Способ получения производных аминопропанола или их солей Советский патент 1983 года по МПК C07D231/56 A61K31/4184 A61K31/44 A61P9/12 

заключающийся во взаимодействии соединения общей формулы

0-(JH2-X- JH2-Y

с соединением формулы Z-Rj, где R и R имеют указанные значения, один из У и Z - аминогруппа, а другой - реакционноспособный остаток, X или СНт-А, где А - гидроксигруппаflj.

Целью изобретения является расширение ассортимента средств, воздействующих на живой сзрганизм.

Поставленная цель достигается способом получения соединений формулы , заключающимся в том, что соединение общей формулы

М . (II)

oCH -A-CHg-B;

где X,y,R,, и R,j имеют указанное

значение В - галоген или сульфонатный остаток; А - группа СНл или

СН-Е, где Е - группа -O-Rfo, или

.вместе с В может означать кислород и - водород или защитная группа G, например бензил, ацетильный, бензо-ильный или тетрагидропиранильный остаток,

вбодят во взаимодействие с соединением общей формулы

)- 2®-Ов у

где R4 и % имеют указанные значения

Целевой продукт выделяют известным способом в свободном виде или в виде соли.Процесс обычно проводят в инертном растворителе, например толуоле или диоксане, в присутствии кислотосвяэующего средства. Для получения фармакологически приемлемыос солей используют соляную кислоту, бромистоводородную, фосфорную, серную уксусную, лимонную, малеиновую или бензойную.

Пример. 4- 2-Oкcи-3-(4фeнoкcимeтилпипвpидинo) -пропокси -tиндол.

Раствор 6,0 г 4-(2,3-эпоксипропокси)-йндола и 6,0 г 4-феноксиметилпиперидина в 50 мл и -бутанола к ипятят 4-6 ч. Затем растворитель выпаривают в вакууме. Остаток растворяют примерно в 300-400 мл 0,5 н. у сусной кислоты и раствор встряхива ю с эфиром. Эфирную фазу отбрасывают, а водную фазу подщелачивают раствором карбоната калия. Выделившееся масло многократно экстрагируют .смесью эфира с уксусньм эфиром (1:1). Органическую Фазу .сушат, обрабаты.вают активным углем и раствор выпаривают в вакууме . Остаток растворяю в смеси из 60 мл эфира и 25 мл ук. сусного з,Фира и раствор смеши вают.с 3,0 г уксусной кислоты; оставляют кристаллизоваться в течение ночи, а затем отсасывают. После перекристаллизации из изопропанола получают 8,0 г (.57% от теории) 4- 2-окси-3(4-феноксиметилпиперидино)-пропоксн индола в виде ацетата с т.пл. 127129°С. Получение бензоата. 7,3 г 4- 2 -окси-3-(4-феноксимети пиперидино) -пропокси -индола раство ряют в 25 мл уксусно1 о эфира. К полученному раствору добавляют раствор 2,3 г бензойной кислоты в 25 мл уксусного эфира. Выпавший осадок отсасывают и перекристаллизовывают примерно из 50 мл изопропанола. Получают 4,4 г 4- 2-окси-3-(4-фенокси метилпиперидино)-пропокси}-индола в виде бензоата с т.пл. 146-147 €. При использовании 0,94 г S-4-(2, эпоксипропокси)-индола .и 0,95 г 4феноксиметилпиперидина путем кипячения с обратным холодильником в 50 мл бутанола концентрированием, -растворением в уксусном эфире и сме шиванием с 0/44 мл уксусной кислоты получают 0,56 г S/-/-4- 2-окси-3-(4 феноксиметилпиперидино)-пропокси индола в виде ацехата (26% от тео- . рии) с т.пл. 121-124°С;totl (1,5%-ный раствор в метаноле). Пример2. Аналогично примеру 1 получают соединения, приведенные в табл. 1. , Табл.ица 4- З-Окси-Зг- (4-феноксиметилпиперидино)-пропоксиЗ-2-этоксикарбонилиндол из 4-(2,3эпоксипропокси)-2этоксикарбонилиндолаи 4-феноксиметйлпиперидина (ИЗОПРОпанол) Продолжение табл 1 4-С2-ОКСИ-3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропоксиЗ-2карбамоилиндол из 4- (2,3-эпоксйпропокси)-2-карбамоилиндола и 4-феноксиметилп.иперидина59 (Уксусный эфир) 4- 2-Окси-3-(4-феноксиметилпиперидино)пропоксиЗ-2-диметиламинокарбонилиндол из 4-(2,3-эпоксипропокси)2-диметиламинокарбонилиндола « 4-феноксиметилпиперидина93 (Изопропанол) 4- 2-Окси-3- (4-феноксиметилпиперидино)пропокси -6-метоксйкарбонилиндол из 4-(2,3-эпоксипропокси)6-метоксикарбонилиндолаи 4-феноксиметилпипе139-140ридина87 (Уксусный 4- 2-Oкcи-3-(4-фeнoкcимeтилпипepидинo)-пpoпoкcиЗ-6-метилиндол из 4-(2,3эпоксипропокси)-6метилиндола и 4-фе122-123нокйиметилпипёридина 39 (Уксусный I : 2-Этоксикарбонил-4- 2окси-3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси 6-метилиндолбензоат из 2-этоксикарбонил-4-(2,3эпоксипропокси)-6-метилиндола и 4-феноксч- метилпиперидина 44 (Изопропанол) 4- 2-Окси-З-(4-/2хлорфенокоиметил/пиперидино)-пропоксиЗ-индолбейзоат из 4т(2,3-эпоксипропокси) -индола и 4- (2-хлорфеноксиме140-142тил)-пиперидина (Уксусный 4- 2-Окси-З-(4-/3лорфеноксиметил)иперидино)-пропокиЗ-индолбензоат из 4-(2,3-эпоксипроокси) -индола и 4-(3-хлорфеноксимеил)-пиперидина 149-15L (УКсусНИИ эфир)

