Антифунгальное вещество и способ его получения Советский патент 1978 года по МПК A61K31/7048 A61P31/10 

1

Изобретение относится к медицине и касается биологически активных веществ, обладающих антифунгальньал действием.

Предложена группа N.NЫ -триметилпроизводных амфотерных полиеновых антибиотиков, в качестве химиотерапевтически и биологически активных антифунгальных веществ, ранее в патентной литературе не описанных, и способ их получения, заключающийся в том, что исходный антибиотик подвергают исчерпывакяцему метилированию по аминогруппе.

N.N.N -триметилпроизводные амфотерных полиеновых антибиотиков представляют собой внутренние соли с положительным зарядом на четвертичной аминогруппе и отрицательным зарядом на карбоксильной группе. Они представляют собой порошки желтого цвета, растворимые в диметилформамиде, диметилсульфоксиде, смеси диметилформамида с уксусной кислотой. Ультрафиолетовые спектры тождественны спектрам исходных полиеновых антибиотиков. N.N.N -триметилпроизводные амфотерных полиеновых антибиотиков являются высокоактивными антифунгальными веществами. Минима/гьные концентрации вещества (мкг/мл), задерживающие рост микроорганизмов, приведены в таблице.

N.N.M -триметилпроиэводные амфотерных полиеновых антибиотиков в 7-10 раз менее токсичны, чем исходны антибиотики. ТакиТЭ дПри внутривенном введенй водорастворимой лекарственной фЬрМы белым мышам составляет в пересчете на чистое вещество:

для N.N.K триметиламфотерицина15 мг/кг

для амфотерицина В 1,9 мг/кг

для fil.N.N-триметилнистатина .15,5 мг/кг

для нистатина 2,2 мг/кг 4.W.l(-триметилпроиэводные амфотерных полиеновых антибиотиков получают следующим образом.

Пример 1. N. N,N-триметиламфотерицин В (гептаен). В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой и трубкой для подачи азота, загружают 1,5 г амфотерицина В с .500 ( я. 382 нм) . Приливают 40 мл диметилсульфоксида и перемешивают до растворения амфотерициаа В. Затем к раствору добавляют 0,7 г бикарбоната натрия и приливают раствор 1 г йодистого метила в 10 г диметилсульфоксида. Колбу при иеремешивании нагревают на водяной ване при 40-45 С в токе азота в течение 2 часов. Затем колбу охлаждают, содержимое осаждают водой. Осадок отделяют на центрифуге, дважды промывают водой, затем ацетоном и сушат в вакуум-сушильном шкафу, Получают 1,2 г продукта с

Е 1400 ( нм) , -N.N.K -триметиламфотерицин В.

П р и м е р 2.V.N.N -триметилнистатин (тетраен). В трехгорлу, колбу загружают 5 г нистатина с

10/0,

850 ( нм), приливают 40 мл 1ем диметилсульфоксида, перемешивают под азотом до растворения антибиотика. Затем к раствору добавляют 13 г бикарбоната натрия и приливают раствор 6 г диметилсульфата в 10 мл диметилсульфо ссида. Перемешивают 1,5 часа при ЗОС, затем колбу охлаждают и содержимое колбы осаждают водой. Осадок отделяют на центрифуге, дважды промывают водой, затем 10-кратным

количеством ацетона и сушат в вакуумсушильном шкафу. Получают 3,7 г продукта с (я 304 нм), -N.W.N-триметилнистатин.

Формула изобретения

l.N.N.N -триметилпроизводное амфотерных полиеновых антибиотиков как химиотерапевтическое антифунгальное

вещество.

2. Способ получения N , К.N -триметилпроизводного амфотерных полиеновых антибиотиков, отличающийся тем, что исходный антибиотик подвергают исчерпывающему метилированию по аминогруппе.