Амиды антибиотиков группы полиеновых макролидов и их производных,обладающие противогрибковой активностью Советский патент 1985 года по МПК C07H5/06 C07C103/30 

1 11 Изобретение относится к новым химическим соединениям, а именно амида антибиотиков группы полиеновых макролидов и их производных общей формулыО(I) где R - остаток полиеновогомакроли да, такого как амфртерицин В, пимарицин, К,Н-диметиламинометинопимарицин, аурео фацин, полифунгин, Н-глюкозилополифунгин, кандицидин, леворин; R - алкильньй радикал, содержащий 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18 атомов углерода или алкил с 1-3 атомами углерода, замещенный метилом, гидроксильной группой, фенилом, фосфодиэтильной группой, аминодиметиламиногру шой, карбометоксилом или остаток В-глицина, пиперидила, морфолина, обладающим противогрибковой активностью. Известны производные антибиотиков группы полиеновьЕк макролидов, например метиловый эфир патрицина или гидрохлорид метилового эфира амфотерицина В, проявляющие противогрибковую активность,, f 1 j и 2}. Цель изобретения --.получение новых амидов антибиотиков группы полиеновых макролидов и их производных. Поставленная цель достигается применением амидов антибиотиков груп пы полиеновых макролидов и их производных общей формулы -р J, обладающих противогрибковой активностью. Синтез указанных амидов антибиотиков из группы полиеновьк макролидов и их производных (амидовые замес тители отличаются друг от друга липоАильностью и наличием дополнительных функциональных групп, таких как гйдроксиловая, карбометоксиловая, замещенная аминовая) основывается на реакции содержащейся в амидной цепи диметиламиновой группы с кислотой, что дает соли, хорошо растворимые в воде. Реакция синтеза амидной связи в случае N-замещенных производных поли еновых макролидов происходит в более благоприятных условиях, чем в случае 42 антибиотиков, содержащих свободную аминовую группу. Амиды полиеновых макролидов, в которых аминовый сахарный остаток замещен Ы,К диметиламинметином, (1-карбоалкокси)-пропен-1илен6м-2 или пеитен-2-он-4-иленом-2, можно известным способом перевести в соединения со свободной алифатической аминоврй группой. Противогрибковая активность была определена по отношению к Saccharomyces cerevisiae в жидкой питательной среде Sabouroud а методом серийных разбавлений. В качестве меры активности бьша принята концентрация, на 50% тормозящая рост микробов, определяемйй спектрофотометрическим методом при 660 нм после 24 ч инкубации при 32°С (ICjo) . В качестве меры токсичности in vitro была принята концентрация исследуемых производных, вызывающая в стандартных условиях 50%-ный гемолиз человеческих эритроцитов (ЕН 50 ).. Отношение этих двух величин, т.е. EHju и ICjj было принято в качестве меры селективной токсичности in vitro полученных производных полиеновых макролидов (ST). Полученные производные сохраняют высокую противогрибковую активность, а также имеют лучшие свойства в отношении селективной токсичности in vitro по сравнению с исходными антибиотиками. Кроме того, амидовые соли полиеновых макролидов pacTBopj-H-fti в воде. Пример 1. 462 г амфотерицина В с 1420 при382- нм взвешивают в 10 мл N,N-димefилaцeтaмидa, а затем последовательно добавляют 0,67 мл н-гексиламина, 1,02 мл азида фенилоного Диэфира о-фосфорной кислоты и 0,69 мл триэтиламина, после чего, перемешивая, оставляют при комнатной температуре на 4 ч. Затем в полученную смесь вводят смесь этилового и петролейного эфиров при соотношении 1:1, Полученный осадок растворяют в н-бутаноле и дважды полоскают водой После азеотропной сушки сырой н-гексиламйд амфотерицина В осаждают из н-бутанола при этилового эфира промывают растворителем и сушат в вакууме. Затем сырой н-гексиламид оед-йцают по методу колоночной хроматографии на с.