1
Изобретение относится к способу получения новых соединений - производных дибензоксепина обшей формулы
Предлагаемый способ заключается в том, что соединение формулы
О
сн(Кг)кз
где R - водород, галоген, тригалогенметил или низшая алкоксигруппа:
Rg - водород или низший алкил,
карбокс -, низшая алкоксихарбонилоксиметил-, низшая алкоксиметил- или низшая ацилоксиметил- группа, обладающшс биологически активными свойствами.
Способ основан на известной в органической химии реакции циклизации проиэводных 2-фенилэтилбензойной кислоты в присутствии полифосфорной кислоты ij.
Цель изобретения - получение производных дибензооксепина обшей формулы, обладающих улучшенными биологически активными свойствами.
где R , R , R- имеют указанные значения;
X - галоген или оксигруппа, циклизуют при 2О-165 С.
Циклизацию проводят в присутствии конденсируюшего агента или без него, затем при необходимости полученный продукт гидролизуют. В качестве конденсируюшего агента предпочтительно используют безводную фосфорную безводную трифторуксусную, полифосфорную кислоты и их сложные эфиры. Реакцию проводят при 2О-165°С в течение нескольких часов в растворителе, как бензол, ксилол, или без растворителя. Исходные соединения формулы IT получают взаимодействием производного гало генмегилбенэола обшей формулы где X - галоген; W - галогенкарбонильная, алкокси карбонильная, альдегидная, оксиметиль™ мая или цианкарбамоильная группы; R.( имеет указанные значения; с фенольным производным обшей формулы СН(К2)Кз (IV) где I,, и Г, имеют указанные значения, в растворителе, например метаноле или диметилформамиде, в присутствии основания, например гидроокиси щелочного металла или его , а затем, в случае необходимости, полученное соединение окисляют, гидролизуют или подвергают алкоголизуо Вместо производных галогенметилбен- зола можно использовать фталиды. В этом случае фталиды сплавляют с фенольным производным без растворителя при 15О250 С. Полученные исходные соединения формулы Д используют в свободном виде или в виде их солей шелочных металлов для получения соединений формулы I. Полученные таким образом соединения имеют асимметрический атом углерода в том случае, когда заместитель - низший алкил. Следовательно, имеются два оптических антипода, которые могут быть оптически разделены с использованием хинина, хинидина или оптически активного оС-метилбекзиламина для получения оптически активных вешеств. Заместитель R в этих соединени5гх может быть превращен в органическую или неорганическую соль, такую соль карбоновой кислоты, .как натриевая, алюминиевая или аммонийная соль, соль триэтиламина или диэтиламина Предпочтительно эти соединения выделяют в виде солей шелочных или щелочно земельных металлов, например кальциевы или натриевых, П р и м е р 1. 75 г 4-(о-карбокси-. бензилокси)-фенилуксусной кислоты прибавляют к этилфосфату, приготовленному из 245 г фосфорной безводной кислоты и 164 мл этанола, смесь при перемешивании нагревают 1 ч до 125 С. После охлаждения к раствору прибавляют ледяную воду и экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают водой, сушат и концентрируют, получая смесь 6,11-дигидро-11-оксидибенз t),e охсепин-2-уксусной кислоты и ее этилового эфира в виде масла, которое кипятят 30 мин с обратным холодильником с 600 мл 1 н-гидроокиси натрия в 6 OJo-HOM водном этаноле. Затем этанол отгоняют при пониженном давлении, аод«° кисляют соляной кислотой и экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают водой, сушат и концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате, обрабатывают