Изобретение относится к получению новых замещенных бензоииклоалканкарбоновых кислот, которые проявляют физиологическую активность и могут быть использованы в фармакологических препаратах. Известны различные замещенные бензоциклоалканкарбоновых кислот, проявляющие определенную физиологическую активность, например замещенные фенилин данкарбоновой кислоты ГГ формулы НзС-СН-Шз О где Y - галоген, алкил, алкоксил, меркапто, циано-, нитро-,- алкилтио- или аминогруппа 2, 1,2,3,4-тетрагидро-1нафтойной кислоты общей формулы СООН где т - циклогексил или фенил, У -водород или кислород, Y - водород, галоид, нитрильная или трифторметильная, или меркалтогруппа 3J, илиВо COOZ водород или кетогруппа, - водород, агасил С - Сд, водород, Т.- Водород, алкоксил С,- Сл, гал водород. ген, трифторметильная группа, - алкил , алкенил Сд-С. циклоалкециклоалкилНИЛ Сд-С, водород, алкил , алкил , водород. циклоалкил Са-С/, которые пххлучают гидролизом соединений общей формулы ZOOA RO fy где А -циано, -ангидро-, гал геноангидридная или азидная группа, , , Jj 3 4 имеют указанные значения, в присутствии сильного основания или сил ной минеральной кислоты-| 4 |. Однако расширение ассортимента зам щенных бензоциклоалканкарбоновых кисл и исследование их на физиологическую а тивность является актуальным вопросом в насюящее время. С целью синтеза новых замещенных бензоциклоалканкарбоновых кислот по из ретению на основе известного метода S гидролизу или алкоголизу подвергают со динение общей формулы 11 COKi где 1 арил, незамещенный или замеш ный в любом положении алкило Cj-C, длкоксилом , гало геном, моно- или диалкиламино группой С,-С,, ашшаминогруппо , ашшоксигруппой Q-C, , tt - целое число 1 или 2. Врезультате получают соответствен но замещенные бензоциклоалканкарбонов кислоты общей формулой I где 1 и W - имеют указанные знач ния, или ео эфиры, или амиды, которые проявляют физиологически активные свой ства и могут быть использованы в синтезе фарм11кологических препаратов. Процесс гидролиза или алкоголиза ведут с использованием в качестве растворителя либо воды, либо спирта, либо фенола, либо полифосфорной кислоты в присутствии кислого или щелочного,.или перекисного катализатора при температуре 0-200°С, В качестве кислого катализатора используются галогениды водорода, например хлористый, бромистый, или йодистый водород, минеральные кислоты такие как соляная, бромистоводородная, йодистоводородная серная, фосфорная, полифосфорная кислоты, органические киcлoIЫ такие . как муравьиная и уксусная, п-толуолсуль.фокислота; -нафталинсульфокислота, кислотыЛьюиса, например треххлористый алюминий, а в качестве щелочных катализаторов применяют, например, гидроокиси натрия и калия, гидроокиси щелочноземельных металлов,такие, как гидроокись кальция и бария; алкоголяты металлов, полученные из низших спиртов, включающих алкильные группы с 1-4 атомами углерода (например метанол, этанол, пропанол, изопрстанол, бутанол, изобутанол, втор, бутанол, TfjeT, бута- НОЛ и т. д.) и щелочные металлы, такие. как натрий, калий. В качестве перекисного катализатора используют, например перекись водорода, надуксусную кислоту, надбензойную кислоту. Эти катализаторы используют как в отдельности, так и в комбинации друг с другом, причем температура реакции выбирается в зависимости от типа используемого катализатора. В случае, когда используют спирт в качестве растворителя для соединения общей формулы (И) и галогенид водорода, например хлористый или бромистый водород, или серную кислоту, п-толуолсульфокислоту или им подобные кислоты в качестве катализатора, то получают соединение, в котором нитрильная группа превращается в соответствующую сложноэфирную группу (-СООТО. Когда соединение (II ) гидролизуют водой, то получают соединение, в котором нитрильная группа превращается в карбамидную группу (-СО N Нл), причем при жестких условиях гидролиза соответствующий амид кислоты далее гидролизуется до свободной кислоты. Амид кислоты получают, когда используют серную кислоту, концона-рированный раствор галогеиида водорода или им подобные в качестве катг лизатора и процесс ведут при охлаждении. Когда в качестве катализатора берут полифосфорную кислоту, то процесс ведут при нагревании. При использовании трифторида бора процесс протекает при комнатной тем пературе. Пример. К разбавленной серной кислоте, приготовленной из 54 мл воды и 45 мл концентрированной серной кислоты, добавляют 3 г 4-бензоияиндан-1-карбонитрила. Смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3,5 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют эфиром. ЭфирПолученное соединение
Исходное соединение ный слой далее экстрагируют 5%-ным водным раствором карбоната калия, экстракт промьшают эфиром и подкисляют соляной кислотой. Осадок экстрагируют хлороформом, и экстракт промывают водой и сушат. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают 4-бензоилиндан-1-карбонсюую кислоту. Перекристаллизация из смеси бензол циклогексан (7:20) дает кристаллы, плавящиеся при 1ОО-102 С. Аналогично способу, (жисанному в примере 1, получают соединения, приведенные в табл. 1. Таблица
4-(п-Хлорбензил)инданкарбоновая-1-кислота.
