Изобретение относится к способу получения ровых М-2- (6-оксифенилбензтиазолил)-М-фенилмочевин, обладающих иммуногенными свойстваМи, т.е. соединений, которые могут найти приWHeHHe в медицине. . Известен ряд производаых N-2-(бензтиазолил 2)-М-фенклмочевин, у которых бензшазольное ядро замещено различными заместителями, в часгносга алкилом, атомом галогена, трифторметпом, алкоксилом, алкилсульфошш или нитрогруппой 1. Способ их получения заключается во взаимо действии 2-аминобензтиазола с фенилизоцианатом в органическом растворителе, с последующим гадролизом реакционной смеси в присутствии основания 2. Целью изобретения является разработка способа получения ранее неизвестных соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой (организм. Это достигается предлагаемым способом получения N-2- (6-оксибензотаазолил)-М-фе1а1лмочевин общей формулы / -NHCI H-r ( где R - водород, алкил Cj-Cj, Ш коксил GI-Сз или галоген, закл1очающ п1ся в том, чтг бензотиазол общей формулы i (Ю подвергают взаимодействию с замещенным фенилом общей формулы где R - имеет выигеуказалнг.ге -тачття а сркде органического растворителя при тее ишватурс кипения, с попучением смеси соетинеш-гя форм;/ где R - имеет Быиюуказашюе значеггиел,: исследующим гидролизом указанной, смеси в среде воды в присутствии осяовп шя при лемтжратуре от 16° С до телтера1уры ютекля реакционной массы. Оэешшения I -кристаллические 1нер дые вещества белого цвета с высокой температурой плавления. Метод синтеза соедашеимй формулы ociroван на реакции 1-2 молей {до 00%:г го молярного избытка) фешшязоциапатз с 2-амино-6-оксибензотиазолом до получеш1я реакционной смест, содержащей 6-карбамоилокскпроизводное формулы IV и, возможно, некото. рое количество соедлнетш фсфмулы I. Полученную таким образом М-2-(б-феншпсар бамоилокси ензотиазолшт)- М-фенилмочезину оорабатывают основанием в инертном растворите ле при температуре выше ШО°С до гидролиза 6-фенилкарбамоилоксигр Л1пы бепзотиаголипкочевины и образования соещпк1П1и форг.дльг i. б-фенилкарбамоилпроизводное, получевнае лрк реакции изоцианата, можно гядролпзоватг; до бюксипроизводного в той й-се реаи.щоигок скес):, или во время первоначальной стадди раздоления когда можно использовать фенольное свойство 6-оксигруппы для растворения ее в ocHoaaiis-vi, Нерастворимое в щелочи соедане вде отдслл от ц гидролизуют. Однако, котюою /келательно стадию гидролиза проводить в исраздгленно« г;а;,;:о ционной смеси, б-окснмочевина, уисе присуточвуш щая или образующаяся при реакБДи; гадрола:;, не оказьшает вредного влкзнйш в специфических условиях реакции п-щролнза. При взаимодействии фештизовдалата к 2-аьги но-6-оксибензотиазола 2-амяногрутта бекзотаазолила реагирует значительно быстрее, чем б-оксагруппа. Поэтому при применении одного глолг; фенилизоцианата преобладающим продуктом реакции будет N-2-(&-оксибензошазол:-1Г1) нилмэчевина. Однако реакция меясду гйд;( ной группой и фенилизоцианатом протекаем s измерикюй скоростью. При примепеши тогк-.ко одногв моля изощ ана1а основнь ы продукюм реакции будет лючевина формулы I, как сказзно BbiUE, однако в реакЩЮг-шой смеси бущт также содержаться 2-амино-6-карбш оклбеюотааэол, М-2- (6-карбамоилоксибензотиазолт |) М енилмочев1ша и непрореагировавгшгй нсхс,од;ьпл. продукт 2-амино-6-окс1 бензотказол. .Пля готе,, чтобы вся 2-аминогруппа бензот азола пс-оргагк ровапа до образования соогзетстаующей летпзвины, необходимо нрзмгнять лрстаиЗдюе
;Яп:.ги-П1еШгЯ (ptrprviVJlbl