. Продолжение табл. 1 4- 2-Окси-З-(4-хлорфеноксиметилпиперидипропоКсиЗ-индолбенэо из 4- (2,3-эпоксипроп си)-индола и 4-(4-хл феноксиметил)-пиперидина4-,2-Окси-3-(4-/2метоксифеноксиметил/пиперидино)-пропоксиЗ индолбензоат из 4-(2 эпоксипропокси)-индо и 4-(2-метоксифенокс метил)-пиперидина 4- 2-Окси-3-(4-/2ме тилфе нокс име тил / пиперидине)-пропокси1 - индолбензоат из 4-(2,3-эпоксипроп си)-индола и 4-(2метилфеноксиметил)пиперидина4- 2-Окси-3-(4-/3метилфеноксиметил/пиперидино) -пропокси индолбензоат из 4-(2 эпоксипропокси)-индо ла и 4-(3-метилфенок метил)-пиперидина 4- 2-Окси-3- (4-/2метилмеркаптофеноксиметил/-пиперидино)nponoKcnJ-индол из 4-(2,3-эпоксипропокс I индола и 4-(2-метилм каптофеноксиметил)пиперидина4- 2-Окси-З-(4-фтдрфеноксиметилпиперидино)-пропоксиД-бметилиндол из 4-(2,3 эпоксипропокси)-6метилиндола и 4-(4фторфеноксиметил)пип ридина 4- 2-Окси-З-(4-/3-мe тилфeнoкcимeтил/-пиперидино) -пропокси б-метилиндолбензоатиз 4-(2, З-.эпоксипропокси)-6-метилиндола и 4-{3-метилфеноксиметил)-пиперидина

