислоты.

2.2г 2-метоксианилида М-т/ ет-бутилоксикарбониламииоксиуксусной кислоты подвергают реакции, как описаио в примере 1 ж (с 4 моль/л) раствора хлористого водорода в уксусном эфире. Таким путем получено 1,40 г (82% от теоретического) гидрохлорида2-метоксиаиилида аминоксиуксусной кислоты; перекристаллизоваиный из этанола/эфира продукт плавится при 164-166°С.

Найдено, %: С 46,5; Н 5,7; С1 15,2. Вычислено, %: С 46,4; Н 5,6; С1 15,3. П р Н м е р 3.

а)3-Броманилид N-т/зег-бутилоксикарбониламиноксиуксусной кислоты.

2,1 г Н-г/7ег-бутилоксикарбонпламиноксиуксусной кислоты (согласно примеру 2 а) подвергают реакции с 1,08 мл 3-бромаиилида. Получают 1,9 г (57% от теоретического) 3-бромаиплида - N - трет - бутилоксикарбониламиноксиуксусной кислоты; т. пл. 122-124°С (перекристаллизация в уксусном эфире); Rf 0,65.

Найдено, %: С 45,4; Н 5,1; Вг 23,2.

Вычислено, %: С 45,4; Н 5,0; Вг 23,1.

0,85 г 3-броманилид N-трег-бутилоксикарбониламиноксиуксусной кислоты согласно примеру 1 ж обрабатывают 4 моль/л раствора хлористого водорода в сухом уксусном эфире. Получают 3,57 г (83% от теоретического) гидрохлорида 3-броманилидаминокспуксусиой кислоты; т. пл. 151-156°С.

Найдено, %: С 34,1; Н 3,8; Вг 28,4; С1 12,5.

Вычислено, %; С 31,1; Н 3,6; Вг 28,4; С1 12,6. П р И м е р 4.

а)2,6-Диметилаиилид М-трет-бутилоксикарбониламипоксиуксусной кислоты.

4,39 г пентахлорфенилового эфира N-третбутилоксикарбонила аминоксиуксусной кнслоты согласно примеру 1 б подвергают реакции с 2,44 г о-оксилидина.

Получают 1,15 г (69% от теоретического)

2,6-диметиланилида - N - трет - бутилоксикарбониламиноксиуксусной кислоты; т. пл. 133--

135°С (перекристаллизованный из уксусного

эфира); Rf 0,58.

Найдено, %: С 61,1; Н 7,5.

Вычислено, %: С 61,2; Н 7,5.

б)Гидрохлорид - 2,6-диметиланплидаминокснуксусной кислоты.

1,65 г 2,6-диметиланилида N-трет-бутилоксикарбониламиноксиуксусной кислоты согласно примеру 1 обрабатывают растворенным в уксусном эфире хлористым водородом. Получают 1,4 г (81% от теоретического) гидрохлорида 2,6-диметиланилидаминоксиуксусной кислоты; т. пл. 163-164°С.

Найдено, %: С 52,3; Н 6,7; С1 15,3.

Вычислено, %: С 52,1; Н 6,6; С1 15,4.

Пример 5.

а)4-Хлорбеизиламид N-бензилоксикарбониламиноксиуксусной кислоты.

2.06 г (4,3 ммоль) пентахлорфенилового эфира N-бензилоксикарбониламиноксиуксусной кнслоты растворяют в 25 мл сухого диоксана и добавляют 0,75 мл (5,5 ммоль) п-хлорбензиламина.

Реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 1 час, затем упаривают досуха под вакуумом. Остаток растворяют в 25 мл yKcvcHoro эфира и раствор трижды экстрагируют по 6 мл 1 н-соляной кислоты и дважды водой по 6 мл. Отделенную органическую фазу упаривают под вакуумом и остаток смеси кристаллизуют из абсолютного этанола и н-гексана.

Таким образом получают 1,42 г (81.7% от теоретического) 4-хлорбензиламида N-беизилокснкарбониламиноксиуксусной кислоты; т. пл. 112°С; Rf 0,59.

