Способ получения производных пиридо-(3,2-е)-асимм-триазина или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D471/04 A61K31/53 C07D221/04 C07D253/08 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ;ПИгаДО(3 Д-е) - АСИММ, ТРИАЗИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. целевые проодкты выделяют в вице сюноваюш или солей. Исходаые соединения 2 - хлор - 3 - нитропиридин и соответственно ацилгадразины могут быть получены известным способом. Предпочтительными условиями проведения первой стадии процесса взаимодействия 2 хлор - 3 - нитропиридина с ацилгидразином общей формулы, I является использование избытка ацши-идраэина, а при экви(1олярных соотношениях реагентов процесс проводят в присутствии триэтиламина. Процесс циклизаида проводят в присутствии полифосфорной кислоты или в этиловом спирте шш в диоксане, содержащих хлористый водород. Целевые продукты вьщеляют в виде оснований или солей. Для получения соединения формулы I, где RI и Рг вместе образуют химическую связь, соединения формулы, где RI и Rj водород, окисляют, например, ферроцианатом калия (III) в щелочной среде, Пример. Гидрохлорид 3 - (3,4,5 -триметоксифенил) - 1,2 - дигидроаиридо - (3,2-е) асимм .триазина. Растворяют 3,6т (0,012 моля) 3 - амине - 2 -(3,4,5 - риметоксибеизгидразино) пиридина в смеси 40 мл эгилового спирта и 40 мл хлористоводородаой кислоты в безводном этиловом спирте и получают оранжево-красный 1аствор, из которого начинается выделение осадка. Суспензию наг{тевают при температуре кипения в течение 10 мин, загем охлаждают и отфильтровывают окрашенный в оранжево-красный цвет кристаллический продукт, получая 3,2 г желаемого соединения. Выход: 75%. т.гш. 225-228° С (разл.; этиловый спирт). П р и м е р 2. Дигидрохлорид 3 - (4 -оксифенил) - 1,2 - дигадропиридо - (3,2-е) -асцл(.м .триазина. При осуществлении способа по примеру 1, но при использовании в качестве исходного вещества 3 - амине - 2 - (4 - оксибеизгидразино) шфидина, с выходом 67% получают желаемое соединение в виде окрашенного в желтый цвет кристалтшческого продукта. Т.пл. 281°С (метиловый спирт - эфир). II р и м е р 3. 3 - (4 - Оксифенил) - 1,2 -дигидропириде (3,2- е) - .триазин. Продукт выделяют из его дигидрохлори,ца посредством обработки насыщенным раствором кислого углекислого натрия. Продукт представляет собой окрашенные в желто-зеленый; цвет кристаллы. Т.пл. 330-331° С (дноксан). П р и м е р 4, Дигидрохлорид 3 - бензил - 1,2 -дишдропирндо (3,2- е) - асн.мл«,триазина. В результате циклизации 3 - амшю - 2 -фешшацетилгидразинопиридина способом, описанным в примере 1, с выходом 85% получают продукт с т.нл. 155°С (метиловый спирт-эфир). Полученное соединение представляет собой окрашенный в желтый цвет продукт в виде пластинчатых кристаллов. П р и м е р 5. 3 - Фенилпиридо - (3.2 е) йш.мл триазия 4,5 г (0,02 моля) 3 - амино - 2 - бензонлпшразинепиридина нагревают в течение 10 мин при температуре кипения с 15 мл эфира хлормуравьиной и пояифосфорной кислот, после чего реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученное в остатке маслообразное вещество смешивают с 10 г льда и подщелачивают. Образовавшийся, окрашенный в красный цвет маслообразный продукт экстрагируют х.аорофррмом,растворитель отгоняют, получают 1,8 г (44%) продукта в виде окрашенных в цвет бронзы пластинчатых кристаллев с т.пл. 224° С (изопропиловый спирт). Пример 6. 3- (3,4,5 - Триметоксифенил)пиридо (3,2-е) - асилии.триазин. Раствор 3,3 г (0,01 моля) пвдрехлорида 3 (3,4,5 - триметоксифенил - 1,2 - дигидропиридо(3,2-е) - асил1.« .триазина в 100мл горячей воды подщелачивают до рН 10 углекислым калием. После прибавления 30 мл 30%-ного раствора калийвданоферрата ,(1П) приготовленную суспензию, перемешивают в течение 30 мин при температуре 50° С, Кристаллический продукт темно-желтого вдета отфильтровьшают и затем перекристаллизовьшают из изопропиловоге спирта. Выход продукта 2,2 г (75%), т.пл. 208-209°С, Пример7.3- (2- Оксифенил) яиридо (3,2-е) - асимм. триазин. 12,2 г (0,05 моля) 3 - амино - 2 - салицилексигидразинопиридина нагревают при температуре кипения в течение 1 ч с 250 мл эфира хлормуравьиной и полифосфорной кислот, после чего гомогенный, окрашенньш в красный цвет раствор упаривают в вакууме до получения сухого остатка. После перемешивания остатка со смесью льда и воды производят нейтрализаи ю кислым углекислым натрием и затем доиавляют 150мл 36%-ного раствора калийцианоферрата (111). После вьщерживаш1я смеси в течение 30 мин при температуре 45-50° С, получают 6 г (53%) окрашенного в кориченевато-касный цвет кристаллического вещества, т.пл. 246° С (бутиловый спирт) , Пример 8. 3- (4- Оксифенил) шфидо (3,2-е) - .триазин. Окислением дигидрохлорида 3 - (4 - оксифенил) - 1,2 - дигидропиридо (3,2-е) - асиммлр азина способом, описанном в примере б.нолучают с выходом 74% желаемый продукт с т.пл. 303° С (метилцеллозольв), Пример 9. 3- Бензи/ширидо (3,2--е)асиммлриазкп. Окислением дигидрохлорида 3 - бензил - 1,2 -дишдроииридо (3,2-е) - асы,м.м.триазина способом, описанным в примере 6, с выходом 95% получают желаемый продукт, т.пл. 125° С (ьО%-нын JTH4Oвый спирт). При мер 10. Тригидрохлорид 3 - (4 () - 1,2 - Ш1гидропи)адо (3,2 с) -« .г.м,м.риазина.