активированным углем, перекпис. таллизовывают из смеси этилацетат-V-KK сан, получая 55,0 г 6,Г1-дигидро-11 -оксодибенз Ь,е оксепин 2-уксусной кислоты, т. пл. С. Найдено, %: С 71,51| Н 4,65. С . &,1числено, %: С 71,63; Н 4,51. П р и м е р 2. Смешанный раствор 1 г 4-(о-карбоксибензилокси)-ц})енилуксуоной кислоты и 5 г лолифосфорной кисло-:, ты нагревают 5 мин при перемешивании на бане с температурой 130 С. После охлаждения к раствору прибавляют воду н экстрагируют хлороформом. Хлороформньгй слой промывают водой, сушат и обрабатывают активированным углем. Отгоняют растворитель, остаток перекристаллизовы вают из смеси эгкл.« .гата-гексан, получая 0,80 г :rиapo- l oкcoдибeнзГЪ,eJoкceпин-2-yкcycнoй куспоты, т. пл. 129-.13О°С. Пример 3. 2г этилового эфира 4-(о -карбоксибензилокси)фенилуксусной кислоты (т. пл. 1ОЗ-.105°С) прибавляют к 10 г этилполифосфата и нагревают 1 ч при перемешивании до . После охлаждения к раствору прибавляют воду и экстрагируют бензолом. Бензольный слой промывают водой, сушдт и концент рируют. Остаток перекристаллизовываю; из смеси этилацетат-гексан, получая 1,7 г этилового эфира 6,11 дигидро-11«-оксодибенз CЪ,eJoxceпин-2-yкcycнoй кислоты, т. пл. 89-90°С. Найдено, %: С 72,62; Н 5,55. Вычислено,%: С 72,96; Н 5,44. Пример 4. 2г метилового 4-(о-карбоксибензилокси)-фенилуксусной кислоты нагревают 1 ч до 100 С вмес« те с 10 г полифосфорной кислоты при перемешивании. После охлаждения к раст вору прибавляют воду и экстрагируют бе золом. Бензольный слой промывают водой, сушат и концентрируют. -Остаток перекриоталлизовываю. из эфира, получая 1,6 г метилового эфира 6,11-аигидро.11-.оксо дибенз Ь,е оксепин-2-укеусной кислоты, т. пл. 78-79 С. Найдено, %: С 72,39; Н 5,05. п -ЛВычислено, %t С 72,38; F 5,ОО„ Приме . 33,5 г .( О-кар оксибензилохси} фенил-пропионовой кислоты тщательно смешивают с этилфосфа- том, npHroTOBneHHbJVf из 122,5 г безводной фосфорной кислоты и 82 мл этанола, и перемешивают 30 мин при С После охлаждения к раствору прибавляют воду и экстрагируют 5ОО мл эфира, фир ный слой пром1.1вают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над сулЕзфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Оставшуюся жид кость растворяют в 200 мл 1 н, гидроокиси калия в вО%-.ном этаноле, кипятят 10 мин с обратным холодильником, отгоняют этанол и экстрагируют эфиром для удаления примесей. Водный слой под кисляют срляной кислотой и экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Оставшуюся жидкость растворяют в хло роформе и хроматографируют на 4ОО г силикагеля. Объединяют фракции, элюиро- ванные хлороформом и смесью хлороформ -.метанол (100:2), отгоняют растворитель растворяют в этилацетате и обрабатываю активированным углем. Снова отгонают растворитель и раствор$пот в 125 мл 1,2 н/гидроокиси натрия. Раствор экстр гируют эфиром, удаляя очень незначитель ные количества примесей. Водный слой подкисляют соляной кислотой и снова экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Оставшуюся жидкость опять растворяют в этилацетате и обесцвечивают активироватгым углем. Этилаце- татньтй слой освобождают от растворителя дистилляцией и окончательно высушивают в высоком вакууме при нагревании до 80°С, получая 25,0 г 2.