Найдено, %: С 58,5; Н 5.1; N 8,1; С 10.2.

Вычислено, %; С 58,5; Н 4,9; N 8,1; С1 10,15.

б)Гидробромид 4-хлорбензиламидаминоксиуксусной кислоты.

1,0 г 4-хлорбензиламид-Н-бепзилоксикарбопиламиноксиуксусной кислоты согласно примеру I обрабатывают бромистым водородом, растворенным в ледяной уксусной кислоте. Получают 0,8 г (94% от теоретического) гидробромида 4-хлорбензиламидаминоксиуксусной кислоты; т. пл. 147-148°С.

Найдено, %: С 36,3; Н 4,2; N 9,4; С1 12,1; Вг 27,1.

Вычислено, %: С 36,3; Н 4,1; N 9,5; С1 12,0; Вг 27,1.

Пример 6.

а)Циклопентнламид Н-грег-бутилоксикарбониламиноксиуксусной кислоты.

4,39 г (10 л/лшль) пеитахлорфенилового эфира N-грег-бутилоксикарбониламиноксиуксусной кислоты растворяют в 50 мл диоксана, добавляют 1,7 г { ммоль циклопен.тиламипа и оставляют реакционную смесь стоять на ночь. Растворитель отгоняется под вакуумом, остаток растворяют в 40 мл ледяной уксусной кислоты, II раствор трижды экстрагируют по 10 мл 1 Н. раствора соляной кислоты и затем 10 мл воды. После сушки органическую фазу упаривают под вакуумом и остаток нерекристаллнзуют- из уксусного эфира. Получают 1,75 г (68% от теоретического циклопентиламида М-г/7ег-бутилоксикарбониламиноксиуксусной кислоты; т. нл. 163-168°С; Rf 0,45.

Найдено, %: С 55,8; Н 8,7.

Вычислено, %: С 55,75; Н 8,6.

б)Гидрохлоридинклопентиламид амииокспуксусной кислоты.

6,75 г циклонентиламина М-трег-бутилоксикарбониламиноксиуксусиой кислоты согласно примеру 1 ж подвергают реакции с растворенным в уксусном эфире хлористым водородом. Получают 0,43 г (77% от теоретического) гидрохлорида циклопеитиламидаминоксиуксусной кислоты в виде сильно гигроскопических белых кристаллов.

Пример 7.

а) Этилендиамин-Ы,М-ди - (N -бeIIзилoкcикарбоииламиноксиацетил).

14,2 г (30 ммоль) пентахлорфенилового эфира N-бензилоксикарбоииламиноксиуксусной кислоты растворяют в 175 мл диоксана и в раствор при помешивании и охлаждении добавляют 1,15 мл (15 ммоль} этилендиамина и 4,15 мл (30 ммоль) абсолютного триэтилямина. Реакционную смесь при комнатной температуре еще в течение 1 час перемешивают, затем ее фильтруют и под вакуумом упяривают досуха. Остаток растворяют в 120 мл уксусного эфира, экстрагируют трижды по 40 мл 1 Н. соляной кислотой и дважды по 20 МЛ воды. Органическую фазу трижды экстрагируют по 40 мл 2 и. едким натрием и об-ьедичечна-я вотчая фаза доводится п пН 7.

Выделенное масло растворяют в 3X40 мл уксусного эфира, объединенную органическую фазу сушат и упаривают при пониженном давлении. В виде остатка получают 9,5 г (65% от теоретического ) этилечдиамина.

Получают Ы,К-ди - (N-бензилоксикарбонил)-аминоксиацетила в виде хроматографически стандартного маслянистого продукта; Rf 0,22.

б) Дигидробромид этилeндиaмин-N,N-ди(аминоксиацетила).

0,70 г (этилендиамнна- М,Ы-ди-(-Ы -бензилоксикарбонил) - аминоксиацетила согласно 5 примеру 1 е подвергают реакции с растворенным в ледяной уксусной кислоте бромистым водородом.

Получают 0,40 г (73% от теоретического) дигидробромида этилендйамин-Н,Ы-ди- (амии0 оксиацетила); т. нл. 176-177°С.

