Способ получения ацилированных производных 2-аминотиазола или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07D277/46 C07D295/14 

29-где Р , R и R имеют указанные значения и X обозначает галоид, подвергают взаимодействию при темпе ратуре от -20 до -t-lSO C с амином общей формулы Hf -«4 где R . и R имеют указанные значения. Процесс проводят предпочтительно в присутствии инертного растворителя или разбавителя. В качестве растворителя или разбавителя предпочтительно могут исгшль зоваться вода, низшие спирты, такие как метанол, этанол, или изомерные пропанолы, кетоны, такие как ацетон или бутанон растворители типа про :;тых эфнров,- такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый ©фир или ди-н-бутиловый эфир, тетрарийрофуран, диоксан, этиленгликоль-диметило вый эфир, растворители амвдокислотного типа, такие как формамид, метилформамид диметилформамид, N -метилацетамид, М -метил-2 пйрролидон, гексаметилфосфор ная кислота-триамид, -диметилсульфоксид или смеси таких растворителей. Наиболее предпочтительным растворите лем для процесса является диметилформаМИД. Процесс проводят при температурах в пределах от -2О до +150°С, предпочтите на температура 2О-80°С. Предлагаемый способ дает свободное основание или гвдрогалогенид в зависимос ти tiT количества амина общей формулы Ш Если нужно приготовить свободное основание общей формулы I , можно проводить процесс добавлением основного вещества к реакционной смеси и отделением полученного свободного основания с по мощью известных приемов. Соединения общей формулы I имеют основной характер и образуют аддитивные соли кислот с различными органическими или минеральными кислотами, это прежде всего гядрохлориды, гвдробромиды, сульфаты, фосфаты,, малеаты, фумараты и .Э-тартраты. Пример 1. Приготовление 2-глициламидо-4-( 3 -пиридил)-тиазола. Стадия А. Приготовление 2-хлорацетам до-4-(3 -пиридил)-тиазола. Раствор 13,5 мл хлорацетилхлорида в 48 мл сухого диметилформамида добавля- ют по каплям s,i перемешиваемой суспензи 28,8 г 2-ам1шо 4-( 3 -пиридил)тиазола в 10О мл сухого диметилформамида и 14,5 мл сухого пириплна. Во время добавления смесь охпаждают с помощью ледян ной бани, температура реакционной смеси поддерживается при . Когда добавление завершается, смесн дают стоять в хо лодильнике в течение ночи, затем смеши вают с 360 мл холодной воды при энерги йом перемешивании. Отделенный желтый осадок отфильтровывают, промывают от пи ридина ледяной водой и сущат при комнатной температуре. Получают 37 7 5 г (91%) 2-хлорацетамидс -4-( 3 -пиридил)-тиазола5 т. пл. 272-276°С. Стадия Б. Приготовление 2-глиШ1ламидо-4-{3 -пиридил)-тиа;зола. 7,6 г 2-хлорацетамидо-4-(3 -пиридил)тиазола суспе1щируют в 200 мл диметилформамида и в суспензию вводят сухой газообразный аммиак при комнатной температу. ре в течение 22 ч при энергичном перемешивании. Образуется красный раствор. Растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из сме«си этанола Т1 диметилформамида. Получают 5,5 г (68%) 2-глициламидо-4-( 3-пириднл)-тиазолгидрохлорида, т. пл. 235 240°С. Гидрохлорид растворяют в 100 мл во ды и раствор подщелачивают 8%-ным водным аммиаком. Получают 4,О7 г 2-глиШ1ламидо-4-(3 -пиридил)-тиазола, т, пл. 188-194 С. После перекристаллизации из смеси днметилформамида и этанола продукт плавится при 192-195°С. Пример 2. Приготовление 2-цн лопропиламш1оадетамидо-4-( 3 -пиридил)тиазола, 18 мл диклопропиламяна добавляют к перемешиваемой смеси 1О,2 г2-хлорацет амидО.4-( 3-пиридил)-тназола и 12О мл диметилформамида и смесь нагревают до 55°С для получения светлого растш ра. Через 4 ч 50% растворителя упаривают при пониженном давлении, и к остатку до« бавляют изопропанол, насыщенный сухнм хлористым водородом. Твердое вещество отфильтровывают. Получается 12,9 г (93%) дигндрохлорида 2-Ш1Клощ}опнламииоацетамидо-4-(3 -пиридил)- иазола, т. пп. 246-247 С (после перекристаллизадии из смеси метанола и адетона). 1 г получеш{ой таким образом соли растворяют в 10 мл воды и раствор подщелачивают водным аммиаком. Кристаллическое вещество отфильтровывают и перекристаллиздвывают из изопропанола. Получают 0,4 г 2 циклопропиламиноацетамидо-4-( 3-шфйдил)-тиазола, т.