Способ получения амидов антибиотиков из группы полиеновых макролидов или их производных Советский патент 1983 года по МПК C07C11/00 C07H5/06 

Изобретение относится к способу получения новых производных амидов антибиотиков группы полиеновых макропи дов или их производных общей формулы 1 .

0

/R- l-SH-B

где R- остаток полиенового макролида с карбоксильной группой амфотерицин В, пимарицин, ауреофацин, полифунгин кандицидин, леворин или остаток его производного, в котором алифатическая аминогруппа замещена КгЫ-диметиламинометином или гликозиловым остатком;

RH- незамещенный С, - C/g алкил или С алкил, замещенный другим ал-, килом, фенилом, оксигруппой, фосфоииевой группой, аминогруппой, димети аминогруппой, карбамидной и карбометоксильной группой, обладакяцих ценными фармакологическими свойствами.

Известен способ конденсации карбо новой кислоты с аминами в присутствии дициклогексилкарбодиимида tlD.

Цель изобретения - получение новы амидов антибиотиков из группы полиеновых макролидов и их производных, обладающих фармакологической активностью.

Поставленная цель достигается способом, основанным на известном методе tl, и заключакмцемся в том, что в антиб1 отике указанной группы или в его производном карбоксильную группу активируют с помощью азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты или N-гидроксибензтриазола в присутствии дициклогексилкарбодиими да в среде органического растворителя и в присутствии т1риэтиламина или Н-метилморфолина, после чего продукт обрабатывают алифатическим амином с длиной алкильной цепи С - или алифатическим амином с длиной алкильной цепи С , замещенным другим низшим алкилом, фенилом, карбоксильной или фосфониевой группой, аминогруппой, диметиламиногруппой, карбамидной или карбометоксильной группой реакционную смесь выдерживают для завершения реакции, после чего конечный продукт осаждают этиловым эфиром с добавлением при желании гексана и вьщеляют из реакционной смеси известными методами.

В качестве органического растворителя в процессе используют предпочтительно М, Н-диметилацетамид, диметилсульфоксид, N, М-диметилфор- . мамид или алифатический спирт С или их смеси.

Пример 1. 462 мг амфотерицина В с Е 1420 при 382 нм суспендируют в 10 мл VI, N-диметилацетамида, последовательно добавляют 0,67 мл н-гексиламина, 1,02 мл азид фенилового диэфира О-фосфорной кислоты и 0,68 мл триэтиламина постле чего оставляют на 4 ч с перемешиванием при комнатной температуре. Затем в смесь, полученную в результате реакции, вводят смесь этилового и петролейного эфиров fc соотношением 1:1. Полученный осадок растворяют в -к-бутаноле и дважды промывают водой.

После азеотропной просушки сырой н-гексиламид амфотерицина В осаждают из .н-бутанола при помощи этилового эфира, промывают этим растворителем и сушат в вакууме. Сырой н-гексиламид амфотерицина В очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле, насыщенном водой по системе хлороформ:метанол:вода (50:10X1 ) Получены 265 мг и-гексиламида амфотерицина В с Е ,сД 1670 при 382 нм, что представляет собой 53% теоретического выхода. ,.

П тз и м е р 2. 66,5 мг пимарицин с йУ/ 980 при 304 нм растворяют в 2 мл диметилсульфоксида, последовательно добавляют 0,09 мл морфолина 0,21 мл азида фенилового диэфира-б-фосфорной кислоты и 0,14 мл триэтиламина, после чего огтавляют в термостате при температуре на 4 ч Дальнейшая процедура как в примере 1

Получены 29 мг морфолинамида пимарицина с EICM 800 при 304 нм, что составляет 40% теоретического выхода lCgjj 3,lAlr/Mn.

П р и м е.р 3. 66,5 мг пимарицина с Е 980 при 304 нм растворяют в 2 млЫ ,Ы-диметилформамида, последовательно добавляют 0,11 мл бензиламина, 0,21 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 0,14 мл триэтиламина, после чего оставляют при комнатной температуре на 4 ч. Дальнейшая процедура как в примере 1.

Получены 35 мг бензиламида пимарицина с 840 при 304 нм, что составляет 4J7%. теоретического выхода ,8/4г/мп.

Пример 4. 300 мг пимарицина с Е 980 при 304 нм растворяют мл Kl,N -диметилацетамида, последовательно добавляют 0,15 мл н бутиламина, 0,40 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 0,30 м триэтиламина, после чего.оставляют на 15 ч при комнатной температуре. Затем в смесь, полученную в результате реакции, вводят смесь этилового и петролейного эфиров с соотношением 2:1.