Найдено, %: С 19,8; Н 4,2; N 15,1; Вг 43,5.

Вычислено, 1%: С 19,6; Н 4,2; N 15,2; Вг 43,5.

П р и м е р 8.

а)Бензидин-М,Ы-ди - (Ы -г ег-бутилокси5 карбониламиноксиацетил).

8,8 г (20 ммоль) пентахлорфенилового эфира Ы-г/7ет-бутилоксикарбониламииоксиуксусной кислоты растворяют в 50 мл абсолютного диметилформамида, в раствор добавляют

0 2,57 г (10 ммоль) дигидрохлорида бензидина и 2,8 мл (20 ммоль) абсолютного триэтиламина и оставляют стоять смесь на ночь. Выпавшую соль удаляют фильтрованием, фильтрат упаривают под вакуумом и остаток кристал5 лизуют из уксусного эфира. Получают 6,6 г (62% от теоретического) бензидин-Ы,Ы-ди(N -r/7er - бутилоксикарбонил) - аминоксиацетила; т. пл. 159-161°С; Rf 0,28. Найдено, %: С 58,9; Н 6,6.

0 Вычислено, %: С 58,9; Н 6,5.

б)Дигидрохлорид бензидин-Ы,М-ди-(аминоксиацетила).

3.0г бензидина N,N-л.и-(N -тpeт-бy :клoксикарбонил)-аминоксиацетила согласно примеру 1 ж подвергают реакции с НС1, растворенном в сухом уксусном эфире. Получают 2,2 г (96% от теоретического) дигидрохлорида бензндин-Ы,Ы-ди-(аминоксиацетила). Перекристаллизованый из метанола кристаллический продукт плавится при 260-263°С.

Найдено, %: С 47,5; Н 5,1; С1 17,6.

Вычислено, %: С 47,6; Н 5,0; С1 17,6.

Пример 9.

а) 3-Пиридиламии М-г/ ег-бутилоксикарбониламиноксиуксусной кислоты.

2.1г (11 ммоль) Ы-г/оег-бутилоксикарбопиламиноксиуксусной кислоты растворяют в 20 Л1Л диоксана, в раствор добавляют при охлаждении 0,94 г (10 ммоль) 3-аминопирндина и 2,26 г (П ммоль) карбодиимиддициклогексила и реакционную смесь оставляют стоять на ночь.

Выделившуюсядициклогексилмочевину

(2,29 г, 94% от теоретического) удаляют

фильтрованием и фильтрат упаривают под вгкуумом досуха. Остаток растворяют в 3G мл уксусного эфира, раствор дважды экстрагируют по 10 мл 1 М раствором бикарбоната натрия и затем 10 мл воды.

