Способ получения оптически активного (-) 2-метил-5-(1-оксиэтил)пиридина Советский патент 1987 года по МПК C07D213/30 

ел

Л

; Изобретение относится к способу получения оптически активного (-)2-метил-5-(1-рксиэтил)пиридина, который может найти применение в фармацевтической промьшленности. Известен способ получения оптичес ки активного (+)2-метил-5-(1-оксиэтил)пиридина, заключающийся-в том, что рацемат 2-метил-5-(1-оксиэтил) пиридина подвергают микробиологическому разделению с помощью культуры гриба Penicillium pusillum. Известно, что 5-диметиламиноэтиловые эфиры аналогичных пиридиновых спиртов проявляют антигистаминные свойства, причем фармакологическая активность зависит от их оптической деятельности и существенно вьте у (-)изомера. Известен способ получения левовр щающих (-) об-оксиэтилпиридинов расщеплением рацематов с помощью (+)винной кислоты. Выход целевого продукта при этом не указан. Однако способа получения левовращающего изомера (-)2-метил-5-(1-окс этил)пиридина не известно. Целью изобретения является разра ботка способа получения оптически активного (-)2-метил-5-(1-оксиэтил) пиридина. Поставленная цель достигается сп собом получения оптически активного (-)2-метил-5-(1-оксиэтш1)пиридина, заключающимся в том, что водный раствор 2-метил-5-этилпиридина, содер жащий добавки минеральных солей, с рН 5,0-8,0 подвергают микробиологическому окислению культурой гриба Penicillium pusillum в присутствии кислорода воздуха. Оптимальное содержание 2-метил-5 -этилпиридина (МЭП) составляет 0,1% однако процесс идет.и при концентра ции 0,3%, увеличение содержания МЭП до 0,5% тормозит жизнедеятельность культуры из-за токсичности МЭП. Процесс протекает при рН 5,0-8,0 однако наилучшие результаты достига ются при рН 6,0-7,2. В качествеминеральных добавок можно использовать большинство солей, позволяющих установить необход мый рН, но наилучЩие результаты пол чены при использовании кислых фосфа тов щелочных металлов. Необходима также, добавка некоторых микроэлемен тов, например сульфатов марганца и железа, а также хлористого магния. Выделение целевого продукта из культуральной жидкости осуществляют экстракцией хлороформом с последующим хроматографированием на окиси алюминия. Строение (-)2-метил-5-(1-оксиэтил)пиридина подтверждено УФ-, ПМР и масс-спектрами. Предлагаемый способ получения оптически активного (-)2метил-5-(1-оксиэтил) пиридина, несмотря на низкий выход и недостаточную оптическую чистоту, отличается простотой проведения процесса и использованием только МЭП, который является продуктом крупнотоннажного органического синтеза. Пример. Гриб Penicillium pusillum, вьщеленный из почвы с помощью метода накопительных культур, выращивают на среде состава, %: глюкоза 2, дизамещенньй фосфат аммония 0,2, монозамещенный фосфат калия 0,-1, монозамещенный фосфат натрия 0,1, хлористьй магний гексагидрат 0,05, сульфат закисного железа гептагидрат 0,002, сульфат марганца гептагидрат 0,001, дрожжевой автолизат 0,05, МЭП 0,05, водопроводная вода (рН 6,9-7,0), в конических колбах на 750 мл со 150 мл среды на качалке при 28-30 С в течение 4 сут. Стерилизацию средьт проводят при 0,5 ати 30 мин, МЭП вносят в стерильную среду в стерильных условиях. Мицелий отделяют от среды на стерильных стеклянных фильтрах и вносят в среду, приготовленную для трансформации МЭП из расчета: мицелий из одной ,колбы помещают в три колбы на 750 мл, содержащие по 100 мл водного раствора состава, %: МЭП 0,1, монозамещенный фосфат калия 0,2, дизамещеннЫй фосфат натрия 0,2, хлористьй магний/ гексагидрат 0,05, сульфат закисного железа гептагидрат 0,002, сульфат марганца гептагидрат 0,001, Iводопроводная вода (рН 6,8-7,0).Культивирование ведут на качалках при 28-30°С в течение 4 сут. Всего взято 12 л среды. Отфильтрованную от мищелия культуральную жидкость подкисляют 2 н. соляной кислотой до рН 2, упаривают в вакууме при 30-40°С до 1/10 объема, доводят

36156524

рН с помощью 40%-ного раствора ед- 2418 см) в системе хлороформ - мекого натра до 8-9 и экстрагируют втанол 30:1. Из полосы с R 0,6жидкостном экстракторе хлороформом ,элюируют целевой продукт хлороформом,

в течение 30 ч. Экстракт сушат надПолучают 84 мг (0,6% от теоретичесбезводным сульфатом магния, фильт- 5кого и 2,3% на прореагировавший ЮП)

руют, упаривают в вакууме. Остатоквещества с т.пл. 50-51 С (из петрохроматографируют на окиси алюминия лейного. 4фира). Смешанная проба с

(II степень активности, нейтральная)образцом известного строения не дает

в колонне (2, см). Непрореаги-депрессии температуры плавления.Строровавший НЭП (9 г) вымывают бензолом,ение полученного продукта подтвержа продукты трансформации - системойдено УФ-, ЯМР и масс-спектрами.Удельхлороформ - метанол 10:1. Элюат упа-кое вращение полученного образца

ривают в вакууме и делят препаратив-(-)2-метил-5-(1-оксиэтил)пирИйина

но на пластинах (окись алюминия, д., равно -13,7 (С 1,0, СС14).

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНОГО (-)2-МЕТИЛ-5-