Полученный осадок растворяют в и-бутаноле и дважды промывают водой. После азеотропной очистки сырой продукт в виде ц -бутиламида пииариг ина осаждают из и -бутанола при помощи этилового эфира, промывают этим pactворителем и сушат в вакууме.

Получены 250 мг М-бутиламида , пимарицина с 700 при 304 нм, что составляет 77% теоретического выхода ЛСд,1,5 Я г/мл.

Пример 5. j.,500 мг N-глюкоэилполифунгина с Елс 480 при 304 нм растворяют в 2 мл N,N-димётилацетамида, последовательно добавляют 0,11 мл н-бутиламина, 0,60 мл азида фенилового диэфира о-фосФорной кислоты и 0,40 мл триэтиламина, после чего оставляют ка б ч при ком- t5 ватной температуре. Дальнейшая процедура как в примере 1.

Получают 305 мг Н -бутиламида N-глюкоз илполифунгина с 400 при 304 нм, что составляет 20 50% теоретического выхода. ICU 0,85/ г/мл.

Пример 6, 200 мг ауреофаци-. на с EiJ23- 600 при 382 нм суспендируют в 4,0 МП N,N -диметилацетамида, 25 последовательно добавляют 0,32 мл Н-бутиламина, 0,52 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 0,38 триэтиламина, после чего при пер мйиивании оставляют при комнат- ЗО ной температуре на 4 ч. Дальнейшая процедура как в примере 1.

Получают 120 1г и-бутиламида ауреофацина с КД 730 при 382 нм, что составляет 56% теоретического вы- 35 хода 1С„,0,003/ г/мл.

П Р ,Ji м е р 7. 150 мг полифунгина с 700 при 304 нм растворяют в 5 мл М,Ы-диметилформамида, последовательно добавляют 0,15 мл эта-. ноламина, 0,15 мл азида фенилового диэдра о-фосфорной кислоты и 0,085 ЮТ триэтиламина, после чего оставляют на 12 ч при комнатной температуре. Дальнейшая процедура как в примере 4.

Получены 130 мг 2-оксиэти ламида полифунгина с 500 при 304 нм, что составляет 79% теоретического выхода, ICjp /Л г/мл.

П р и м е р 8. 450 мг полифунгина с 600 при 304 нм растворяют в 10 МП M,N-диметилацетамида, добавляют 0,75 мл 34NiN-диметиламинф-пропиламина, 1 мл азида . вого диэфира о-фосфОрной кислоты и 0,7 МП Триэтиламина, после чего оставляют на 3 .4 при ксшнатной температуре. Затем в смесь, полученную в результате реакции, вводят смесь этилового и петролейного эфиров в от- 60 ношении 1:2. Полученный осадок растворяют в н -бутаноле и дважды преялывают водой. После ээеотропной осушки сырой продукт в виде 3-(.M,N -диметилакшно)-пропиламида полифунгина осаж- 5

дают из н -бутанола при помосци этилового эфира, промывают растворителем и сушат в вакууме.

Оырое производное очищают методом колоночной хроматографии на слое Сефсщекса , насыщенном водой по системе хлороформ:метанол:вода (20:1:10:1). Получают 250 мг 3-{N,Nдиме тиламино )-пропиламида полифунгина с , при 304 нм, что составляет 51% теоретического выхода. iCgx) 0,13 г/мл.

Пример 9. 450 мг полифунгина с 600 при 304 нм растворяют в 10 мл смеси XI,N-диметилацетамида и диметилсульфоксида в отношении 1:1, добавляют 80 мг дихлоргидрата 3- (1-изопропиламино)-пропила1Мина, 1 МП фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 0,7 мл триэтиламина, после чего оставляют при перемешивании на 4 ч при комнатной температуре. По истечении этого времени на центрифуге отделяют образовавшийся осадок хлоргидрата триэтилгилина. Дгшьнейшая процедура как в примере 4.

Получают 350 мг 3-(М-изопропиламино -пропиламида полифунгина с

440 при 304 нм, что составляет -71% теоретического выхода. 1C 0, Пример 10. 450 мг поли- фувгина с 600 при 304 нм растворяют в 10 мл смоси метанола н N,N -диметилацетамида в отношении 1:4, добавляют 1 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты 0,7 мл триэтиламина, после чего оставляют на 6 ч при температуре . Дальнейшая процедура как в призере 4 Получают 370 мг 1-(N,N -диметиламино)лизопропиламида полифунгина с Е 1% 480 при#304 HMV что составляет 77% теоретического выхода. IC,,12;Яг/мл.