илика- геле, нacьш eннoм водой, в системе хлороформ - метанол - вода (50:10:1). Получают 265 мг н-гексиламида амфотерицина В с Е ° 1670 при 382 нм, что составляет 53% от теоре тического выхода. ICj;, 0,10 мкг/мл. II р и м е р 2. 66,5 мг пимарици на с Р растворяю в 2 мл диметилсульфоксида, затем по следовательно добавляют 0,09 мл мор лина, 0,21 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 0,14 141л триэтиламина, после чего смесь выдерживают в течение 4 ч в термостате при 36°С. аналогично приме РУ 1. Получают 29 мг морфолина пимаридина с El, 800 при 304 нм, что со ставляет 40% от теоретического выхода IC 3,1 мкг/млТ П р и м е р 3. 66,5 мг пимарицн 980 при 304 нм растворяют в 2 мл Ы,К-диметилформамида, затем по следовательно добавляют О,11 мл бен зиламина, 0,21 мп азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 0,14 триметиламина, после чего оставляют |На 4 ч при комнатной температуре. Далее аналогично примеру 1. Получают 35 мг бензиламида пима- рицина с 840 при 304 нм, что составляет 47% от теоретического вы хода. 1C so - 0,8 мкг/мл. Пример 4. 300 мг пимарицина с Е „ 980 при 304 нм растворяют в 15 мл Н,К-Диметилацетамида, а затем последовательно добавляют О,15 мл н-бутштамина, 0,40 мл азида фенилового диэфирй о-фосфорной кислоты и 0,30 мл триэтиламина, после чего оставляют на 15 ч при комнатной температуре. Затем в полученную в результате реакции смесь добавляют смесь этилового и петролейного эфиров в соотношении 2:1, Полученный осадок растворяют в н-бутаноле и дважды прополаскивают водой. Посл азеотропной сушки сырой продукт в ви де н-б утиламида пймарицина осаждают из н-бутанола при помощи этилового эфира, промьшают в этом растворител и сушат в вакууме. Получают 250 мг н-бутиламида пймарицина с 700 при 304; нм. что составляет 77% от теоретическог выхода, 1 5 мкг/мл. Пример 5. 500 мг N-глюкозилполифунгицина с 480 при 304 нм растворяют в 2 мл К,М-диметилацетамида, .а затем последовательно добллляют 0,11 мл н-бутиламина, 0,60 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 0,40 мл триэтиламина, после чего оставляют па 6 ч при комнатной температуре. Далее аналогично примеру 1. Получают 305 мг н-бутнламида N-глюкозилполифунгицина с El,° .400 при 304 нм, что составляет 50% от теоретического выхода. ICjo 0,85 мкг/мл. Пример 6. 200 мг ауреофацина с Е ic« 600 при 382 нм взвешивают в 4,0 мл Ы,К-диметилацетамида, -а затем последовательно добавляют 0,32 мл-н-бутйламина, 0,52 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 0,38 мл триэтиламииа, после чего при перемешивании оставляют на 4 ч при комнатной температуре. Далее аналогично примеру 1, Получают 120 мг н-бутиламида ауреофацина с Е , 730 при 382 нм, что составляет 56% от теоретического выхода., ICjo 0,003 MKr/MJt, Пример 7, 150 мг полифунгина с 700 при 304 нм растворяют в 5 мл N,N-диметилформамида, а затем последовательно добавляют 0.15 мл этаноламина. О,15.азида енйпового диэфира о-фосфорной ислоты и 0,085 мл триэтиламина, осле чего оставляют на 12 ч при омнатной температуре. Далее аналоично примеру 4, Получают 130 мг 2-гидроксиэтилмвда полифунгина с Е, 500 при 04 нм, что составляет 79% от теореического выхода, IGj.j 0,5 мкг/мл, . П р и м ер 8, 450 мг полифунгиа с .„ - 600 при 304 нм растворяют 10 мл Н,Н-диметилацетамида, а за ем добавляют 0,75 мл-3-(И,К-димеиламин)-пропилам1ша, 1 мл азида енипового диэфира о- фосфорной кисоты и 0,7 мл триэтиламина, после его оставляют на 3 ч при комнатной емпературе. Затем в полученную результате реакции смесь вводят месь этилового и петролейного эфиов при соотношении 1:2. Полученный садок растворяют в н-бутаноле и дважы промывают водой. После азеотропной сушки сырой продукт в виде 3-((N,N-димётиламии)-пропиламида полифунгина осаждают из и-бутанола при помощи этилового эфира, промывают в этом растворителе и сушат в вакууме. Сырое производное очищают по методу колоночной хроматографии на слое Sephadex LH-20, насы щенной водой в системе хлороформ метанол -- вода 20:10:1. Получают 250 мг 3-(К,И-диметиламин)-припиламида полифунгина с Е, 560 при 304 нм, что составляе 51% от теоретического выхода. ICj, 0,i3 мкг/мл. Пример 9. 