™14НСОШ XXчгс1йо фенилиааШТаката илн замещенного фегошизоциапата и п:редпочткте1 ьио примсргю На 25-100% болъпЕ HsooKorniMoro Скхзюметрн ески. Болыяе чем- 100%-пый избьггоЕс (2 моля KS одни моль амииобензотяазола) применять нет HeoSxoujjMocTiis так как в присутствии друх молей феггкл- или заг ;епк;пи; й фа-гилизоцнш.ата несь бспзотпазол ар(;;;5;гаптсз в 6-кар5амойлокси v;o-ii;ain Если пр;;:,,тошгл. меньше двух молей, боЛЕзПй ОДГЮГО ijJhf ИЗЗВТаНаТа из ОДИН. Моль оспзотаазола, го рсакцпоиыая c:viccb будет содержать б-о;сси- и б-карбамоклокскпроиззодпьк;, Во псякоы случае дг получеш я хорошего колкч ;сТ|5С1П ого выуо.ид б-оксипроизподного иеобхощмо шдролизопать любое б-карбамоилоксиП;:юиз ;од1юе Г олучап1ое ярк реакпшг с изощ1анаетм, йримепж осноча;;1ис, а воде при тег зпературе лиже 100 С до 1;идрол-па всей карбамоилбкскгругшы до б-оксксоедянения, В качестве oci-iOBaiQif пригодвь тагсис гидроокиси ш.елочных Г .е аллов, к;цс гадрпо1с си калик и Ш1трия; такие плкоголять щялоцп.гх металлЬв, как этал-;: ,:1ия, метилах патркя и т.к., карбо 1аты: (;4iibi: метанлов, ;-.ключая KapSonansi кагшя и ппгрНл:, и гидроогиь; ; ам дашия и гидроокись ;згмсщс :-ого гк гкоит:;, Ийлпнмер,, гидроокись тpи зт-нла.1 ;1огшл, гедроокн.- pi-ifvECTHjeaN iviofaiHH т.п. реакншо ьри те дпгретурс кипстшя фИглоцешюго р; стЕсо 5.теия с обратным холодгшьг;асом, т.о. от 65°С могатюла до для воды, ишкпое значкаие гиде т также рас1ворпмость о1 по:;; ;й;:я п ннерхним )элс(ворйтйле. Пщрооюзси 1-делоч1;ь5х. металлов излрпмгр, лу5шг раствора мы, чем карбэнйты;, Поэтому применетш пгдроОКксей ир прлжительностъ реакцшз меньisiC; чем при Л|)15мейсиш1 карбонатев. ПОЛЕЙШ Хйдро/гкз 6-фашо1кар5а ;оияокси11раизвод5:ВШ пр эж1дит примерно :5S i-18 тасов s зависнмоей от применяемо го рйст50}}Н1еля, сснованк н reivinepaiypb, а-гак:ке от CBoiciB б-фекял- юиг замещйшюй фепилкарбакошюксягругты. Свойства изин;к:)ЕЕЕ оказьвзают вппяшю не только ка скоро лъ гидролиза б-фешш- Ш1Н заMi;:y,c::iuroK .::..;: к ш1окскгрушкл как сказйЕо вы)Ж; йо v -KHS ua oTEoiissffle разных прод;УЕг;:он peaKiijJH :сго в пи другого нзощ- аката с .:ши; б-скс«о.:;нзошазолом и особенно на скорость йбрааовамя очевинь по сразиению со .мжгп.ш с 6-оксигрутшой. М- 2- (6- ок CiJ бензо тиазогшл) - N- фегои мо чрвина jvpjaiie за лещйшгью фешшмочевины, представjieHHbie формулой Г, пригодны в качестве антивирусных агентов и депрессоров иммунитета. (Все величины рКа определены в растворе диметилформамнда в воде). Пример . Способ полу1 ения N-2-(6 -окси бе нзо-шазолил)-М-фенил мочевины. Готовят суспензию 152 г 2-амино-6-оксибензотаазола в 3 л ацетона. К этой суспензии по каплям добавляют раствор 109 г фенилизоцианата в 150мл ацетона. После этого реакционную смесь нагревают с обратным холодашьником 16 час. Реакционную смесь охлаждают до 50°С. добавляют активированный уголь. Смесь фильтруют и к фильтрату добавляют вторую порцию, 109 г фенилизоцианата в ацетоне, и снова реакционную смесь нафевают с обратным холодильником в течение 2 час., затем ее охлаждают.;,в осадок выпадает М-2- (6-фенилкарбамоилоксибензотиазолил)-Ы-фенилмочевина. Осадок фильтруют и промывают ацетоном; выход 73%. Т. пл. 250°С. Найдено,%: С 62,30; Н 3,79; N 13,69; 57,76 CiiHi N OaS Вычислено,%: С 62,52; И 3,75; N 13,89; 37,95 4 г N-2-(6кapбaмoилoкcибeнзoтаaзoлил)-Nвфенилмочевины растворяют в 150 мл безводного метанола и к раствору добавляют при перемецптанни 10%-ной суспешии 0,5 г мешлата натрия в метаноле. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 16 час.. Затем реакционную смесь медленно нагреваю и ход реакции непрерьшно контролируют методом хроматографии в тогпсом слое. После нагре варшя в течение двух часов при температуре 45°С гидролиз полностью заканчивается. Затем реакхщоннуто смесь охлаждают и осторожно под киашют до рН 4о10%.