Растворяют 4,5 г (1,85 ммоля) 3 - амино - 2 (4- аминобензгидразино) пиридина в 40 мл безводного иилового сперта при 50°С и выдерживают пилучекный раствор при этой температуре в И) мин Образовавшийся вначале белый осадок превращается в продукт, имеюицш ржаво-коричневый две г. Смесь вьщерживают в течение ночи, после чего образовавишйся продукт отфильтровывают, получают 3.6 г (57%). После очистки продукта переосаждением из смеси метилового спирта и эфира долучают 2,9 г (46%) кристаллического вещества, окрашенного в красновато-коричневый цвет. Т.пл. 275-277°С(разл).

F1 р и м е р 11. 3 - (л - хлорфе1шл) гшридо (3,2-е) .триазин.

2,1 г (7,2 ммоля) 3 нитро - 2 - (л - хлорбенэоил) - пздраз1шопиридина нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 ч с раствором, содержащим 4,1 г хлорида двухвалентного олова в 18 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. После перехода суспензии в раствор образуется окрашенный в оранжевокрасный , цвет кристаллический продукт. После охлаждения и отделения фильцюванием осадок промьшают 30мл диоксана, растворяют в 15мл диметилформамида и обрабатьшают раствором 20 мл концентрированного раствора аммиака, после чего жидкость приобретает зеленый цвет. После разбавления 15 мл воды и обработки суспензии 10 мл раствора калийцианоферрата (III) образуется объемистая кристаллическая масса при нагревании в течение 30 мин при температуре 35--40°С. Экстрагируют продукт 80 мл хлороформа, удаляют растворитель промывкой водой (два раза по 100 мл), сушат, упаривают и получают продукт, состоящий из окрашенных в желтый цвет игольчатых кристаллов, т.пл. 211-212°С (из бутиаового спирта).

Пример 12. 3- Амино - 2 - фенилацетил ид разинопиридин.

Гидрируют 2,72 г (0,01 моля) 3 - нитро 2 фенилацеталгидразинопиридина в 150 мл метилового спирта в присутствии 0,6 палладия на костяной черни. В течение 20 мин поглощается теоретически рассчитанное количество водорода. После отделения фильтрованием катализатора, упаривают раствор до получения сухого остатка и обрабатывают получе1шый остаток изопропиловым спиртом. Получают 2,1 г (87%) продукта в виде белых игольчатых кристаллов. Т.пл. 113°С. После перекристаллизаиди из дихлорэтана т.пл. 118 С.

П р и м е р 13. 3 - Амино - 2 - (4 оксибензгидразино) пиридин.