Органическую фазу после сушки упаривают под вакуумом. После перекристаллизации получают 1,5 г (63,0% от теоретического) 3-пиридил амида N-rper-бутилоксикарбониламиноксиуксусной кислоты; т. пл, 117-123°С. Найдено, %: С 54,0; Н 6,6. Вычислено, %: С 54,0; Н 6,4. б) Дигидрохлорид З-пиридиламидаминоксиуксусной кислоты. 0,36 г 3-пиридиламида Ы-трег-бутилоксикарбониламнноксиуксусной кислоты согласно примеру 1 ж подвергают реакции с растворенной в уксусном эфире соляной кислотой. Получают 0,3 г (93% от теоретического) днгидрохлорида 3-пириднламинаминоксиуксусной кислоты; нерекристаллнзованный из спирта/эфнра продукт плавится при 184-186°С. Найдено, %: С 35,1; Н 4,8; С1 29,4. Вычислено, %: С 35,0; Н 4,7; С1 29,5. Н р и м е р 10. а)Анилид Ы-(Ы-трег-бут11локсикарбониламиноксиацетил)-ами1юксиуксусиой кислоты. 1,4 г (7 ммоль гидрохлорида аиилида аминоксиуксусной кислоты растворяют в 25 мл диметилформамида, при охлаждении и нри помешивании в раствор добавляют 97 мл (1 ммоАь трнэтиламина и выпавшую соль триэтнламина после 15 мин перемешнвания удаляют фильтрованием. К фильтрату добавляют 3,08 г (7 ммоль) пентахлорвинилового эфира Ы-г/7ет-бутилоксикарбониламинокснуксусиой кислоты и реакционную смесь оставляют стоять на ночь. Затем растворитель отгоняется под вакуумом, и остаток кристаллизуют из уксусного эфира. Получают 1,45 г (65% от теоретического) анилида М-(Ы-т/7ет-бутилоксикарбонил) -аминоксиацетнламиноксиуксусной кислоты. Т. пл. ИЗ-117°С; Rf 0,52. Найдено, %: С 53,2; Н 6,3. Вычислено, %: С 53,1; Н 6,2. б)Гидрохлорид аиилид-Ы-(нииноксиацетил) -аминоксиуксусной кислоты. 0,33 г анилида М-(М-трег-бутилоксикарбониламинрчсиацетил) -амииоксиуксусной кислоты согласно примеру 1 ж подвергают реакции с растворенным в уксусном эфире хлористым водородом. Получают 0,24 г (87% от теоретического) гидрохлорида апилид-Ы-(аминокснацетил)-аминоксиуксусной кислоты; перекристаллизованный из спирта/эфира продукт плавится при 108-И6°С. Найдено, %: С 43,7; Н 5,2; С1 12.9. Вычислено, %: С 43,7; Н 5,1; С1 12,8. Пример 11. а)Анилид N-г/эет-бутилоксикарбонил-ааминокси-р-фенилпропионовой кислоты. б)3,28 г (6,2 ммоль) пентахлорфенилового эфира КТ-т/7ет-бутилоксикарбонил-а-аминокси-р-фенилпропионовой кислоты растворяют в 20 мл абсолютного диметилформамида, в раствор добавляют 1,15 г (12,4 ммоль) анилина и 0,86 мл (6,2 ммоль) абсолютного триэтиламина и реакционную смесь оставляют на ночь. Затем растворитель отгоняют под вакуумом, остаток растворяют в 50 мл уксусного эфира, раствор трижды экстрагируют путем встряхивания 1 н. раствором соляной кислоты по 10 мл, затем водой и после, сушки упаривают под вакуумом. Остаток кристаллизуется из уксусного эфира; получают 1,65 г (74% от теоретического) анилида N-грег-бутилоксикарбоннл-а-амииокси - р - фенилпропноновой кислоты; т. пл. 140-141°С. + 162° ( этанол) Rf 0,8. Найдено, %; С 67,3; Н 6,6; N 8,0. Вычислено, %; С 67,5; Н 6,8; N 7,9. в)2,81 г (10 ммоль) N-7-рег-бутилоксикарбонил-сс-аминоксн-р-фенилпропионовой кислоты и 0,93 мл (10 ммо.Чь) анилина растворяют в 20 Л1Л диоксана и к раствору добав.тяют нрн охлаждении и перемешивании 2,0 г (10 ммоль) дициклогексилкарбодиимида. Реакционную смесь оставляют стоять на ночь. Затем выпавшую дициклогексилмочевину удаляют фильтрованием и фильтрат уиаривают иод вакуумом. Остаток растворяют в 25 мл уксусного эфира, раствор экстрагируют при помешивании тржды 1 н. соляной кислотой по 5 мл н затем трижды 1 М раствором бикарбоната натрия по 5 мл и в заключение экстрагируют путем встряхивания с водой, сушат и нод вакуумо.