Продолжение табл 2 Т

1 4- 2-Окси-З.-(4-/2бензилоксифеноксиметил/-пиперидино)пропокси -индол иэ 4-(2,3-эпоксипропокси) -индола и 4-(2бензилоксифеноксиметил) -пиперидина 90 (Масло) 4- 2-Окси-З-(4-/4бeнзилoкcифeнoкcиметил/-пиперидино)пропокси -индол из 4-(2,3-эпоксипропокси) индола и 4-(4-бен«зйлоксифеноксиметил)71 113 пиперидина 4- 2-Окси-З-(4феноксиметилпиперидино)-пропокси -2пивалоилоксиметилиндол из 4-(2,3эпоксипропокси)-2пивалоилоксиметилиндола и 4-(фенокси22 130-132 метил)-пиперидина (Уксусный эфир) 4- 2-Окси-З-(4-/2метоксифеноксиметил/пиперидино)-пропокси 2-метилиндол из 4-(2,3эпоксипропокси)-2-метилиндола и 4-(2-метоксифеноксиметил)38 137-138 пиперидина (Уксусный эфир) 4- я-Окси-З-(4-/2хлорфеноксиметил/пиперидино) -пропокси 2-метилиидол из 4-(2,3эпоксипропокси)-2метилиндола и 4-(2хлорфеноксиметил)пиперидина4- 2-Окси-З-(2,5-димeтилфeиoкcимeтилпипeридино)-пропокси -индол из 4-(2,3-эпоксипропокси)-индола и 4-(2,5-диметилфеноксиметил)-пипери44 153-156 дина (Уксус ный эфир) 5- 2-ОксИ-3- (4-феноксиметилпиперидино)пропокси -индол из 5- (2,3-эпоксипропокси) индола и 4-феноксиме59 121-123 т и л п ип ери д и н а Примерз. (4-Феноксиметилпиперидино) -пропокси - индол. Смесь из 4,0 г 4-(3-бромпропокси индола,3,4 г 4-феноксиметилпипериди 50 мл иэопропанола и 2,4 г N-этилдиизопропиламцна кипятят 6 ч с обратным холодильником, концентрируют остаток растворяют в хлороформе и промывают .разбавленным раствором NaOH и водой. После концентрировани органической фазы перекристаллизовывают из уксусного эфира. Получают 2,0 г (4-феноксиметилпиперидино)-пропокси -индола (34% от теории) с т.пл. 118-119°С. П р и м е р 4. Аналогично примеру 1 получают соединения, представленные в табл. 2.t Таблица2 (4-Фeнoкcимeтилпипepидинo) -пропокси индол из 5-(3-хлорпропокси)-индола и 4-феноксиметилпипери107-108дина47 (Уксусн (4-Фeнoкcимeтилпипepидинo) -пропокси | индол из 6-(3-хлорпропокси)-индола и 4-феноксиметилпипе123-124ридина36 (Изопро панол) Пример 51 4- 2-Окси-З-(4феноксиметилпиперидино)-пропокси 2-метолиндол. Смесь из 5,9 г 4- 2-oкcи-3-(4фeнoк симе тилп иперидино) -пропок си J2 оксиметилиндола, 114 мл уксусного ангидрида и 55 мл пиридина перемеши вают 4 ч при комнатной температуре и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в уксусном эфире, прО№авают водой и концентрируют. Получающееся при этом соединение (8,0 г) растворяют в 100 мл метанола и гидрируют над 2,0 г 10%-ного палладия на угле при давлении водорода 1 бар После поглощения рассчитанного количества водорода фильтруют, концентрируют наполовину, устанавливают рН 9 с помощью 2 н. раствора метилата натрия, кипятят 10 мин с обратным холодильником, выливают в во ду и экстрагируют хлороформом. Посл концентрирования экстра кта остаток растворяют в уксусном эфире, добавляют 0,01 моль бензойной кислоты и перекристаллизовывают выделившийся бензоат из 25 мл изопропанола. Получают 1,6 г 4-{ 2-окси-3-(4-фeнoкcимeтилпипepидинo)-пpoпoкcи -2-мeтилиндoлбeнзoaтa (28% от теории) с т.пл. 145-148с. П р и ;м е р 6. 4- 2-Окси-З-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси -2-оксиметилиндол. К суспензии 0,95 г литийалюминийгидрида в 45 мл абсолютного тетрагидрофурана при прикапывают раствоР 4,5 г 4- 2-окси-З-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси -2-этоксикарбонилиндола в 25 мл абсолютного тетрагидрофурана, перемешивают затем 1 ч при комнатной температуре, разлагают при охлаждении раствором NaCl, фильтруют, промывают тетрагидрофураном и смешивают объединенные фильтраты с 0,01 моль бензойной кислоты. После перекристаллизации бензоата из 25 мл уксусного эфира получают 2,5 г 4- 2-окси-З-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси -2-оксиметилиндолбензоата (47% от теории) с т.пл. 146-14бс. Пример 7. Аналогично примеру 5 получают соединения, приведенные в табл. 3 Т а б л и ц а 3 4- 2-Окси-З-(4-феноксиметилпиперидино)пропокси -6-оксиметилиндолбензоат из 4- 2-окси-З-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси -6-метоксикарJ.53-155 бонилиндола (Уксусный 4- 2-Окси-3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси -6-оксиметил-5-метилиндол из 4- 2-окси-З- (4.-феноксиметилпиперидино)-пропокси -6-меток сикарбонил-5-метилиндола , П р и м е р 871- 2-Окси-3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси -инол-2-карбоновая кислота. К сусг ензии 2,0 г 4- 2-окси-З-(4еноксиметилпиперидино)-пропокси -2этоксикарбонилиндола в 50 мл диоксана добавляют раствор 0,5 г гидрокиси в 25 мл воды, перемешиают 16 ч при 50°С, концентрируют.

растворяют в воде и нейтра тизуют разбавленной серной кислотой.

Выделяют 1,8 г 4- 2-окси-З-(4феноксиметилпиперидино)-пропокси индол-2-карбоновой кислоты (96% от теории) с т.Пл. 218-220°С (с разложением) .

П р и м е р 9. 4- 2-Пивалоилокси3-(4-феноксиметилпиперидйно)-пропоксиТ-индол.

Смесь и, 4,4 г 5- 2-окси-З-(4феноксиметилпиперидино)-пропокси}индолацетата, 10,2 г пивалиновой кислоты и 2,0 г ангидрида пивалиновой кислоты перемешивают до образования Ьаствора и затем оставляют стоять при комнатной температуре в течение 2 дней. Выливают на лед, с помощью аммиачной воды устанавливают рН 9,, экcтpaгиpS{ют хлористым Метиленом, экстракт концентрируют и остаток .растирают с эфиром. Выделяют 3,2 г 4- 2-пивалоилокси-З-(4-феноксиметилпиперидино)-пропоксд -индола (69% от теории) с Т.ПЛ. lOS-lOS C.