П р и р 11. 923 мг амфотерицина В с 1420 при 382 нм суспендируют в 30 мл М,Н -диметилацетамида, последовательно добавляют 1,57 мл н-дециламина, 2,04 мл азида фенилового диафира о-фосфорной кислоты и 1,38 мл триэуиламина, после чего оставляют при перемешивании при комнатной температуре на 5ч. Затети1 в реакционную смесь вводят смесь этилового эфира и петролейного эфира в отношении 1:1. Полученный осадок очищают Методом противоточног разделения по системе хлороформ : : метанол : вода в отношении 2:2:1. Получают 280 мг н-дециламида амфотерицина В с . 1160 при 382 нм что составляет 26% теоретического выхода. Яг/мл.

П р им е р 12. 923 мг амфотеpHjiHHa В с 1420 при 382 нм суспендируют в смеси 20 мл М,Ы-днм тилформамида и 10 мл метанола, добавляют 1 мл изобутиламина, 204 мл ази фенилового диэфира о-фосфорной кисл ты и 1,38 мл триэтиламина, после че го оставляют при перемешивании при комнатной температуре на 4 ч. Дальн шая процедура как в примере 11. Получают 300 мг изобутиламида амфотерицина в с EICM 1420 при 382 нм, что составляет 31% теоретического выхода. 1С50 0,059. г/мл. Пример 13. 923 мг амфотерицина В с 1420 при 382 нм суспендируют в 25 мл Ы,Ы-диметилаце мида, последовательно добавляют 1,21 мл циклогексиламина, мл азида фенилового диэфира о-фосфорно кислоты и 1,38 мл триэтиламина, пос ле чего оставляют при перемешивании при температуре 20с на 5 ч. Дальнейшая процедура как в примере 11. Получают 270 мг ииклогексиламида ,,амфотерицина в с , 1350 при 382 нм, что составляет 22% теоретического выхода. 0, 085 Д1 г/мл. Прим ер 14. 923 мг амфотери цина В с Е 1420 при 382 нм суспендируют в 20 мл VJtK -диметилформамида, добавляют 0,86 мл изопропила мина, 2,04 мл азида фенилового диэфи ра о-фосфорной кислоты и 1,38 мл триэтиламина, после чего оставляют при перемешивании при комнатной тем пературе на 5 ч. Дальнейшая процедура как в примере 11. Получают 370 изопропиламида амфотерицина в с Е 1300 при 382 нм, что составляет 38% теоретического выхода. 0,097./61г/мл. Пример 15. 923 мг амфотерицина В с 1420 при 382 нм суспендируют в 25 г/ш N,N -диметилформамида, последовательно добавляют 2690 мг н-октадециламина, 2,04 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты HI1,38 мл триэтиламина, после чего оставляют при перемешивании при комнатной температуре на 5 ч Затем на центрифупе отделяют избыток н-октадециламида. Дальнейшая процедура как в.примере 11. Получают 220 мг н -октадециламида амфотерици 780 при 383 нм, что на В с Е составляет 19% теоретического выхода 1С50 0,21 г/мл. Пример 16. 923 мг амфотерицина В с при 382 нм суспен дируют в 20 мл К1,М -диметилацетамида добавляют О , 7 7 мл З-аминопропанола-1 2,04 мл азида фенилового эфира о-фос форной кислоты и 1,5 мл Ь1 -метилморф лина, после чего оставляют при пе ремешивании при температуре 25°С на 4ч. Дсшьнейшая процедура как в примере 1 Получают 340 мг 3-оксипропиламида амфотерицина в с 1400 при 382 нм, что составляет 35% теоретического выхода. 1С 0,041 г/мл. . П р и м е р 17. 923 мг амфотерицина В с , 1420 при 382 нм суспендируют в 35 мл N,M -диметилацетамида, последовательно добавляют 2 г хлоргидрата этилового диэфира .3-аминопропанфосфорной кислоты, 2,04 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 3,45 мп триэтиламина, после чего оставляют при перемешивании при комнатной температуре на 4 ч, затем на центрифуге отделяют осадок хлоргидрата триэтиламина. Дальнейшая процедура как в примере 11. Получают 340 мг 3-фосфондиметил-пропиламида амфотерицина В с 1350 при 382 нм, что составляет 32% теоретического выхода. 1С5-0 0,19 г/мл. Пример 18. 923мг амфотерицина В с 1430 при 382 нм суспендируют в 25 мл смеси VJ,N -диметилформамида и диметилсульфоксида в отношении 4:1, последовательно добавляют 1859 мг додециламина, мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 1,38 мл триэтиламина, после чего оставляют при температуре 20 С с перемешиванием в течение 5 ч. ДалБнейшая процедура как в примере 11. Получают 230 мг н-додециламида амфотерицина В с 1040 при 382 нм, что составляет 21% теоретического выхода. lC(jo 4,9 г/мл. Пример 19. 923 мг амфотеридина В с 1420 при 382 нм суспендируют в 25 мл Ы,М -диметилацетамида, последовательно добавляют 1,26 мл 1,3-диаминопропана, 2,04 мл азида фенилового эфира о-фосфорной кислоты и 1,38 мл триэтиламина, после чего оставляют при комнатной температуре на 4 ч. Дальнейшая процедура как в примере 11. Получают 190 мг 3-аминопропиламида амфотерищна В с 980 при 382 нм, что составляет. О % теоретического выхода 1C „ 0,. Пример 2р. 923 мг амфотерицина В с 1420 при 382 нм суспендируют в 25 мл N/,N-диметилацетамида, последовательно добавляют 1535 мг хлоргидрата метилового эфира /-аминомасляной кислоты ,2,04 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кисло.ты и 3 , 45 мл триэтиламина,после чего оставляют при перемешивании при комнатной, температуре на 5 ч,затем на центрифуге отделяют осадок хлоргидрата триэтиламина. Дальнейшая процедура как в примере 11. Получают. 