т.пл. 138,5-139,5° бензол: циклогексан-3:1 о)
4-(п-Бромбензоил)- инданкарбоновая-1 кислота, т. пл. 147,0 149,0°С (бензол: циклогексан- 1 : l)
4-(п-Хлор-м-метнлбензоил)--инданкарбоновая-1-кислота, т. пл. 116-117°С (бензол: .-.цикл огексан-3:2 О)
4-(п-трет.Бутилбензоил)-инданкарбоиовая-1-кислота, т. пл. 139-142°С.
(бензол-петропейный эфир)
4-(п-Фторбензоил)- инданкарбоновая- -кислота,
т. пл. 1О9-110°С, бенз ал :цикЛогексан-3:2 о
6-Бензоил-1,2,3,4-тетра-гидронафтойная- 1 кислота
тлл. 164-165°С, (бензол)
5-(п-толуоил)-1,2,3,4-тетрагидронафтойная-1-кислота, т. пл. 1О2-103°С
(циклогексан)
5-(п-Хлорбензоил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтойная
кислота, т. пл. 152,5-153 С еизил: гексаи)
4-(п-Хлорбензоил)-индан-1-карбонитрил
4- (п-Бромбензоил) индан-1-карбонитрил
4-(п-Хл ор--м-метилбензоил) индан-1-карбонитрил
4-(п-трет. Бу тилбенз сжл)-индан-1-карбонитрил
4- (п-Фторбензоил) -. -индан-1-карб они три л
5-Бензоил-1,2,3,4-те трагид р о-1-нафтони три л
5-(п-Толуоил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтонитрил
5- (п-Хл орбенз оил) -1, 2,3,4-тетрагидро-1-иафтанитрилПример 2. К разбавленной серной кислоте, приготовленной из 27 мл воды и 23 мл концентрированной серной кислоты, добавляют 3 г 4-(п-толуоил)инданкарбонитрила. Смесь кипятят с обратным холодильником в токе азота в течение 3,5 ч. После охлаждения, реак ционную смесь разбавляют водой и экстр гируют эфиром. Эфирный слой экстрагируют 5%-ным водным раствором карбоната калия, и экстракт промывают водой и подкисляют соляной кислотой. Осадок экстрагируют хлороформом, экстракт про мывают ; насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат. Растворитель ОТГОН51ЮТ при пониженном давлеНИИ, а остаток перекристаллизовывают из смеси бензол:циклогексан-7:20, и получают 4-п-толуопиндан-1-карбоновую кислоту в виде кристаллов, плавящихся при 128-131°С.
Полученное соединение
5-Бензоил-1,2,3-4-те трагид р о-1 -нафтамид, Т. пл. 145,5-147,50С,
(циклогексан)
5-(п-толуоил)-1,2,3,4тетрагидро-1-нафтамид, т. пл. 178-178,5°С (этанол)
5- (п-Х л орбенз ои л) 1,2,3,4-тетрагидро-1- нафтамид, т. пл. 150,5-152,5 С (бензол)
4-( 2,4,6-Tpимeтилбeнзoил)индaн-l-кapбoкcaмид, т.пл. 195 -198°С (этанол)
Пример4.К 1ОО г полифосфо| ной кислоты добавляют 2 г 4-(п-хлорбензол)индан-1-карбони1рила и смесь нагревают при температуре 150-170°С в течение 2 ч.