П р и м е р10. Аналогично примеру 8 получают соединения, приведенные в табл. 4 .„. Таблица4 4- 2-Окси-3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси}-5-метилиндол из 4- 2-окси-3-(4феноксиметилпиперидино)-пропокси -б-окси122-123метилиндола23 (Уксусн эфир) 4- 2-Окси-З-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси -5, 6-диметилиндол из 4- 2-окси-З-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси -6-оксиметил-5метилиндолаП р и м е-р 11. 4- 2-Окси-3-(4-/ оксифеноксиметил/-пиперидино) -пропо ей -индол. Гидрируют 13,8 г 4- 2-окси-3-(4/2-бензилоксифеноксиметил/-пиперидино)-пропокси -индола в 250 мл метанола при комнатной температуре и да лении водорода 1 бар при йспользова НИИ 3 г 5%-ного палладия(на угле),о фильтровывают,концентрируют и кристаллизуют из уксусного эфира.Получа 4,7 г 4- 2-окси-З-(4-У2-оксифенокси метил/-пиперидино)-пропокси -индола (42% от теории) с т.пл. 119-12lc.

П м е р 12, 4- 2-Пивалоилокси3-,(4-феноксиметилпиперидино) -пропокси -бензимидазол.

3,8 г 4- 2-окси-З-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси -бензимидазола и 1,3 г пивалоилхлорида в 25 мл пиридина кипятят с обратным холодильником 2 ч. После удаления рартворителя остаток растворяют в 100 мл хлороформа. Полученный раствор тдательно промывают , сушат над. сульфатом натрия и смешивают с 50 мл эфирного раствора соляной кислоты. После концентрирования из этанола кристалЛизуют 4- 2- пивалоилокси-З- (4-феноксиметилпиперидино)-пропокси -бензимидазол гидрохлорид с т.пл. 132-134 С.

П р-им е р13. Аналогично примеру 10 получают соединения, приведен- вые в табл. 5. ... . .

..