210 мг. 3-карбоиетоксипропиламида- амфотерицина В 0 Е 1100 при 382.НМ, что составляет 21% теоретического выхода. 1C60 0,0,071 г/мл. Пример 21. 921 мг амфотерицина В с при 382 нм суспендируют в 20 мл K/,N -диметилформамида, добавляют 1,65 мл н-октнлс1мина, 2,04 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 1,38 мл триэтиламина, после чего оставляют при перемешивании на 4 ч при комнат ной температуре. Дальнейшая процедур как в примере 11. Получают 240 мг м -октиламида амфотерицина ВсЕ 1140 при 382 нм, что составляет 23% теоретического выхода. 0,24 /)Г/мп. Пример 22. 923 мг амфотерицина ВСЕ YCM 1420 при 382 нм суспендируют в 20 мл N,N-диметилацетами да, добавляют 1 мл пиперидина, 2,04 мл азида фениловиго дизфира о-фосфорной кj cлoты и 1,38 мл триэти ламина, после чего составляют при пе ремешивании при комнатной температу ре на 4 ч. Дальнейшая процедура как в примере 11. Получают 2ЭО мг пиперидиламида амфотерицина В с Е ИЗО при 382 нм, что составляет 25% теоретического выхода. 1Сс, 0,14 я г/мл. При м е р 23, 923 мг амфотерицина В с 1420 при 382 нм суспендируют в 20 мл М,И-диметилацетамида, добавляют 740 мг амида глицин 2,04 азида фенилового диэфира о-фос форной кислоты и 1,38 мл триэтилами на, после чего оставляют при переме шивании при комнатной температуре на 5 ч. Дальнейшая процедура как в примере 11. Получают 300 мг N-амфотерицинило В-глицина р Е, 900 при 1382 нм, что составляет 31% теоретического выхода. IC 0,06/ г/МП. И р .и мер 24. 66,5 мг пимариц на с Е™ 980 при 304 нм растворяют в 2 мл MjN -диметилацетамида, последовательно добавляют 0,09 мл анилин 0,21 азида фенилового диэфира о-фос форной кислоты и 0,14 мл триэтилами на, после чего оставляют в комнатной температуре на 4 ч. Дальнейшая процедура как в примере 1м. Получают 30 мг анилида пимарицина с Е 800 при 304 нм, что составляет 31% теоретического выхода. , Пример 25. 200 мг кандицид на с Е // 800 при 378 нм суспендируют в. 4 глл N,N -диметилформамида, последовательно добавляют 0,3 мп н-бутиламина, 0,6 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 0,3 мл триэтиламина, после чего оставляют при перемешивании при ком натной температуре на 6 ч. Дальнейшая процедура как в примере 4. Полу чают 160 мг н-бутиламида кандицидина с Е ,Д 600 при378 нм, что составляет 75% теоретического выхода. lCi;o 0,01 г/мл. Пример 26. 200 мг леворина св 800 при 378 нм суспендируют в 5 ют Ц,М-диметилацетамида, послеовательно добавляют 0,3 мл И-бутиламина, 0,6 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 0,3 мл триэтиламина, после чего оставляют при перемешивании на 5 ч при комнатной температуре . Дальнейшая процедура как в примере 4. Получают 150 мг н-бутиламида леворина с Е 1,550 при 378 нм, что составляет 70% теоретического выхода. 1С 0,15 г/мл. Пример 27. 6500 мг поли- . фунгина с Е , при 304 нм, растворяют в 120 мл K1,N-диметилацетамида, добавляют 8,75 мл 3-(Ы,М-диметиламино)пропилс1мина, 14 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 9,8 мл триэтиламина, после чего оставляют при комнатной температуре на 3 ч. Дальнейшая процедура как в примере 11. Получают 1770 мг 3-(м 1диметиламино)-пропиламида полифунгина с E/j{ 580 при 304 нм. Его суспендируют в 160 мл воды, добавляют 467 мл Ь-аспарагиновой кислоты, после чего оставляют на 10 мин при комнатной температуре. Затем в раствор добавляют 250 мл н-бутанола к азотропически удаляют воду. Из н-бутанола осаждают осадок с помо-. щью этилового эфира, промывают, этим растворителем и сушат в вакууме. Получают 2100 мг L-аспаргата 3-(МДциметиламино)-пропиламида полифунгина с при 304 нм, что составляет 25% теоретического выхода. 1CL 0,.Пример 28. 150 мг ауреофацина с 600 при 382 нм суспендируют в 2 мл W,N -диметилацетамида и при перемешивании добавляют -0,4 мл ацетилацетона. Полученное оставляют при комнатной температуре на 16 ч при непрерывном перемешивании. Сырой продукт в виде Ы Чпeнтeн-2-oн-3-илo-2)-aypeoфaцинa осаиодают этиловым эфиром, отделяют на центрифуге и промывают этиловым эфиром и гексаном. Получают 130 мг N f-пeнтeн-2-oн-3-илo-2)- ауреофацина с 800 при 382 нм, который растворяют в 2 мл N,N -диметилацетамида и последовательно добавляют 0,15 мп этаноламина, 0,15 МП азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 0,085 мп триэтиламина. Полученное осталляют при комнатной температуре на 16 ч, а по лученный продукт выделяют из смеси, образовавшейся в результате реакции, этиловым эфиром отделяют на центрифуге, растворяют в н-бутаноле н дважды промывают водой. После азеотропного удаления воды образовавшийся 2-оксиэтиламид -((пентен-2-он-2-ило-2) ауреофацина осаждают этиловым эфиром, отделяют на центрифуге, снова промывают этиловым эфиром и гексаном, после чего сушат. Получают 110 мг амида с 700 при 382 нм, что составляет 70% теоретического выхода. 0, г/мл.

