Способ получения производных полиеновых макролидных антибиотиков Советский патент 1978 года по МПК C12P19/62 A61K31/7048 

Изобретение относится к микробиологической промышленности. Известен способ получения водорастворимых форм антибиотиков, имеющих по крайней мере одну свободную аминную группу, заключающийся в том, что исходный антибиотик или его соль подвергают взаимодействию с альдозой (Ij. Однако препараты, получаемые по этому способу, не растворяются в воде и их токсичность не снижается. Для получения водорастворимых препаратов и снижения их токсичности По предлагаемому способу антибиотик, содержащий свободную аминогруппу, подвергают взаимодействию с моно- и олигосахаридами ряда альдоз или кетоз или их производными и переводят продукт конденсации в соль. Способ получения производных полиеновых макролидных антибиотиков заключается в том, что на полиеновый макролид, содержащий по меньшей мере одну аминную группу, в среде растворителя, например диметилформамияа, метанола, диметилсульфоокиси пиридина или смеси растворителей, действуют моно- или олигосахаридами ряда альдоз или их фонлнодными, способными к реакции с аминогруппой, иногда в присутствии соединения, образующего соль с молекулой производного полиенового макролида, ВВОДИМОГО в реакционную смесь до перегруппировки с последующим выделением продукта реакции, а иногда переведением продукта реакции в соль. Преимуществом сахарных производных полиеновых макролидов, а также соединений этих антибиотиков с производными монои олигосахаридов является их высокая степень дисперсности в воде, а в случае полненовых макролидов, имеющих карбоксильную группу, - способность образования в среде, близкой к нейтральной, хорощо растворнмых в воде стабильных солей с катионами. Разные производные разных полиеновь1х макролидов и разных Сахаров, а также их разные соли с катионами растворяют в воде, причем образуются растворы, состоящие в разной степени из коллоида, имеющего высокую степень дисперсности, и истинного раствора. Многие такие вещества, как например натриевая соль глюкозовой или мальтозовой производной нистатина, образуют истинные растворы, не содержащие коллоида.

Такие растворимые и стабильные сахарные производные полиеновых макролидов и 1. соли отличаются высокой биологической активностью. Их микробиологический сиектр, как правило, такой же, как и у исходных антибиотиков.

Кроме того, реакция полиеновых .макролидов, содержащих а.миногрунпу, с сахарами проходит в мягких условиях, в отсутствие катализатора, применяемого для увеличения скорости реакции; кроме того, благодаря легкости реагирования Сахаров с аминогруппами полиеновых .макролидов нет необходимости предварительно активизировать реагирующий сахар.1

Пример . 3,0 г нистатина (Е 560 при 304 нм), 3 г глюкозы и 0,5 г и.мидазола растворяют в 50 мл диметилфор.мамида и оставляют в термостате ipii температуре 36°С в течение 2-х дней. Полученный продукт и непрореагировавшую глюкозу осаждают этиловым эфиром, промывают этим же растцорителе.м и сушат в вакууме. В результате выделяют 6,1 г неочищенного продукта в виде соли с имидазоло.м при Е 260 при 304 нм...;,у

Пример 2. 3,0 г нистатина . (Е. 560 при 304 нм) и 3,0 г тлюкозь, рйстворяют в 50 мл диметилформамида и оставляют при температуре 36°С в течение 2-х дней. Затем повторяют операции, описанные в примере 1.

Получают 5,6 г иеочищенной глюкозовой производной с 280 при 304 н.м.

Пример 3. 10,0 г полифунгина ( 825 ири 304 нм) растворяют в 50 .мл ди- : метилфор.мамида, добавляют 3,0 г глюкозы и 0,1 г аскорбиновой кислоты и оставляют в тер.мостате при температуре 36°С в течение 2-х дней. Получают 12,9 г продукта с Е.,° 570 при 304 н.м.,.,

Пример 4. 0,5 г нистатина (Е 640 при 304 нм) и 0,5 г мальтозы растворяют в 20 мл диметилформамида и оставляют ири температуре 36°С на 2 дн. Дальней11 Г1Я последовательность проведеиня oiiepaций такая же, как и в примере 1. Полу чают 0,9 г продукта с EJi,, 310 при 30J нм.

Пример 5. 1,0 г а.мфотерицина Б („ 1420 при 382 им) и 0,3 г глюкозы суспендируют в 20 мл диметилформа.мида и выдерживают в течение 2 сут при те.мпературе 36°С. Получают 1,3 г продукта с Е, 1050 при 382 нм.

Пример 6. 1,0 г а.мфотерицина Б ( 1420 при 382 нм) и 0,6 г мальтозы в 20 мл диметилформамида выдерживагот в течение 2-х--дией при температуре 36°С. Получают 1,5 г продукта с 960 при им.