Т а б л и ц а 5 4- 2-Пивалоилокси-3-/4(2-метоксифеноксиметИл)пиперидино/-пропокси индол из 4- 2-ОКСИ-3-/4(2-мзтоксифеноксиметил)пиперидино/-пропокси индола и ангидрида 107 пивалиновой кислоты 66 (Эфир) 4- 2-Пивалоилокси-З(4-феноксимётилпиперидино)-пропокси -6метилиндоЛ из 4- 2окси-3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси -б-метилиндола и ангидрида пивалиновой кислоты (Лигроин/эфир) 4- 2-Пивалоилокси-З-(4феноксиметилпиперидино)-пропокси -6-пивалоилоксиметилиндол из 4- 2-окси-З-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси -б-оксиметйлин76-78дола и пивалоилхлорида (Гептанэфир) 4- 2-Бензои 1токси-3-}(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси индол из 4-| 2-окси-3 -Феноксиметилпиперидино)-пропокси -индола и 108-110. и бензойного ангидрида 40 .(Эфир) Продолжение табл Т1 1 4- 2-Пивалоилокси-2(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси-2 пивалоилоксиметилиндолиз 4- 2-окси-З-(4феноксиметилпиперидино)про.покси -:2-пивалоило-/ксиметилиндола и ангидрида пивалиновой24 93-95 кислоты(Гепf , 4- 2-Пивалоилокси-3-/4(2-метилфеноксиметил)пиперидино/-пропокси12-метилиндол из 4- 2окси-3-/4(2-метилфеноксиметил)-пиперидино/-пропокси -2-метилиндола и ангидрида . пивалиновой кислоты П р. и м ер 14. 4- 2-Пивалоило 3-(4-феноксиметилпИперидино)-проп cиJ-бeнзoтpиaзoл. Смесь из 5,1 г 4- 2-окси-З-(4феноксиметилпиперидино)пропокси бензотриазолгидрохлорида, 6,7 г ангидрида пивалиновой кислоты и 33,3 г расплавленной пивалиновой кислоты перемешивают в течение 3 при комнатной температуре, вылива на лед, нейтрализуют аммиачной во дой и экстрагируют хлористьм мети леном, после концентрирования экс ракта маслянистый остаток раствор в метаноле и слабо подкисляют раз бавленной соляной кислотой. После выпаривания растворителя получают 2,53 г 4- 2-пивалоилокси-3-{4-фен симетилпиперидино)-пропокси -бенз триазолгидрохлорида .(38% от теори с т.пл. 131-133°С. П р и м е р15. Аналогично при ру 12 получают соединения, предст ленные в табл. 6,. . ,,. . Т а б л.и ц а 4- 2-Окси-З-(4-/4-ОКСИфеноксиметил/-пиперидино)-пропоксиЗгиндол из U- 2-Окси-3- (4-/4-беизилоксифеноксимётил/1пиперидино)-пропокси ;иняола39 167 (Изо 4- 2-Окси-З-(4-/2- пано карбоксифеноксиметил/пиперидино)-пропокси индол из 4- 2-окси-З(4-;/2-бенз илоксикарбонилфеноксиметил/пиперидинр)-пропокси }индола- . Пример 16, (4-Феноксиметилпиперидинс)-пропокси -индазол. ; 4,4 г. 2 бензил-4- 3-(п-толуолсульфонилокси)-пропокси)-индазола и 3,8 г 4-(феноксиметил)-пиперидина в 20 мл 1,2-диметоксиэтана нагревают при 6010 С при перемешивании в течение 15 ч. Смесь разбавляют 30 мл эфира, отсасывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Обработка остатка на фильтре 40 мл .2 и. НС1 приводит к получению кристаллического гидрохлорида. Его растворяют в метаноле и после добавки палладия (на угле) гидрируют при нормальном давлении. После отсасывания катализатора и концентрирования фильтрата .в вакууме смешивают с 2 н. NaOH и растворяют в хлористом метилене. Сушат над сульфатом натрия, удаляют растворитель в вакууме, кристаллический остаток перемешивают с лигроином и перекристаллизовывают из метанола. Получают 2,1 г .(57,7% от теории) бесцветных листочков,т.пл.160161°С. Используемый в качестве исходного вещества 2- ензил-4-(3-п-толуолсульфонилоксипропокси)-индазол получают следующим образом. 2-Бензил-4-оксииндазол. Полученную путем бензилирования 4-нитроиндазола смеь 1-бензил-4-нитроиндазола и 2-бензнл-4-нитроиндазола восстанавливают гидразином и никелем Ренея в метаноле и затем нагревают с избыточным количеством бисульфита натрия в воде. При этом остается нерастворенным 1-бензил-4аминоиндазол (т.пл. 73-75с) . Из раствора при подкислении выделяют 2-бензил-4-оксииндазол (бесцветные кристаллы), т.пл. 172-174°С. 2-Бензил-4-(3-оксипропокси)-индазол. Смесь из 24 г 2-бензил-4-оксииндазола, 10,4 мл 3-бромпропанола/1/- и 16 г карбоната калия в- 100 мл диметилформамида перемешивают при 70Ос в течение 30 ч. После разбавления хлористым метиленом отсасывают, фильтрат концентрируют и остаток а очищают хроматографически на силйкагеле (растворитель: смесь хлористого метилена с уксусным эфиром 9:1); причем получают масло. 2-Бензил-4-(З-П-толуолсульфонйлоксипропокси) -индазол. В раствор 7,3 г 2-бензил-4-(3оксипропокси)-индазола, 3,6 мл триэтиламина и 50 мл толуола вносят 4,9 г хлорангндрида П-толуолсульфокислоты, растворенные в 20 мл толуола, и перемешивают примерно 100 ч при комнатной температуре. Отсасывают образовавшийся триэтиламингидрохлорид, фильтрат осторожно , концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: смесь хлористого метилена с уксусным эфиром 9:1). Путем растир ния первоначально полученного масл с эфиром получают бесцветные кристаллы, т.пл. 99-100°С. Пример 17. Аналогично прим ру 14 получают соединение, приведе ное в табл. 7. Т а б .л и ц а (3,4,5-Триметоксибенэоилокси)3-(4- /2-хлорфеноксиметил|-пиперидино)-пропокси -бенэимидаэол из 4- 2-окси-3- (4- у2-хлорфеноксиметил)-пиперидино)-пропскси бензимидазола и 3,4,5-триметокси158-16бензоилхлорида (Этано

Пример 18. Аналогично при- меру 16 получают соединения, представленные в табл. 8.

ТаблицаВ

... i

4- 2-(4-Метилбензилокси) -3- (4-/ 2-метоксифе ноксиметил/-пиперидино)-пропокси -бензотриазол из 4- 2-окси3-(4-/2-метоксифеноксиметил/-пиперцдйно -пропоксибензо- триазола и ангидрида 4-метилбёнзойной кислоты в диоксане

4- 2- (2-Хлорбензоилокси) г-3- (4- /3-метилфеноксиметил /пиперидино) «.пропоксиЗ-бензотриазол из 4- Q2-OKCH-3-(4 /3метилфеноксиметил/пиперидино) -пропокси бензотрмазола и ангидрида 2-хлорбензЬйной кислота в диоксане

4- 2-Окси-3-(4-|2хлорфеноксиметил/-пиперидине) -пропокси индазол из 4-(2,3эпоксипропокси)-индазола и 4-(2-хлор5 феноксиметил)-пипе154