ной соляной кислотой. Образовавшуюся N-2- (б-оксибензотаазолил)-М фенил мочевину фильтруют и прогцьшают метаноптл, а затем эфиром. Спектр ЯМР показьюает, ЯГО фенилкарбамоилоксигруппа уже не содержит ся в молекуле. Этот факт подтвержден измене, (шем УФ-спектра после растаорения соединения в кислоте и щелош. Полученная Ы-2-{6-оксибей эoтиaэoлил)-N-фeнилмoчeвинa, имеет следуюиие характеристики: т. Ш.250°С; масс-спектральньш фрагмежы при 285, 212, 192 и 166; рКа 10,9. Найдено,%; С 58,34; Н 3,76; N 13,76. C,4H,,Ng02S Вычислено,%: С 68,93; Н 3,89; N 14,73. Пример 2. Готовят реакционную смес содержащую 100 мг N-2-(6-фенилкарбамоилокси бензошазолил)-№феша1 мочевины, 100 мг мета-. дата натрия и 25 мл метанола. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1/2 часСПри дополнительном нагревании реакционной смеси с обратным холодилышком в течение 16 час не происходит разложение образовавшейся М- 2- (6-оксибензотиазолил)- N- фенилмочевины. Пример 3. Реакциогшую смесь изготовляют в условиях примера 2, за исключением того, что метилат натрия заменяют 20 мг П1Дроокиси калия. Исследование .реакционной смеси хроматографией в тонком слое через 6 час Показывает, что .гидролиз 6-фснилкарбамоилокопруппы не зако1{чился. Нагревание с обратным холодильником продолжают 12 час, гадролиз проходит до и исходньш полностью превращается в соответствующее 6оксисоединение. Пример 4. РеакилотшуЕо смесьизготовлшот в условиях примера 2, за исключением того, что вместо металата натрия, примеиятот карбонат ка;шя. Гидролиз заканчивается чере.з 18 час с оЬраэованием 6-фенилкарбамоилоксигруппы. Пример 5о Реакционную смесь изготовляют в условиях примера 2, за исключеш ем того, что вместо метанола применяют воду. Реакционную смесь медленно нагревают; исходный .твердый прощкт растворился при температ}ре около . Пр1 нагревании с обратным холодильником в течепие 1 час гидролиз заканчивается с образованием 6-фе11илкарбамоилоксигруппы. Пример 6. Реакционнуо смесь изготовяют в условиях примера 2, за исюгючсяием того, что вместо метилата и&трия применяют ,35 мл триэтилала{на. Гидролиз закапвдвается ерез 6 час нагреваш1я. Вышгуказанным способом получают следуюдае соединения: N-2-(6oкcибe зoтliaэoлltч)-N4-мeтQкcифeнил)-мoчeвинy. рКа 1,1; М2ССтектральные фрагменты при 315, 192 н 166, . пл. 250° с Найдено, %: С 57,42; Н 4,27; N 13,18. CisH, зМэОзЗ3/4 HjO Вычислено,%: С 57,88; Н 4,82; N 3,50. f4-2- (б-оксибеизогяазолнл)-М- (2-фторфеннл). мочевину. Тлл. выше 250°С. рКа 10,3, Харакеристические масс-спектральныефрагме1-зты ри 303, 192 и 166. Найдено, %: С 55,28; Н 3,47; N 13,31.С,4Н,оРМз028 Вычислено,%: С 55,44; Н 3,32; N 13,85; N-2- (6-оксибензот 1азолил|- W- (2-тол ил)-мочевину. Т лл. выше 250° С. 10,6. Йайдено,%: С 56,90; Н 4,40; N 13,37. C.sHjsNaOjS Вывдслено,%: С 57,13; Н 4,16; N 13,33. Формула изобретения Способ получения N-2-(6-оксибензогаазо.чил) фенилмочевин общей формулы N ITiHCl H II где R - водород, алкнл Ci-Cj, алкоксил
Cj-Сз или галоген, о i л и ч а ю ш и и тем, что бензотиазол общей
подвергают взаимодействию с гамещенныи фенилом общей формулы
где R - имеет: BbmreyKaaaraiwe значения, в g србде оргаьп1ческого растворителя при темпера туре кипения, с получением смеси соединения формулы г и соедагнишя формулы
тг V/Г
1 «СОШ- - (Ж
где R - имеет вышеу1саэаш ое значение } последуюидим гидролизом указанной смеем в среде воды в присутствии основания при темпёр.зтуре от 16° С до температуры кипеюш реакцнон.люй массы.
Источники информации, принятые во Bimrv;;; кие при экспертизе:
:i
L Патент ФРГ N 2003841, кл. 30 ,РР/36,
30.06.70.
2.Ko ufmann Н.Р. and Sctiutz Р. е -с i с d г и gr S i у d 1 е S. В е п г, о 11т т d S о с у еuisn и Ai-ctt. Pharm. 275 , B-f- 32 (-1935).