м упаривают. После кристаллизации остатка из уксусного эфира получают 1,76 г амилида N-r|f7гг-бyтилoкcикapбoнил-а-амииокси-р-фенилпропиоиовой кислоты; г)Гидрохлорид анилид-а-амиоксн-р-фенилпропиоиовой кислоты. 0,65 г анилида Ы-трег-бутилоксикарбонил-ссамниокси-р-фенилиропионовой кислоты согласно прнмеру 1 ж подвергают реакции с растворенным в уксусном эфире хлористым водородом. Получают 0,43 г (83% от теоретического) гидрохлорида анилида сх-аминокси-р-фенилпропионовой кислоты; т. пл. 166-180°С; af +28,7° ( этанол). Найдено, %: С 61,5; Н 5,9; С1 12,1. Вычислено, %: С 61,6; Н 5,8; С1 12,1. Пример 12. а) Нзопропиламид o.-N-riDc 7-6yTHjoKCHKapбо1Н1ламиноксифенилпронтюновой кислоты. 30,08 г (0,011 моль а-М-гр гт-бутилокснкарбониламиноксн-р-фенилпропионовой кислоты растворяют в 40 мл абсолютного диоксана при комнатной температуре и прн номентивании и ох,;ажденнн добавляют ледяную воду, 0.87 мл (0,010 моль) изопропиламнпа и 2,26 г (0,011 моль) карбодиимид-К Н-дициклогексиСмесь оставляют на 16 пас прн комнатной температуре, затем выпавшую М,Ы-днцнклогексилмочевину (2,34 г 96% от теоретического) удаляют фильтрованием. Фильтрат упаривают при 50°С под вакуумом, остаток растворяют в 30 мл уксусного эфира, раствор экстрагируют при встряхивании трижды 1 М раствором бикарбоната натрия по 7 мл, один раз с 10 мл воды, затем трижды 1 н. раствором соляной кислоты по 7 мл и, наконец, один раз 10 мл воды. Отделенную органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и упаивают под вакуумом. Остаток перекристаллизуют из смеси уксусного эфира и н-гексана хе. Таким путем получают 2,22 г (60% от теоретического) нзопропиламид-а-Ы-Г;Оег-бутилоксикарбонила амииокси-р-фенилпропионовой кислоты;т.пл. 100-101°С. а о ,5°(С- 1,2, этанол); R/85 (в системе уксусный эфир:пиридин:ледяная уксусная кислота:вода 30 : 2,5 : 0,75 : 1,4; адсорбент - силикагель). Найдено, %: С 63,4; Н 8,2; N 8,7. Вычислено, %: С 63,4; Н 8,1; N 8,7. б) Гидрохлоридизонропиламид а-аминоксир-фенилнропионовой кислоты. 0,60 г (0,0019 ммоль} изопропиламида a-Nг/ ег-бутилоксикарбонила аминокси-р-фенилпропионовой кислоты растворяют в 3,04 мл приготовленного раствора хлористого водорода в уксусном эфире концентрации 4,0 , раствор при комнатной температуре и при исключении влаги воздуха перемешивают в течение 20 мин н добавляют в раствор 15 мл диэтилового эфира. Выпавшие кристаллы фильтруют и перекристаллизуют из этанола/ /эфира. После сушки получают 0,43 г (38% от теоретического) гидрохлоридизопроииламидаа-аминокси - р - феннлпропионовой кислоты; т. пл. 147-148°С; ее о +28,0° (, метанол). Найдено, %: С 55.5; Н 7,6; CI 13,6. Вычислено, %: С 55,6; Н 7,4; С1 13,7.Пример 13. а)2-Метоксианилид а-М-грег-бутилоксикарбонила аминоксипропионовой кислоты. 2,27 г (0,011 моль) а-М-трег-бутилоксикарбоииламиноксииропионовой кислоты согласно примеру 1 в подвергают реакции с 2,26 г (0,011 моль) карбодиимида М,М-дициклогексила и 1,12 мл (0,010 моль о-анизидина и реакционную смесь обрабатывают описанным способом. Получают 2,53 г (81,5% от теоретического) 2-метоксианилида a-N-трег-бутилоксикарбониламиноксицроииоиовой кислоты; т. пл. 84-85°С; а о +89° (, этанол); Rf 0,71. Найдено, %: С 57.9; Н 7,2; N 8,9. Вычислено, %: С 58,0; Н 7,1; N 9,0. б)Гидрохлорид 2-метоксианилид-а-аминоксипоопионовой кислоты. 