Пример: 7. 1,0 г кандицина (ЕД 430 при 378 1,0 г глюкозы и 0,05 г имидазола раст1;оряют в 50 мл пиридина и выдерж41ваю1 ири комнатной температуре :в темноте 7 Получают 2,1 г продукта в лзиде соли с органическим основанием с .;° 200 при 378 нм.

1%

Пример 8. 0,5 г ка1гдицидина } 750 при 378 нм) и 0,3 г мальтозь растворяют в 10 мл диметилформамида и выдерживают при температуре 36°С двое сут. По лучают 0,7 неочищенного производного с Е 410 при 378 нм.

IpuMcp 9. 0,5 нимарицина ( при 304. нм), 0,5 г рибозы и 0,5 г имидазола растворяют в 100 мл метанола и выдерживают при 36 °С в течение 24 ч, а затем отгоняют метанол в вакууме до объема 10 мл, после чего технический продукт осаждают и промывают этиловым эфиром. Получают

1,0 г неочищенного вещества с

340 при 304 нм в виде соли с имидазолом.

1% 1с

Пример 10. 1,0 г пимарицина с Е

800 при 304 нм и 0,6гмальтозы растворяют в 20 мл диметилформамида и выдерживают в течение 2-х дней. Получают 1,1 г cbipqro продукта в виде соли с имидазоло.м с , 318 при 304 нм.

Пример 11. 0,5 г полифунгина (,, 700 при 304 нм), 0,5 г мальтозы и 0,1 и.ми.1азола растворяют в 20 мл диметилформ амида и выдерживают при 36°С в течение дв}-х дней. Получают 1,1 г неочищенного продукта в виде соли с имидазолом с Е 318 при 304 нм.

Пример 12. 0,5 г трихомицина (Е. ° 500 при 378 нм) и 0,15 г мальтозы растворяют в 8 мл диметилсульфоокиси и выдерживают при 36°C.iB течение двух суток. Полууают 0,55 г неочищенного продукта с Чей 360 при 378 нм..,

Пример 13. 1,0 г трихомицина ( 500 при 378 нм) и 0,6 г мальтозы растворяют в 20 мл ди.метилсульфоокиси и выдерживают при температуре 36°С в течение 2-х дней. Получают 1,4 г неочищенного продукта в виде соли с имидазолом с 320 при 378 нм.

(

Пример 14. 0,5 г пимарицина -iw 800 при 304 нм), 0,5 г фруктозы и 0,1 г имидазола растворяют в 20 мл смеси диметилформамида и метанола (2:1) и выдерживают двое сут при 36°С. Получают 1,0 г иеочтценного вещества в виде соли с имидазолом с Eiv 370 при 304 нм. „

Пример 15. 0,1 г леворина (Е.,° 800 при 378 н.м) и 0,1 г глюкозы растворяют в 20 мл диметилформа.мида и выдерживают 2-е сут при температуре 36°С. Получают 0,2 г продукта с iEiJ 370 при 378 нм.

Пример 16. ::0,5 г .яеворина (Е.,|, 800 при 378 нм) и 0,8 г мальтозы растворяют в 20 мл смеси диметилформамида и пиридина (2:1) и выдерживают при температуре 36°С в течение 2-х дней. Получают 0,7 г продукта с Е 520 при 37,8 нм.

Пример 17. 1,0 г римоцидина (Е 500 при 304 нм), 1,0 г глюкозы и 0,2 г имидазола растворяют в 15 .мл диметилфор.ма.мида и выдерживают при температуре

36°С 2-е суток. Получают 2,0 г продукта с 230 при 304 нм.

Пример 18. 1,0 г неочищенного глюкозового производного кандицидина в виде соли с имидазолом, полученного в примере 8, растворяют в 20 мл воды и после подкисления уксусной кислотой осаждают добавлением 20 мл бутанола; слой бутанола, содержащий производное антибиотика, промывают несколько раз насыщенным бутанолом и подкисленной уксусной кислотой водой порциями по 10 мл до полного удаления имидазола. Бутаноловый раствор глюкозового производного кандицидина, освобожденный от соли имидазола, подвергают вакуумной разгонке до полного удаления азеотропной воды. Из кубового остатка после разгонки осаждают производное кандицидина этиловым эфиром, промывают осадок этим же растворителем и сущат под вакуумом. В результате получают 0,5 г продукта, не содержащего имидазола с L 300. Аналогичны.м образом могут быть очищены от соли имидазола сахарные производные оста.пьных полиеновых макролидов.

Формула изобретения

Способ получения производных полиеновых макролидных антибиотиков, отличающийся тем, что, с целью получения водорастворимых препаратов и снижения их токсичности, антибиотик, содержащий свободную аминогруппу, подвергают взаимодействию с моно- и олигосахаридами ряда альдоз или кетоз или их производными и переводят продукт конденсации в соль.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе;

1. Швейцария, патент 449851, кл 30 h 6, 1968.