45 ридина

(Изопропанол)

4-J 2-OKCH-3-(4-/20 метилфеноксиметил/- пиперидино)-пропокси индазол из 4-(2,3эпоксипропс(кси) -индазола и 4-{2-метилфеноК1 . симетил)-пиперидина 38

127-129

4- 2-OKCJJ-3-(4-/3-метилфен6ксиметил/-пиперидино)-пропокси индазол из 4-(2,3эпоксипропоксй)-индазола и 4-(3-метилфеноксиметил)-пиперидина

4- 2-Окси-3-(4-/2метоксифеноксиметил/пиперидино)-пропокси индазол из 4-(2,3,эпоксипропокси)-индазола и 4-(2-метоксифеноксиметил)-пипери дина П р и м е р 19. 4- 2-Оксн-3-(4феноксиметилпиперидино)пропоксиЗиндазол. Смесь из 5,6 г 4-(2,3-эпоксипропокси)-индазола,11,2 г 4-фейоксиметилпиперидина и 11 мл диметоксиэтана нагревают при в течение 20 ч, смёшиаают с 40 мл эфира, фильтруют и осадок,перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 4,6 г 4- 2-окси.3- (4-феноксиметилпиперидино) -пропокси -индазола (41% от теории) с т.пл. 142-143 с. С помощью эфирного раствора НС1 получают гидрохлорид с т.пл. 22022200. Пример20. Аналогично примеру 18 получают соединения приведенные в табл. 9. Таблица9 Продолжение табл.Э 4- 2-Окси-З- (4-феноксиметилпиперидино)..пропокси -5-метил1- индазол из 4-(2,3эпоксипропокси)- 5метилиндаЛ)ла и 4феноксиметил156-157пиперидина (Изопро панол) 4- 2-Окси-З-(4-феноксиметилпйперидино)-. пропокси -6-метилиндазол из 4-(2,3 ,-эпок1(Сипропоксн)-6-метил индазола и 4-фенокси152-153метилпиперидина 54 (Изопро панол) Пример21. 4- ;2-Окси-3-(4фeмoкcимeтилпипepидинo) -пропоксй индазол. В 127 г 4-фёноксиметилпиперйдина вносят при 36,8 г 1-ацетил .4(2,3.-эпоксипропокси)-иидазола, перемешивают 2 ч, добавляют 400 мл эфира и перекристаллизуют осадок из изопропанола. Получают 34,3 г 4- 2окси-3-(4-феноксиметилпиперидино)пропокси -индазола (57% от теории) т.пл. 141-142с. Пример 22. 3-Ацетоксиметил4- 2-ОКСИ-З-(4-феноксиметилпиперидино) -пропоксй -индазолгидрохлорид, Смесь 4,7 г З-ацетоксиметил-4(2,Зуэпоксипропокси)-индазола, 3,8 4-феноксиметилпиперидина и 35 мл 1,2-диметоксиэтана нагревают 20 ч при , концентрируют в вакууме, остаток растворяют в эфире и гидрохлорид осаждают с помощью этанольно го раствора НС1. Получают 2,6 г 3ацетоксиметил-4- 2-окси-З- (4-фенокс метилпиперидино) -пропоксй -индазолгидрохлорида (30% от теории) с т.пл. 203-204°С (из этанола). Используемый в качестве исходного вещзства 3-ацетоксиметил-4-(2,3эпоксипропокси)-индазол можно получить следующим образом. 2-(2-Оксиэтил)-З-нитрюфейилбенэиловый эфир. Получают путем взаимодействия 2мйтил-З-нитрофенилбензилового эфира с пара-Формальдегидом и tpeT-6yTHnaiтом калия в диметилформамиде в виде масла желтого цвета. 2-(2-Оксиэтил)-3-аминофеиилбвнзи ловый эфир. Получают из предыдущего соединен путем восстановления с помощью гид разингидрата и никеля Ренея в метаиоле в виде зеленоватого масла. 2-(2-Ацетоксиэтил)-3 м ацетамидофенилбензилсвый эфир. Образуется при ацетилировании предьвдущего соединения с помощью ацетангидрида в толуоле: бесцветные кристаллы, т.пл. Иб-ИЭ С. 1-Ацетил-3-лцетоксиметил-4-фенилбензилок-сииндазол. Получают путем нитрозирования и последующего замыкания цикла (циклизации) при обработке предыдущего соединения изоамилнитритом, ацетатом натрия и ацетангидридом в толуоле при бесцветные кристаллы, т.пл. 99-100 С. 1-Ацетил-3-ацетоксиметил-4-оксииндазол.. Получают путем гидрогенолиза предыдущего соединения при использовании 10%-ного палладия (на угле) в тетрагидрофуране: бесцветные кристаллы, т.пл. 178-179 с. .3-aцetokcимeтил-4-(2, 3эпоксипропокси)-индазол. Получ.ают путем взаимодействия предыдущего соединения с эпибромгидрином и карбонатом калия в диметилфЪрмамиде при бесцветные кристаллы, т.пл. 127-129 с. З-Ацетоксиметил-4-(2,3-эпоксипропокси)-индазол. Образуется при частичном аминолизе предыдущего продукта в жидkoм аммиаке в течение-5 ч, т.пл. 119120С. При м е р 23. 4- 2-Окси-З-(4феноксиметилпиперидино)-пропокси -Зоксиметилиндазолдигидрохлорид. На З-ацетоксиметил-4- 2-oкcи-3(4-фeнoкcимeтилпипepидинo)-пpoпoкcи индазол воздействуют избыточным количеством раствора НС1, осаждают эфиром и осадок ггйрекристаллизовывают из этанола. Выделяют с 4в%-ньм . выходом 4- 2-ОКСИ-З-(4-феноксиметилпиперидино) -пропоксй -З-оксиметияиндазолдигидрохлорид в. виде кристаллов, окрашенных в слабо-желтый цвет, с т.пл. 183 С (разложение).П р и м е р 24. 4- 2-Окси-З-(4феноксиметилпиперидино) -пропоксиЗ- 7т метилиндазол. Смесь из 4,0 г 4-(2,3-эпоксипропокси)-2-бёнзил-7-метилиндазола, .2,4 г 4-феноксиметилпиперидина и 10 мл 1,2-диметоксиэтана нагревают в течение 20 ч при , концентрируют, остаток растворяют в 150 мл метанола и гидрируют при использовании 1 г 10%-ного палладия (на угле) в присутствии 20 мл концентрированной НС1. После фильтрования концентрируют/ растворяют в разбавленном растворе едкого натра, экстрагируют хлористым метиленом и концентрируют. Выделяют 3,9 г 4- 2-окси-З-(4-феноксиметилпиперидин) -пропоксй } -7метилиндазола (73% от теории) с т.пл. 132-135°С (из изопропанола).