450 мг полифунги на с 600 при 304 нм растворяю в 10 мл смеси М,Ы-диметилацетамида и диметилсульфоксида.при соотношени 1:1, а затем добавляют 80 мг дихлор гидрата 3-(N-изопропиламин)-пропиламина, 1 мл фенилового диэфира о-фо форной кислоты и 0,7 мл триэтиламин после чего оставляют, перемешивая, на 4 ч при комнатной температуре Полученный осадок хлоргидрата триэтиламина центрифугируют. Далее ана логично примеру 4.. Получают 350 мг З-(Н-изопропилам пропиламида полифунгина с 440 при 304 нм, что составляет 71% от теоретического выхода. ICj, 0,6 мкг/мл. Пример 10. 450 мл полифунгина с 600 при 304 нм растворяют в 10 мл смеси метанола и N,Nдиметилацетамида при соотношении 1: а затем прибавляют 1 мп азида фенил вого диэфира о-фосфорной кислоты, 0,7 мл триэтиламина и 0,75 мл 1-(N, диметиламина)-2-пропиламина, после чего оставляют на 6 ч при 15°С. Далее аналогично примеру 4. Получают 370 мг 1-(Н,М-дйметиламин)-изопропиламина полифунгнна с ЕП 480 при 304 нм, что составля.1 С У -- . . .. ет ,77% от теоретического выхода. IGjo 0,Т2 мкг/мл. I При м е р 11. 923 мг амфотери цийа В с 1420 при 382 нм вэве шивают в 30 мл М,№-димётилацетамида а затем последовательно добавляют 1,57 мл н-дециламина, 2,04 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 1,38 мл триэтнламина, пос ле чего оставляют на 5 ч при комнат ной температуре, перемешивая. В пол ченную в результате реакции смесь вводят смесь этилового и петролейного эфиров при соотношении 1:1. Полученный осадок разделяют методом противотока в системе хлороформ метанол - вода 2:2:1. Получено 280 мг н-дециламида амфотерицина В с F/ 1160 при 382 нм, что составляет 26% от теоретического выхода. 1,1 мкг/мл. Пример 12. 923 мг амфотерицина В с Е 1420 при 382 нм взвешивают в смеси 20 мл Н,Н-диметилформамида и 10 мл метанола, а затем добавляют 1 .мл изобутиламина, 2,-04 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 1,38 мл триэтиламина, после чего, оставляют на 4 ч при .комнатной температуре, перемешивая. Далее аналогично примеру 11. Получают 300 мг изобутиламида амфотерицина В с Е , , 1420 при 308 нм, что соответствует 31% от теорети:ческого выхода. 1.С5о 0,059 мкг/мл. Пример 13. 923 мг амфотери цина В с Е , 1420 при 382 нм взвешивают в 25 мл N,N-диметилацетамида, а затем последовательно добавляют 1,21 мл циклогексиламина, 2,04 азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 1,38 мл триэтиламина, после чего.оставляют на 5 ч при 20°С, перемешивая. Далее аналогично примеру f 1,., Получают 270 мг циклогексиламида амфо те рицина В с Е Т 3 5 О при 382 нм, что состав.ляет 27-% от теоре«, тичеСКОРО выхода, 0,085мкг/мл., П р им е р 14. 923 мг амфо.терицина Вс EVct при 382 нм взвешивают в 20 мл, N,N-диметилформамида, а затем добавляют 0,86 мл-изопропиламина,: 2,04 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты, и 1,38 мл триэтршамина, после., чего оставляют при комнатной температуре на 5 ч, перемешивая. Далее аналогично примеРУ 1Получают 370 мг нзопрапиламида амфотерицина В с Е:, 1300 при 382 нм, что составляет 38% от теоретического выходам ICgj 0,097 мкг/мл, , П р и м е р 15, 923 мг амфотерицина в В с- 1420 при 382 им взвешивают в 25 мл N,N-диметилформамида, а затем-последовательно добавляют 2690 мг н-октадециламина, 2,04 азида фенилового диэфира о-фосфорио КИСЛОТЫ и 1,38 мл триэтиламина, пос ле чего оставляют на 5 ч при комнат ной температуре, перемешивая. Затем нерастворенный избыток н-октадециламина отделяют на центрифуге. Далее аналогично примеру 11. Получают 220 мг н-октадециламида амфотерицина В с 780 при 382 н что составляет 19% от теоретическог вьрсода, 1.