пл. 189-192°С. Пример 3. Приготовление 2--( р оксиэтиламиноацетамиао)-4-(з-пиpидйл тнaзoлa. 2 О мл этаноламина добавляют к перемешиваемой смеси 15,2 г 2-хлорацетами (3 -пиридил)тиаэоЛа и 8О мл дим тилформамида. Образуется красный раствор и через несколько часов из раствора выделяется кристаллическое вещество. Кристаллическое вещество отфильтровывают. Маточную жидкость концентрируют до половины объема при пониженном давлеНИИ, получают дополнительно конечный продукт. Таким образом получают 15,5 г (96%) 2-( /3-окси®тиламиноацетамидо)-4-(3 пиридил)-тиазола5 т. пл. 186 189°С (после перекристаллизации из эта нола). Примеры 4-29. Повторгпот процедуру, описа1шую в примере 3, но в качестве реагентов используют следующие аминосоединения: моноэтиламин, диэтилBMifflj аллиламин, /3 «диметиламиноэтиламин бензиламин, циклогексиламин, 2 фурилметиламин, 3 оксипропиламин, 2-(1-окси- -2-метнл)-пропиламин, 2-( 1-окси)-бутип амин, диэтаноламин, анилин, пиперидин, морфолин, гептаметиленимин, 4-метилп перазин, н-пропиламин, изопропиламин, -бутиламин, изобутиламин, втор -бутиламин, трет.-бутиламин, н-гексиламин, ноктиламин и ди-н-бутиламйн. Полученные продукты приведены в таблице. Пример ЗО. Приготовление 2-ди лопропиламиноацетамидо-Ф-(2-пиридил)- тиазолдигидрохлорида. Стадия А. Приготовление 2-хлорацет амвдо-4-(2 -пиридил)-тиазола. Раствор 13,5 мл хлорацетилхлорида в 48 мл диметилформамида добавляют в т& чение 3 ч к перемешиваемой суспензии 28,8 г 2-амино-4-(2-пиридил)-тиазола в 10О мл сухого диметилформамида и 14,5 мл пиридина. Во время добавления смесь охлаждают на ледяной бане, после чего ее помещают в холодильник. На следующий день раствор смещивают с 4ООмл воды, кристаллическое вещество отфильтр вывают, промывают ледяной водой и етан лом и сущат при 50°С. Получают 35,38 г (87%) 2-хлорацетамидо-4-( 2-пиридил)- тиазола, т. пл. 181-184°С. Данное веще во используют на следующей стадии без последующей очистки. Стадия Б. Приготовление 2-циклопропиламиноацетамидо-4- 2 -пиридил)-тиазо дигидрохлорида. 2О мл циклопропиламина добавляют к перемещиваемой суспензии 24,5 г 2-хлорацетамяао-Ф-(2 -пиридил)-ти .зола в бОмл сухого диметилформамяда. Смесь слегка подогревают, хлорацетильное соединение переходит в раствор. Смесь перемещивают Б течение 5 ч и затем оставляют стоять в течение ночи. После этого 50 мл жидкости упаривают при пониженном давлении и к jcTaTKy добавляют 7О мл 7%-ной иаопропанельной соляной кислоты. Кристалл ческую соль отфильтровывают. Получают 28,8 г дигндрохлорида 2-1шклопропилам ноацетамидо-4-( 2 -пиридил)-тиазола, т. пл. 185-190°С. Данное неочищенное вещество перекристаллизовывают из 90% ного водного метанола, получают 16,8 г (48%) очищенного вещества, т. пл. 214218°С. Пример 31. Приготовление дигидрохлорида 2-циклопропиламина-ааетамидо-4-( 3- 1Иридил)-5-метилтиаэола, Стадия А. Приготовление 2-ХЛОрацет-. амид1 4-(3 -пиридил)-5-метилтказола. 11,6 г 2-амино-4-(з-пиридил)-5-мвтилтиазола, т. пл. 191-194°С, приготовленного взаимодействием З-Гфопнонилп ридина с бромом и обработкой полученного гщфобромида 3-(at-бромпропионил)-пири- пина твомочевпной, суспендируют в смеси 64 мл сухого анметилформамида н 5,5мл сухого пиряапна н к перемешиваемой суспензии на протяжении 2 ч добавляют раст вор 5,92 мл хлорацетилхлорида в 10 мл сухого диметилформамида. Во время добавления смесь охлаждают на ледяной бане. Смесь выдерживают в холодильнике в т&чение ночи, затем выливают в 2ОО мл ле- д)шой воды. Кристаллы отфильтровывают, промывают ледяной водой и сушат пря 5О°С. Получают 1О,84 г (66,9%) 2-хлорацетамидс -4-( 3 -пиридил) -5-метилтиазола, т. пл. 264-266°С. Данное вещество используют на следующей стадии без очистки. Стадия Б. Приготовление дигидрохлоряда 2-циклопропиламиноацетамидо-4-( 3 -пирвдил)-5-метилтиазола. 1О мл циклопропиламина добаншияют к перемешиваемой суспензии 1О,8 г 2-хлорацетамидо-4-( 3 -пиридил)-5-метилтиаз1 ла в 25 мл сухого диметилформамида. Смесь слегка растворяют до образования раствора. Раствор перемешивают в течение 4 ч, после чего смещивают со 15Омл холодной воды. Отделяется масл5шистый продукт, который затвердевает при стоянии. Кристаллическое вещество отфильтровыва7615858