Используемый в качестве исходного вещества 4-(2,3-эпоксипропокси 2-бензил-7-метилиндазол получают следующим образом.

2,4- Диметил-З-нитрофенилбензиловый эфир .

Образуется при взаимодействии 2,4-диметил-З-нитрофенола с хлористым бензилом в присутствии карбоната калия в диметилформамиде при светло-желтыелисточки, т.пл. 65-б7°С.

З-Амино-2,4-диметилфенилбензиловый эфир.

Получают путем восстановления предыдущего соединения с помощью гидразина и никеля Ренея в метаноле в виде темного масла.

З-Ацетамидо-2,4-диметилфенилбензиловый эфир.

Образуется при ацетилировании прдыдущего продукта с ПОМОЩЬЮ, ацетангидрида в толуоле: бесцветные кристаллы, т.пл. 160-162с.

4-Бензилокси-7-метилиндазол.

Получают путем нитрозирования и последующей циклизации предыдущего соединения после воздействия изоамилнирита, ацетата натрия и ацетангидрида в толуоле при 8О-90°С и последующего аминолиза с помощью изопропиламина: иглы, т.пл. 177-178 С.

2-Бензил-4-бензилокси-7-метилиндазол.

Образуется при взаимодействии прдыдущего продукта с хлористым бензилом в присутствии карбоната калия в диметилформамиде при в смеси с изомерным 1-бензил-4-бензилокси7-метилиндазолом (т.пл. 92-93 С) в виде отделяемого при хроматографировании на силикагеле основного продукта: бесцветные кристаллы, т.пл.. 2-Бензил-4-окси-7-метиЛиндазол.

Получают путем гидрогенолиза предьщущего соединения в присутствии палладия (на угле): синеватые кристаллы с т.пл. 201-203 С.

2-Бензил-4-(2,3-эпоксипропокси)7-метилиндазол.

Получают путем взаимодействия jjE дыдущего соединения с 2,3-эпоксипро пиловым эфиром П-толуолсульфокислоты В присутствии карбоната калия в диметилформамиде при 60-70 С: бесцветные кристаллы, т.пл. 85-86 С.

Прим е-, р 25. 4- 2-Окси-З-(4феноксиметилпиперидино)-пропокси 6-трет.-бутилиндазол.

4,2 г 1-ацетил-6-трет.-бутил-4(2,3-эпоксипропокси)-индазола и 11,2 г 4-(феноксйМетил)-пиперидина с SO мл 1,2 диметоксиэтанона кипятят с oбpaтны л холодильником в течь ние 2 ч. Концентрируют и очищают остаток хроматографически на силикагеле (растворитель: смесь уксусного эфира с этанолом 9:1),. Первоначально получаемое масло после растирания со смесью лигроин-эфир 1:1 кристаллизуется. Перекристаллизовывают (экстрактивно) из эфира . Получают Л, 8 г (29.% от теории) бесцветных кристаллов, т..пл. 130-131 С.