С5„ 0,21 мкг/мл. Пример «16. 923 мг амфотери цина В с 1420 при 382 нм взве шивают в 20 мл Н,Н-диметилацетамида а затем добавляют 0,77 мл 3-аминпро панола-1, 2,04 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и.1,5 м N-метилморфолина, после чего оставляют на 4 ч прИ25°€, перемешивая. Далее аналогично примеру 1t, Получают 340 мг 3-гидроксипропил амида амфотерицина В с Е см 1400 при 382 нм, что составляет 35% от теоретического выхода. 1C 5, 0,041 мкг/мл. Пример 17. 923 амфотерици- на В с Е -1с.м 1420 при 382 нм взвеши вают в 35 мл Н,М-диметйлацетамида, а затем последовательно добавляют 2 г хлоргидрата этилового диэфира З-аминопропанфосфорной-1 кислоты, 2J04 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной КИСЛОТЫ:и 3,45 мл триэтиламина, после чего на 4ч оставляют при комнатной температуре, пере мешивая. Затем осадок хлоргидрата триэтиламина отделяют на центрифуге Далее аналогично примеру 11. Получают 340 мг 3-фосфондиэтил-пропиламида амфотерицина В с 1350 при 382 нм, что составляет 32% от теоретического вьпсода. 1С5( 0,19 мкг/мл. Прим е р 18i 923 мг амфотерицина ВСЕ °ll, 1420 при 382 нм взвешивают в 25 мл смеси Н,Ы-диметилформамида и диметнлсульфоксида при соотношении 4:1, а затем последовательно добавляют 1850 мг додециламина, 2,04 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и. 1,38 Мл триэти амина, после чего оставляют Щ)И 20°С на 5 ч, перемешивая. Далее ачалогично, примеру 11. Получают 230 мг н-додециламида ам фотерицина В с EVt 1040 при 382 нм 21% от теоретического что составляет выхода. ICjo 9 мкг/мл. И р и м е р 19. 923 мг амфотерицина В с E1,;, 1420 при 382 нм взвешивают в 25 мл К,К-диметилацетамида, а затем последовательно добавляют 1,26 мл 1,3-диаминпропана, 2,04 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 1,38 МП триэтиламина, после чего оставляют на 4 ч. Далее аналогично примеру 11, Получают 190 мг 3-аминпропиламида амфотерицина Б с 980 при 382 нм, что составляет 20% от теоретического выхода, ICjo 0,093 мкг/мл. П р и м е р 20. 923 мг амфотерицина В с EVoV 1420 при 382 нм взвешивают в 25 мл К,К-диметилацетамида, а затем последовательно добавляют 1535 мг хлоргидрата метилового эфира - -аминомасляной кислоты, 2,04 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 3,45 мл триэтиламина, после чего оставляют на 5 ч при комнатной температуре, перемешивая. Осадок хлоргидрата триэтиламина отделяют на центрифуге. Далее аналогично примеру 11. Ползчают 210 мг 3-карбометокси . „1°/0 пропиламида амфотерицина Б с Ь 1100 при 382 нм, что составляет 21% от теоретического выхода. ICjo 0,071 мкг/мл. Пример 21. 921 мг амфотерицина В. с EVc°w при 382 нм взвешивают в 20 мл Н,Н-диметилформамида, а затем добавляют 1,65 мл н-октиламина, 2,04 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 1,38 мл триэтиламина, после чего оставляют при комнатной температуре на 4 ч, перемешивая. Далее аналогично примеру 11, Получают 240 мг н-октиламида мфотерицина В с 1400 при 382 нм, что составляет 23% от теореического выхода. IC-jj 0,24 мкг/нл, П р и и е р 22. 923 мг амфотеицина В с EVc°M 1420 при 382 нм звешивают в 20 мл N,N-димeтилaцeамида, а затем добавляют t мл пиеридина, 2,04 мл азида фенилового изфира о-фосфорной кислоты и 1,38мл риэтиламина, после чего оставляют а 4 ч при комнатной температуре. Далее аналогично приперемешивая, меру 11, Получают 250 мг пиперидиламида амфотерицина В с Е 1130 при 382 нм; что составляет 25% от теоретического выхода 0,14 мкг/мл, Пример 23. 