ют, гфомывают водой з сртат при 50С. Получают .10,2 г (87,6%) 2- ЦиклопротШ аминоацетамидо 4-{ 3 птидил)-5-метил- тназола, т. пл, 128-134 С.

Попуч&шгый продукт превращают в ди гвдрохлорид в среде метанола. Получают .11,14 г (76,5%) дигвдрохпорида, т. пл. 2:24 228°С. После перекристаллизации ИЗ 75°i -iioro водного метанола, т. пл. .

Пример 32. Приготовление 2(2 Оксиэтилами шацетаьшдо)4-(3 пи« ридил)-5-метилтиааола.

Смесь 8,0 г 2 хлорадетамидо-4(3 -гш15ИД1 л)-5 мет-илтнааола, 2О tn cyxoto диыетилформамида и 12 мл этаноламина кыдерлпшают при комнатной температуре в течеппе 1 ч. Полученный раствор гмё шивают с ледяной водой и оставляют в хо лодильнике. На следующий день кристситлы отфильтровывают, промывсяют водой и cyiriaT при 50°С. Получают 5,2 г (59,5%) 2-(2 -о.1Сиэтиламиноацетамидо)-4(3 -ш

р1шил)5 метилтиазола, т. гш. ITG-lTQ c, После перекристсиишзашти из этанола, т.пл, 17&- 180°С.