Пример 29. 150 мг полифунгина с 600 при 304 нм суспендируют в 2 мл М,М-диметилацетамида, добавляют 0,2 мл уксусноэтилового эфира. Полученное оставляют при перемешивании при комнатной температуре на 16 ч. Затем добавляют 2 мл бутанола, а избыток уксусноэтилового эфира упаривают под пониженным давлением, после чего последовательно добавляют 0,1 мл этаноламина, 0,15 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 0,085 мл триэтиламина. Полученное оставляют при комнатной температуре в течение 16 ч и продукт осаждают этиловым эфиром, отделяют на центрифуге и снова промывают этиловым эфире,после чего сушат. Получают 110 МОП 2-оксиэтиламида. ч -(1-карбоэтокси-пропен-1.-ило-2)-полифунгина с 600 при 304 нм, что составляет 70% теоретического выхода. iCyo 0,5 JUr/мл.

П р и мер 30. 70 MrNjN -диметиламинометинпимарицина с 1100 при 304 нм растворяют в 2 мл M,N -диметилацетг1мида и последовательно добавляют 0,1 мл Н-бутиламина, 0,21 мл азида фенилового диэфира о-фосфорной кислоты и 0,14 мл триэтиламина. Реакционную смесь оставляют на 4 ч при комнатной температуре, а затем полученный продукт осаждают этиловым эфиром, отделяют на центрифуге прокывают этиловым эфиром и гексаном, после чего сушат. Получают 50 мг и-бутиламида М - (м,М-диметиламинометино пимарицина с 1000 при 304 нм, что составляет75% теоретического выхода. iCgo 4,0 1 г/мл.