923 мг амфотерицина В с Е 1420 при 382 нм взвешивают в ,20 мл Н,К-диметилацетамида, а затем добавляют 740 мг амида глицина, 2,04 мл азида фенилового ди-. эфира о-фосфорной кислоты и 1,38 мл триэтиламина, после чего оставляют на 5 ч при комнатной температуре, перемешивая. Далее аналогично примеру 11 . Получают 300 мг амида N-амфотерицинил В-глицина сЕ 7сл. 900 при 382 нм что составляет 31% от теоретического выхода. ICjD 0,06 мкг/мл. Пример 24. 66,5 мг пимарицина с Еч5с 980 при 304 нм растворяют в 2 мл Ы,К-диметилацетамида, а затем последовательно добавляют 0,09 мл анилина, 0,21 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 0,14 мл триэтиламина, после чего оставляют на 4 ч при комнатной темпе ратуре . Далее аналогично примеру 1. Получают 30 мг анипида пимарицина с Е 800 при 304 нм, что составля ет 41% от теоретического выхода. ICyg - 1 мкг/мл, .Пример 25, 200 мг кандицина с .. 800 при 378 им взвешивают в 4мл М,Н-диметилформамида, а затем последовательно добавляют 0,3 мл н-бутиламина, 0,6 мл азида фенилово диэфира о-фосфорной кислоты и 0,3 м триэтиламина,; после чего оставляют при комнатной температуре на 6 ч, перемешивая. Далее аналогично примеру 4. Получают 160 мл н-бутиламида конди-цидина с 600 при 378 нм, что составляет 75% от теоретического вы хода, IGjj 0,01 мкг/мл. Пример 2.6, 200 м.г лаворина с Е 1о 800 при 378 нм взвешивают в 5мл Н,Н-диметилацетамида, а затем последовательно добавляют 0,3 мл н-бутиламина, 0,6 мл фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 0,3 мл ,i триэтиламина у после чего оставляют Hd 5 ч при комнатной температуре, п ремешивая. Далее аналогично примеру Получают 150 мг н-бутилаида, леворина с EICM 550 при 378 нм, что составляет 70% от теоретического выхода. ICp, 0,015 мкг/мл. Пример 27. 6400 мг полифунгина с , 600. при 304 нм растворяют в 120 мл N,NAимeтшlaцeтaмидa, / а затем .добавляют 8,75 мл 3-(N,Nдиметиламин)-пропиламина, 14 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 908 мл триэтиламина, после чего оставляют на 3 ч при комнатной температуре. Далее аналогично примеРУ 11, Получают , 1770 мг 3-(К,К-диметиламин)-пропиламида полифунгина с 580 при 304 нм, который взве1 шивают в 160 мл воды, а затем добавляют 467 мг L-аспарагиновой кислоты, Гпосле чего оставляют на 10 мин при комнатной температуре. По истечении этого времени к раствору добавляют 250 мл н-бутан.ола и азеотропным методом удаляют воду. После этого из н-бутанола при помощи этилового эфира осаждают, осадок, который затем промывают этим растворителем и сушат в вакууме. Получают 2100 мг Ъ-аспарагината 3-(N,N-диметиламин)-пропиламида полифунгина с EVc°M 480 при 304 нм, что составляет:25% от теоретического выхода. 1C 5 0,21 мкг/мл. Пример 28, 150 мг ауреофацина с 600 при 382им взве Швают в 2 мл К,1 1-диметилацетамида и, . ,. перемешивая, добавляют 0,4 мл ацетилацетона. Полученную .смесь оставляют на 16 ч при комнатной температуре, непрерывно перемешивая. Сырой продукт в зиде N-(пентен-2 он-А-пл-2)ауреофацина осаждают.при помощи этилового .эфира, центрифугируют и промывают этиловым эфиром и гексаном. Получают. 130 мг Н-Спентен-2-ои-4ил-2)-ауреофацина с Е7 800 при 382 нм, который растворяют в. 2 мл К,Я-диметилацетамкда и последовательно добавляют к нему 0,15 мл этаноламина, 0,15 мл азида фенилового диэфира о фосфорной кислоты и 0,085 мл триэт1-шам1гна. Полученную смесьоставляют на 16 ч при комнатной температуре, а затем полученной продукт осалгдают при помощи этилового зфира. Осадок отделяют на центрифуге и растворяют в н-бутаноле и дважды,промывают водой. После удаления воды азеотропным методом образовавшийся 2-гидроксиэтиламид N-(neH тен-2-он-4-ил-2-)-ауреофацина осаждают при помощи этилового эфира, центрифугируют и опять промывают этиловьм эфиром и гексаном, а затем сушат. Получают 110 мг амида с при 383 нм, что составляет 70% от теоретического выхода. ICju 3 мкг/мл. Пример 29. 