Смесь оставляют на ночь при комнатной температуре, после чего добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия, водой и сушат над сульфатом натрия.
Растворитель отгоняют при пониженном давлении, а твердый остаток перекристаллизовывают из 80 мл бензола
Исходное соединение
5-Бензоил-1,2,3,4 тетрагидро-1-нафтонитрил
5-(п-толуоил)-1,2,3,4-тетрагидро- -. нафтонитрил
5-(п-Хлорбензоил) -1,2,3,4-тетрагидро-1- нафтонитрил.
4-( 2,4,6- Триметилбензоил )индан-1-карб они трил
и получают 4-(п-хлорбензоил) индан-1-карбоксамид в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 159-161 С. Кристаллы включают 1/6 мольного экви- валента бензола.
П р и м е р 5. К 2,3 г 4-(п-тoлyoил индaн-l-,карбонитрила добавляют 75 г полифосфорной кислогы и смесь гомогенизируют нагревания на водной бане при 9О°С в течение .ЗО мин, а
затем на масляной бане при темпераауре 120-130°С в течение 30 мин. Последующим добавлением воды разлагают полифосфорную кислоту, после чего реак8ПримерЗ.В 500 мл метанола р 3. В растворяют 15 г 4-бензоилиндан-1-карбонитрила с последующим добавлением 150 мл 5%-ного водного раствора гидроокиси натрия и 50 мл 30%-ного водного раствора перекиси водорода. Смесь нагревают при 60 С в течение 2 ч и охлаждают. Реакционную смесь подкисляют разбавленной соляной кислотой и полученный осадок экстрагируют этилаце татом. Экстракт промывают водой и сушат. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, а остаток очищают с помощью хроматографической колонны из 500 г силикагеля, промывают смесью хороформ.: ацетон-7 : 3, получают (4-бензоилиндан1-карбоксамид в виде кристаллов, пла- , вящихся при 164,5-166 С. Аналогично примеру 3 получают соединения, приведенные в табл. 2 1.Таблица2 ционную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промьшают водой, 5%-ным водным раствором кислого карбоната натрия, снова водой и сушат. Затем его обрабатывают активированным углем и концентрируют при пониженном давлении Полученный кристаллический остаток иерекристаллизовьшают из смеси этан« па и этиладетата и получают 4-(п-толуоил)-индан-1-карбоксамид в виде кристаллов, т. пл. 188-191°С. Примере. К 3,0 г 4-(п-метоксибензоил) индан-1-карбонитрила добавляют 15О г полифосфорной кислоты и полученную смесь гомогенизируют путем нагревания на масляной бане при температуре около 12О С. После 40-ми нутного нагревания смесь оставляют на ночь при комнатной температуре. Полифосфорную кислоту разлагают 200 мл воды, после чего проводят экстрагирование этилацетатом. Экстракт промываю водой и сушат. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, а остаток пере кристаллизовывают из бензола и получаю 4-(п-метоксибензоил) индан-1-ка эбоксамид в виде кристаллов, плавящихся при 164-16б С. Формула изобретени я Способ получения замещенной бензоциклоалканкарбоновой кислоты общей фс мулы IСок, -(CH2U J еоон где - арил, незамещенный или замещенный в любом положении алкилом С.С.,, алкоксилом С,-С, галогеном, моно- или диалкиламиногруппой, содержащей от одного до трех углеродных атомов, ациламиногруппой , аиилоксигруппой П - целое число 1 или 2, или ее эфира, или амида, отличающийся тем, что соединение общей формулы П где и tt - указанные значения, подвергают гидролизу или алкоголизу с использованием в качестве растворителя воды, или спирта, или фенола или полифосфорной кислоты в присутствии кислого или щелочного, или перекисного катализатора при температуре 0-2ОО С. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1. Патент США № 3.523.134, кл. С 07 С 63/44, 1970. 2. Патент США № 3.565.943, кл. С 07с 63/44, 1971. . 3. Патент США № 3.565.9О4, кл. 260-294, 1971,. 4. Патент СССР № 452089, кл. С 07 с 69/76, конвенционный приоритет 16 октября 1968, 3 июля 1969, 2 сентября 1969. , 5. Краткая Химическая энциклопедия. том. 4, 1965, стр. 958.