4,6 г (0,0168 моля) 3 - нигро - 2 - (4 оксибеизгидразино) пиридина подкисляют 10 мл ледш1ой уксусной кислоты и гидрируют в 250 мл смеси шюксана и эгиливо1-о ciuspia, взя1ых в соогношении 1;1 в присугсгвии 0,8 г иалла;шя на костяной , причем в процессе реакции поглощается теоретически pacciMiaiinoe количество водорода. После отделения фильтрованием катализа гора раствор упаривают до получения сухого остатка с вакууме при температуре ниже 40°С, после чего полученный остаток перекристаллизовывают из

этилового спирта и получают 3,1 г (78«-1 белото кристаллического вещества, т.пл. 186° С.

При мер14. 3- Амино - 2 - (2 -аксибензгидразино) пиридин.

Раствор, содержащий 4,88 г |0,0178 моля) 3 -нитро - 2 - салицилокснгидразинопиридина в 400 мл смеси, состоящей из взятых в соотношение 2:1 этилового спирта и диоксана, гидрируют в присутствии 0,08 г палладия на костяной черни; за короткий промежуток времени поглощается теоретически рассчитанное количество водорода. После отделения фильтрованием катализатора, раствор упаривают в вакууме до получения сухого остатка и полученный остаток перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Получают 3,95 г (89%)

окрашенного в желтовато-белый цвет кристаллического продукта, т.пл. 196°С.

Пример 5. 3- Амино - 2 - бензгидразинопиридин.

7,72 г (0,03 моля) 3 - нитро - 2 - бензгидразинопиридина встряхивают в атмосфере водорода в смеси, состоящей из 350 мл этилового спирта и 100 мл ледяной уксусной кислоты в присутствии 1 г палладиевого катализатора на костяной черни. В процессе реакции поглощается теоретически рассчитанное количество водорода. После отделения фильтрованием катализатора раствор ураривают в вакууме при температуре ниже 30° С до получения сухого остатка. После перекристаллизации остатка из нзопропилового спирта получают 2,4 г (71%)

белого кристаллического .продукта, т.пл. 186°С.

Пример 16. 3- Амино - 2 - (3,4,5 -триметоксибензгидразино) пиридин.

Способом, который описан в примере 15, с выходом 74% получают белый кристаллический

продукт с т.пл. 199° С (изопропиловый спирт).

Пример 17. 3- Нитро - 2 - бензгидразинопиридин.

11,1 г (0,07 моля) 2- хлор - 3 - ннтропиридина и 19,0 г (0,14 моля) гидразина бензойной кислоты

выдерживают в 80 мл диметнлформалдада в течение 7 ч при 70° С. Затем реакционную смесь выливают в 150мл воды со льдом. После перекристаллизации вьщеливпкгося в осадок продукта из 70%-ного этилоаого спирта получают 11,3 г (63,5%) окрашен-.

ного в желтьтй цвет кристаллического продукта, т.дл. 143°С (70%-ньтй этиловый спирт).

П р и м е р 18. 3 - Нитро - 2 - (3,4,5 фиметокшбензгидразино) пиридин получают описанным в примере 17 способом посредством взаимодействия тидразина 3,4,5 - триметоксибензойной кислоты с 2 - хлор - 3 - нитропиридином. Продукт представляет собой желто-золотистое вещество, состоящее из игольчатых кристаллов. Выход пртдукта 57, т.пл. 164°С (этиловый