150мг полифунги на с 600 при 304 нм взвешивают в 2 мл Н,М-диметилацетамида и к полу ченной смеси добавляют 0,2 мл ацетил ацетата этила, после чего оставляют на 16 ч при комнатной температуре, перемешивая. После этого прибавляют 2 мл бутанола, а избыток ацетилацета та этила испаряют при пониженном дав лении, а затем последовательно добав ляйт 0,1 мл этаноламина, 0,15 мл ази да фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 0,085 мл триэтиламина, Смесь оставляют на 16 ч при комнатно температуре, а затем осаждают продук при помощи этилового эфира и отделяю на центрифуге, после чего опять промывают этиловым эфиром и сушат. Получают 110 мг 2-гидроксиэтилами да N-(1-карбоэтоксипропен-1-ил-2)полифунгина с 600 при 304 нм, что составляет 70% от теоретического выхода, 1C5, 0,5 мкг/мл. Пример 30. 70 мг К,Ы-диме/тиламинметинпимарицина с Е YCM 1100 при 304 нм растворяют в 2 мл Н,Ы-ди метилацетамида, а затем лоследова-. тельно добавляют 0,1 мл н-бутиламина 0,21 мЛ азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 0,14 мл три-, этиламина. Полученную в результате реакции смесь оставляют на 4 ч при комнатной температуре, а затем полученньш продукт осаждают при помощи этилового эфира, центрифугируют и промывают этиловым эфиром и гексаиом, после чего сушат. Получают 50 мг н-бутлл-амида Н-(Н,Ы-диметиламинметин)-Ш1марицина с Е7с„ 1000 при 303 им, что состав-; ляет 75% от теоретического выхода. ICfo 4,0-мкг/мл. Пример 31. 200 амфотерицина В с 1400 при 382 нм растворяют в 5 мл К,К-диметилацетамида, а затем добавляют 200 мг Ы,К-дициклогексилкарбодиимида и 150 мг 1-гидроксибензотриазола. Полученную смесь оставляют на 30 мин при комнатной температуре, непрерывно перемешивая. Полученный продукт осаждают при помощи этилового эфира, центрифугируют, промывают этиловым эфиром и сушат. Затем осадок растворяют в 4 мл Ы,Ы-диметилацетамида и в раствор добавляют О,1 мл н-гексиламина и оставляют на : 24 ч при комнатной температуре. Сырой осаждают при помощи этилового эфира, центрифугируют, опять промывают этиловым эфиром, сушат и подвергают очистке по методу распределительной хроматографии на силикагеле в системе хлороформ - метанол вода 50:10:0,8. Получают 120 мг н-гексиламида амфотерицина В с 1460 при 382 им, что составляет 60% of теоретического выхода. ICj 0,08 мкг/мл. Пример 32-37. Аналогично вышеуказаниьм примерам получают амиды, представленные в табл. 1. Таким об.разом, соединения общей формулы (Т.) обладают противогрибковой активностью, не уступающей.из- : вестным соединениям этого кла:сса. Сравнительные данные противогрибковой активности полиеновых макролидов, их N-замещенных производных, а также амидов привед ены в табл. 2.

Таблица I

Амиды антибиотиков группы полиеновьгх макролидов и их производных общей формулы о RI-C ш-н. где R - остаток полиенового макролида, такого как амфотерицин В, пимарицин, N,N-диме тиламинометинопимаридин, ауреофацин, полифунгин, N-глюкозилополифунгин, кандицидин, леворип; Rj - алкильньй: радикал, содержащий 3, 4, 6, 10, 12, 18 атомов углерода, или алкил с 1-3 атомами углерода, за- с: мещеннын метилом, гидроксиль-ной групппой, фенилом, фос(Л фодиэтильной группой, аминодиметиламиногруппой, карбометоксилом, или R остаток В-глицина, пиперидила, морфо-с лина, обладающие противогрибковой активностью. СП со ел 4

Примечай ие.

0,04

Амфотерицин В

Таблица 2

0,059

0,085

0,097

0,21

0,041

иламид

0,19

4,9

0,093 пиламид 0,071 0,24 0,14

нил0,06 0,068

но)0,13 ICge н-бутиламид кондицидина 0,01 мкг/мл; н-бутиламид леворина 0,015 мкг/мл.