Продукт

Пример

2--(Этил.Г1мгшоацета.)идо)-4-( 3 -нириднп)-тиазол238-242

2-( Диэтиламг111 эапетамидо)-4-(3 -Г1Иридил)- тиазол 178-182 2-( Аллиламиноадетамидо)4( 3 пиридил)-тиазол 242-246

2( р Диметпламиноэтипаминоа.цетамндо)( 3 Ггиридил)Тиааолтрихлоргидрат-ддгидрат169-172

2( Г енаиламиноацетамндо)-4--( 3 -щфкдил)-тиазол 182-185

2-( Цн.к.логексплам1и1оа,цета.1ИДо)Ф-( 3 -пиридил)-.

тиааол .178-180

2.(2 --Фурилметиламиноацетамидо)-.( з пи ридил)-тиазол1..

2..(3 -Оксикротшамнноапетамидо)«4(з.

рицил)-тяазол186 188

2-(2 Оксипропялам.ипоацетамидо)(3-пири

дпл)-тпааол

ii-|2 (1 --окси «2 --ыетил)-пропйлаь/шноа.цетами-

(3 - пиридил )-1иа зол17 174

{ .)- бугил.аьдин,оацетам шо ™4 {3 - «шфвд1 л)-тиазол162° 165

Пример 33. Приготовление 2-цик-

лопропиламиноадетамидо 4(4 ппридил)- тиазолдигидрохлорида.

Стадия А, Приготовление 2 хлорацетами5 д1,4-(4 -пиридил)-тиазола.

Следуют приемам, описанным в стадии А примера 30, но в качестве исходного вещества используют 2-амино-4(4-пир дил)-тиазол. Получают 22,7 г (52,4%) названного соединения, т, пл, 284-287 0. Данный продукт использу от на следующий стадии без очистки.

Стадия Б. Приготовление дигидрохлори да 2 циклопропйла1ч«1ноацетамидо 4-(4 - -пиридил)-тиазола.

20 мл Ш1клопропилам.и.на добавляют; к смеси 17,1 г 2 ХЛорацетамидо 4-( 4 -ПИ ридйл)-тиазола и 70 мл сухого диметияформамида. Смесь перемешивают при ком 1атной температуре, в течение 3 ч, после чего избыток амина упаривают при пони-женном давлении. Остаток обрабатывают иаопропанольной соляной кислотой. Получают 17,6 г С 72,7%) дигидрохлорида 2- -цикло про пиламиноацетамидо 4 ( 4- пири- дил)-тиазола, т. пл. 242-246 С. После перекристаллизации из смеси 80% водного метанола и-ацетона т. гш. 263-267 С.

Т. пл., С

9

lO

615858

Продолжение табл.

производных 2-аминотиазола общей формулы

1

В

7

N

NH.3

где R представляет собой фенильиуто или гшрйдильиую группу,

2

R - водород ияи низший алкил,

. R и R каждый водород, алкил с одииМ -восемыо птомамр углерода, аллил, оксиалккл, циклоалкил с тремя-шестью атомами углерода, р -диметиламнлоэтил, -днэтиламиноэ-тилг бензил, 2--фурилметил или фенил, который может 1меть галоидный, метильный, .метокси- или тру{фторметильиый заместитель, или R is R вместе с соседним атомом азота образовывать 5-8-членную полиметилениминогруппу, морфолино-, nunefjasHHO-, N -мс тилпиперазино- или N фенилпиперааино- группу, или их солей, отличающийс я тем, что производное тиазола обще формулы 12 К Х NH-CO-CH-X i3 где R , R и R имеют указанные значе кия и X обозначает галоид, подвергают взаимодействию пря темп ратурв от -2О до +150°С с амином общ формулы РН-Н где К и R имеют указанные значения, с последующим выделением целевых продуктов в виде основания или соли. 2.Cnck;o6 поп. 1, отличающийс я тем, что процесс ведут в 1фисутст ВИИ инертного растворителя, предподчтительно диметилформамида, при 20-80°С. Источники информапни, принятые во внимание при экспертизе: 1. Патент США h6 3651О7в, кл. 260-ЗО8.8 I, 1972.