П р и м е р 31. 20 мг амфотерицина В с EII 1400 при 382 нм растворяют 5 5 мл N,N-диметилацетамида и добавляют 200 мг N,N -дициклогекй силкарбодиимида и 150 мг 1-оксибензтриаэола. Полученное оставляют на 30 мин при комнатной температуре при непреЕ«:1вном перемешивании. Полученный продукт осаждают этиловым эфиром, отделяют на центрифуге, промлвают этиловым эфиром и сушат. Затем его растворяю в 4 мл N,N -диметиладетамида, добавляют 0.1 мл -UtireKC силамина и оставляют при крмнатной температуре на 24 ч. Ctipofl продукт осаждают этиловым эфиром, отделяют на центрифуге снова промыйают этиловым эфиром, сушат и очищают методом распределительной хроматографии на силикагеле, по системе хлороформ: метанол S вода : 50:10:0,8. Получают 120 мг н-гексиламида амфотерйцина В с Е 1640 при 382 нм, что составляет 60% теоретическоговыхода. iCyo 0,08 г/мл.

Примеры 32-37. Так же, как и в приведенных примерах, получены следующие амиды, представленные в таблице.

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ АНТИБИОТИКОВ ИЗ ГРУППЫ ПОЛИЕНОВЫХ МАКРОЛИДОВ ИЛИ ИХ ПРОИЗВОДНЫХ общей формулы / R-t-SH-Bi где R - остаток полиеново го макролида с карбоксильной группой - амфотарицин В, пимарицин, ауреофацин, полифунгин, кандицидин, леворин или остаток его производного, в котором алифатичес кая г1миногруппа замещена М,М-диметиламинометином или гликозиловым остатком: R.4 - незамещенный C g-алкил, или Ci- С.4- алкил ;замёщенный доугим алкилом, фенилом, оксигруппой, фосфониевой группой, аминогруппой, диметиламиногруппой, карбамидной и карбометоксичной группой, отличающий с я тем, что, в антибиотике указанной группы или в его производном карбоксильную группу активируют с помощью азида фенилового диэфира О-фосфорной кислоты или N-гидроксибензтриазола в присутствии дициклогексилкарбодиимида в среде органического растворителя и в присутствии триэтиламина или Ы-метилморфолина, после чего продукт обрабатывают алифатическим амином с длиной алкильной цепиС - или алифатическим амином с длиной алкильной цепи С., замещенным другим низшим алкилом, феЮ) нилом, карбоксильной или фосфониевой группой, аминогруппой, диметиламиногруппой, карбамидной или карбометоксильной группой, реакционную смесь выдерживают для завершения реакции, после чего конечный продукт осаждают этиловым эфиром с добавлением при желании гексана и выделяют из реакционной смеси. 2. Способ по П.1, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют и,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид,М,М-диметилформамид или алифа тический спирт С - С или их смеси. 01

н-БутилПолифунгинамид640

н-ОктилТо же амид600 Примечание

1-10

0,18

24-Г28

0,75 1С5,,1г/мл: н-бутиламид кандицидина 0,01/ и-бутиламид леворина 0,015., 11 10171 Противогрибковая активность определеиа в OTUCxueHiqiSacctiat-ndes cerev-isiae в жидкой питательной среде Сабуро методом серийных разбавлений. В качестве меры активности приняты кон-. центрации, на 50% замедляюцие рост микроорганизма, определяемый спектгюфотометрически прю 660 нм, после , 24 ч инкубации при температуре S cXlCjo),, В качестве меры токсичности «к,« Шп/арипята концентрация исследуемых производных, вызывающая в стандартных условиях 50% гемолиз эритроцитов человека (БН). 512 Отногаение этих двух величин, т.е. отношение EH к IC принято в качестве мерял селективной токсичности in Niivo полученных производных полиеновы$г макролидов l.Sl) . Достоинством полученных производных является сохранение их высокой противогрибковой активности и более выгодные свойства в области селэктивной токсичности ш vi-tvo по сравнению с исходными антибиотиками. Кроме того, соли амидов полиеновых макролидов растворимы в воде.