0,62 г (0,002 моль) 2-метоксиаиилида a-Nгрет-бутилоксикарбонила аминоксипропионовой кислоты согласно примеру 1 ж подвергают реакции с 4,0 мл раствора (4 моль) хлористого водорода в уксусном эфире. Получают 0.42 г (86% от теоретического) гидрохлорид-2-метоксианилида а-аминоксипоопиоиовой кислоты; т. пл. 102-103°С а +75,7° (С 1, этанол). Найдено, %: С 48,6; Н 6,2; С1 14,5. Вычислено, %: С 48,7; Н 6,1; С1 14,4. Пример 14. а) 3-Броманнлид - ОЬ-М-трег-бутилоксикарбонил аминоксифенилуксусной кислоты. 1,96 г (0,0073 моль) ОЬ-Ы-т/зег-бутилоксикарбониламиноксифенилуксусной кислоты согласно примеру 1 в подвергают реакции с 0,77 мл (0,007 моль ж-броманилина и 1,50 г (0,0073 моль) М,М-дициклогексилкарбодиимида. Получают 2,32 г (84,5% от теоретического) 3-броманилида ВЬ-М-г/ ег-бутилокси-карбониламиноксифенилуксусиой кислоты; т. пл. 117-119°С; Rf 0,81. Найдено, %: С 55,1; Н 5,4; N 7,1; Вг 17,4. Вычислено, %: С 55,0; Н 5,4; N 7,1; Вг 17,5. б) Гидрохлорид З-броманилид-ОЬ-аминоксифенилуксусной кислоты. 1,22 г (0,0031 моль) 3-броманилида DL-Nт/9ег-бутилоксикарбонил аминоксифенилуксусной кислоты согласно примеру 1 ж подвергают реакции с 10,0 мл раствора (4 моль/л) хлористого водорода в уксусном эфиреиреакциоиную смесь обрабатывают обычным способом. Получают 0,73 г (66,5.% от теоретического) гидрохлорида З-броманилид-ВЬ-аминоксифенилуксусной кислоты; т. пл. 162-163°С. Найдено, %: С 46,9; Н 4,1; N 7,8; Вг 10,0. Вычислено, %: С 47,1; Н 4,0; N 7,8; Вг 9,9. Пример 15. Гидрохлориданилид N- (а-аминоксипропионил) -аминоксиуксусной кислоты. 3,27 г (0,005 моль) пентахлорфенилового эфира a-N-rper-бутилоксикарбонил аминоксипропионовой кислоты растворяют в 20 мл абсолютного диметилформамида, в раствор добавляют 1,01 г (0,005 моль) дигидрохлорида анилида аминоксиуксусной кислоты, затем 0,70 мл (0,005 моль) абсолютного триэтиламина, причем температуру реакционной смеси поддерживают около +20°С. Затем реакционную смесь выдерживают 18 час при комнатной температуре. Выпавший гидрохлорид триэтиламмоиия удаляют фильтрованием и фильтпат выпаривают под вакуумом при +50°С. Остаток растворяют в 30 мл уксусного эфира и экстрагируют ири встряхивании сначала трижды с I н. раствором соляной кислоты по 7 мл, затем один раз 10 мл воды, трижды 1 М раствором бикарбоната натрия по мл и, наконец. I раз 10 мл воды. Выделенную органическую фазу сушат над безводным .сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом. К остатку добавляют 10,0 мл 4 моль/л раствора хлористого водорода в уксусном эфиое и смесь перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре, исключая доступ влажности ия воздуха. Затем в смесь приливают 50.0 мл абсолютного эфира, выпавшие кристаллы отфильтровывают и перекристаллизуют из этанп.ття/чфира. Таким способом получают 1.15 . (79,5% от теоретического) гидрохлориданилида Ы-(а-аминоксипропионил)-аминоксиуксусной кислоты; т. пл. 148-151°С; а о 58,5° (С 1,5, этанол). Найдено, %: С 47.2; Н 5.6; N 14,1; С1 12.1. Вычислено, %: С 47,3; Н 5,4; N 14,0; CI 11,9. Пример 16. Анилид N-карбомоиламиноксиуксусной кислоты. 1,40 г (0.0075 моль) гидрохлорида аминоксиуксусной кислоты растворяют в 7,0 мл воды; в раствор добавляют 7,5 мл I н. раство