Используемый в качестве исходного вещества 1-ацетил-6-трет.-бутил4-(2,3-эпоксипропокси)-индазол можно получить следующим образом.

2-Метил-3-нитро-5-трет.-бутилфенилбензиловый эфир.

. Получают путем взаимодействия 20 метил-З-нитро-5-трет.-бутилфенола с хлористым бензилом в диметилформамиде в присутствии карбоната калия при желтые кристаллы, т.пл. .;

5 2-Метил-3-с1мин-5-трет.-бутилфенилбензиловый эфир.

, .

Образуется при восста{товлении предыдущего .соединения гидразингидг 0 ратом и никелем Ренея в метаноле: . светло-коричневое масло.

2-Метил-3-ацетамидо-5-трет.-буТилфенилбензиловый эфир.

5 Получают путем ацетилирования предыдущего соединения ацетангидри.дом в толуоле: бесцветные кристаллы/ т.цл. 170-172°С.

1-Ацетил-4-бензилокси-6-трет.0 бутилиндазол.

Получают путем нитролизирования и циклизации предьщущего соединения при воздействии изоамилнитрида, ацетата натрия и ацетангидрида в толуоле при 80 С; бесцветные кристаллы, т.пл. 7..;

1-Ацетил-4-оксй-6-трет.-бутилиндазол. , : Получают путем гидрогенолиза преДУДУЩего продукта в присутствии пал- ладия (на угле) в метаноле: бесцветные кристаллы, т.пл. 182-184с.

1-Ацетил-6-трет.-бутил-4-(2,3 эпоксипропокси)-индазол.

Получают путем взаимодействия предыдущё го соединения с эпибромгидри ном и гидридом натрия в диметилформ0 амиде при комнатной температуре: Ъёсцветное масло. .

П р и м-е р 26. 4- 2-Пивалоилокси3-(4-феноксиметилпиперидино)-про5 покси -индазол. Смесь из 2,2 г 4- 2-окси-З-(4феноксиметилпиперидино)-пропокси индазола, 1,25 г ангидрида пивалино вой кислоты и 10 г пивалиновой кис лоты нагревают до 40°С, после чего выливают в 2 и. раствор едкого натр экстрагируют хлористьм метиленом, экстракт концентрируют и перекрйсталлизуют из смеси изопропанола с водой. Получают 1,3 г 4- 2-пивалоилсжси-3- (4-феноксиметилпиперидино)пропоксиД-индазола (48% от теории) в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 11б-118°С.Аналогичным образом получают 4- 2-окси-З-(4-феноксиметилпиперйди но)-пропокси -2-этоксикарбонилиндол т.пл. IGS-lTO C; (4-феноксиметилпиперидино)-пропокси)-бензимидазол, т.пл. дигидрохлорида 144-14бс а,гакже соединения, представленные табл. 10. Продолжение табл. 10 4- 2-Окси-3-(4-/2феноксиметил/-пиперидино)-пропокси бензимидазолдигидрохлорид из 2,3-диамино-1- 2-окси-З(4-/2-хлорфеноксиметил/-пиперидино)пропокси) -бензолтригидрохлоридэ и 140-142 муравьиной кислоты (Этанол) 4- 2-Окси-З-(4-феноксиметилпиперидино) -пропокси -6-метилбензимидазолдигидрохлорид из 2,3диамино-1- 2-окси3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси -5-метилбензолтрйгиаеюхлорида и муравьиной кислоты

Способ получения производных аминопропанола общей формулы вен -сн-CHj-iQ-CHjO-Q RI в,i R И Rn - одинаковые или различные - водород,, низши алкил или оксиалкил, (низший алканоил)оксиалкил или -CO-Z, гидроксил или низший Z где Ь ал кило ксил,или N у„ одинаковые или раз где R(, и R личные - водород, низ111ий алкил или оксиалкил; водород или -O-Rg, водород, низший алкаRi где ноил или ароил, каждцр из которых может быть Зсинещен галогеном, низшими алкилом,: алкилоксилом, алкоксиг карбонилом, гидроксилом, низшим алкилтио, нитрилом, нитро или трифторметилом, Кл и RC одинаковые или различ ные - водород, гало-ген гидроксил, бензияоксил, низший алкил, низший алкилоксил, низший алкИлтио, карбоксил, бензилоксикарбонил или низший алкилоксикарбонил; X И У одинаковые или различные - азот или С , водород, низший 1лкил, Rft где который может быть замещен -O-Rg, где Rg имеет указанное значение,или СО-Z,где Z име- , ет указанное значение и т л и ч а ю щ или их солей. форчто соединение общей Rz OdHj-А -