спирт). 7 П р и м е р 19. 3 - Нитро - 2 - (2 -оксибензгадразино) пиридин. Способом, описанным в примере 17, в результате реакции гидразина салициловой кислоты с 2 -хлор 3 - нитропиридином получают продукт. состоящий из окрашенных в красный цвет игольчатых кристаллов. Выход продукта 56%, т.пл. 216°С (водная уксусная кислота). П р и м е р 20. 3 - Нитро - 2 - (4 -вксибеизгидразино) пиридин. Способом, аналогичным описанному в примере 17, получают с выходом 78% продукт в форме окрашенных в желтый двет игольчатых кристаллов, Т.ПЛ. 216°С (бутиловый спирт). П р и м е р 21. 3 - Нитро - 2 - феннлацетилгидразинопиридин. Получают способом, описанным в примере 17, с выходом 55% в виде окрашенных,в желтый цвет пластинчатых кристаллов. Т.Ш1. 122-123°С (бензолциклогексан). П р и м е р 22. 3 - Нитро - 2 - (и -хлорбензгндразино) пиридин. 14,4 г (9,1 сантимоля) 2 - хлор - 3 - нитропиридина и 31,5 г (18,3 сантимоля) п хлорбензгидразина вь%1ерживают в 150 мл безводного диметилформамида в течение 12ч при 90° С. Образуется окрашенный в темно-коричневый цвет раствор. Подученньш раствор вьшивают в 800 мл воды, отфильтровьтают вьщелившийся в осадок продукт, тщательно промьшают его водой. Продукт перекристаллизовьшают из 600 мл изопропилового спирта, получают 14,1 г (51%) окрашенного в желтый цвет кристаллического вещества, т.пл. 176-177° С. Пример 23. 3- Гексшширидо (3,2-е) -асил л.триазин. Раствор 36,0 г (0,23 моля) 2 - хлор - 3 -нитропиридина и 33,1 г (0,23 моля) гептаноилгадразнна в 250 мл сухого диметилформамида нагревают в присутствии 40 мл триэтиламина в течение 24ч при 85° С. После вьшаривания в вакууме получают 54,6 г (89%) иглообразного кристаллического 3 - нитро - 2 - гептаноилгидразинопиридина, т.пл. 82-84° С (из метанола). 34,9 г (0,13 мол) указанного 3 - нитро - 2 - гептаноилгидразинопиридина гидрируют в 500 мл этанола, подкисленным 20 мл ледяной уксусной кислоты, в присутствии 1-2 г 10%-ного i палладия на катализаторе на основе костяного угля. Посл фильтрования реакционную смесь смешивают 250 мл этанола, насыщенного НС1. После кипячени в течение нескольких минут раствор выпаривают остаток перекристаллизовывают из абсолютног этанола. Получают 23,6 г (72%) иглообразного кри сталлического 3 - гексил - 1,2 - дигидропирид (3,2-е) - аси.м/и.триазингидро хлорида с т.и 149-150° С (разложение). 25,0 г (0,98 моля) указанного 3 - гексил -1,2 дигадропиридо - (3,2-е)- йс.м.м.триазингидр хпорида смешинают с раствором 18,5 г гадрооки алия в 100мл воды и окисляют при 60° С при омощи 350 мл 20%-ного водного раствора Ш1аноеррата калия (III). Раствор экстрагируют хлороормом и растворитель выпаривают. Получают 2,6 г (60%) кристаллов указанного соеданения ронзового цвета. После перекристаллизации из петолейного эфира продукт плавится при 79-80°С. П р и м е р 24. 3 - Тридецишшридо (3,2-е) .триазнн. По примеру 23 из 2-хлор - 3 - нитрот1рндина и гидразида миристиновой кислоты получают с выходом 78% 3 - нитро - 2 - мирисгнлгидразинопирндина с т.пл. 98-100° С. Это соединение пщрируют в присутствии катализатора на основе палладия/костяного угля, в результате чего получают кристаллический 3 - аминомирнстоилгидразинопиридин с выходом 93%; т.пл. 106-107°С (из этанола). Это соединение подвергают циклизации кипячением в кислой среде. Выход: 81%, т.пл. 160-162°С (из ннтрометана). Целевое соединение получают окислением, проведенным по примеру 23, с выходом 85%; т.пл. 85-86° С (из этанола). Формула изобретения 1. Способ получения производных пиридо (3,2-е) - асил1.«.триазина общей формулы I OCX В которой R означает аякил, содержащий 5-20 атомов углерода, незамещенный феннл или фенил, содер кащий в качестве заместителя атом галогена, гидроксильную группу или аминогруппу, или один или более низших алкоксильных остатков, фенилалкильньш остаток, содержащий в алкильной цепи не брлее 4 атомов углерода; RI и RJ означает атом водорода или вместе образуют химическую связь, или их солей, отличающийся тем, что 2 - хлор - 3 - нитропиридин подвергают взаимодействию в среде органического растворителя с адилгидразином общей формуль II R-CO-NH-NHj, в которой R имеет указанные значения, с последую1ЦИМ каталитическим восстановлением полученного соединения общей формулы III ,N0, Г 11 N- NH-NH-CO-a в которой R имеет указанные значения, и полученное соединение общей формулы V NHj 5 Sf- NH-NH-CO-n в которой R имеет указанные значения, подвергают циклизации под действием кислоты и полученные продукты выделяют или в случае, когда RI и R2

9 10

вместе означают химическ5то связь, окисляют и3. Способ по пп. 1 и 2, огличаюшийцелевые продукты выделяют в виде основания илис я тем, что циклизацию соединения общей форооли.мулы IV ос)гшествляют в П1жсутствни полифосфор2. Способ поп.1,отли чающийс я тем, чтоной кислоты или хлористого водсфода.

взаимодействие 2 хлор - 3 - нитропиридина с5 Источники информации, принятые во внимание

вцилгидразином общей формулы Т Т осуществляютпри экспертизе:

в присутствии акцептора кислоты, предпочтительно1. Патент США .3549631, кл. 260-249.5,

тризгиламина.опублик. 1971.