-(б,11-дигид ро-11-oкcoдибeнзtb,e oкceпин-2-ил)-пpo ПйOHOBOй кислоты в риде светло-желтого сиропа. Найдено, %: С 72,08; Н 5,10. С НО й 1таслено, %: С 72,38; Н 5,ОО. 2-(б,11-Дигидро-11-оксоди6е-нзо Ь,е оксепин.52-ил)-пропионовую кислоту пере водят в ее хинидиновую соль Повторяют перекристаллизацию из этилацетата и полученную менее растворимую соль разлагают соляной кислотой и экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой цромы- вают водой и концентрируют. Оставшуюся жидкость растворяют в эфире, добавляют петролийный эфир, осаждая масло, которое тщательно сушат, получая светло-желтый сироп, элементарный анализ которого согласуется с анализом левоврашающей 2(б,11-.дигкдро.11-оксодибензГ fejeJ Токсепин-.2-ил)пропионовой кислоты,(33-,- -39 (этанол/. Полученную растворимую хинидиновую соль разлагают таким же образом для получения правоврашаюш.ей 2--{б, 11-дигидро 11-.оксодибенз Ctl в оксеПИН-.2-ил)-пропионовой кислоты, Cd J 4j +-37Д (этанол). Примере. Смесь 17,1 г 3-(окарбоксибензилокси)Ц)енилуксусной кисло ты и 200 г полифосфорной кислоты нагревают 75 мин при перемешивании до 70-85 С, охлаждают, растворяют в воде и экстрагируют хлороформом. .Хлороформный слой концентрируют при пониженном давлении, оставшуюся жидкость растворя ют в водном растворе гидроокиси натрия и экстрагируют бензолом, удаляя примесь. Водный слой подкисляют соляной кислотой и экстрагируют хлороформом. Хлорофом- ный слой обрабать вают активированным углем и концентрируют, получая 7,1 г смеси 6Д1- дигидро-11-оксодибенз Ь е J оксепин-3-уксусной кислоты и 6,11-дигидро 1-оксодибенз Ь,е1оксепин-.1-уксуоной кислоты (7:1) в виде полукристал лов, которые перекристаллизовывают из смеси этилацетат гексан-, получая 4,8 г почти чистого производного 3-уксусной кислоты в виде первых кристаллов, а в дальнейшем получают 0,77 г смеси проиэводного 3-уксусной кислоты и производного 1-.уксусной кислоты (почти l:l) в виде вторичных кристаллов. Первичные кристаллы перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан,. получая 3,9 г чистой6,11-дигидро-11-оксодибснз - bteJ оксепин«.3 уксусной кислоты, т. пл. 110.5-115,5°С Найдено, %: С 71,46; Н 4,50. С аЧзВычислено, %: С 71,63; Н 4,51. При разделении и очистке вторичных кристаллов хроматографией на силикагеле выделяет 6,11-дигидро-11-оксодибенз - оксепин-1-уксусную кислоту. П р и м е р 7. Смешан 1ый раствор 2,33 г 4-( h-хлО5 -1 ка;.)бокспбонзилок- си)фенилуксусиой кислоты и 20 г этнлПолифосфата нагревают 2 ч при переме шивании до 125-130 С. К рествору прибавляют воду и эксграги эуют хлороформом Хлороформный слой промывают водой, сушат и отгоняют растворитель. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя, растворитель смесь хлороформ метанол. Перекристаллизацией из хлороформа получают 6Д1 Ш1Гидро«.11.о со -& хлордйбена 1% е 3 оксепин 2-уясусиую кислоту, т„ пл. -173.«ITS С. Найдено, %: С 63,39, Н 3,80j се 11,60. Си . Вычислено, %: С 63,48 Н 3,66 се 11,71. П р и fvj е р 8. Тшательно смешивают 4 О г 2 (о.кар6окси6ензилокси)-ф.е нил «-пропконовой кислоты и2ОО гэтилполифосфата и нагревают 50 мин при пэ ремешивании до 120 С. После охлаждени прибавляют 500 мл воды к раствору и экстрагиругот 700 мл эфира. Эфирный слой промывают насыщенным водтгым раст вором хлористого натрия и концентрируют Оставшуюся жидкость растворяют в 240 1 Но раствора гидроокиси калия в 60°if водном этаноле, кипяа ят 30 мик с обратным хоподильн11ком, отгон$1ют этанол и экстрагируют эфиром, удаляя примеси, Водный слой подкисляют соляной КИСЛО - той и экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают насыщенным водным раство ром хлористого натрия, сушат над сульфа« том натрия и концентрируют при понилсен ном давлении. Кристаллический остаток перекристаллизовывают из смеси этилаце тат гексан, получая 29,2 г 2(б,11 дигидро-11-оксод ибенз й, е оксепин -3«;И) -пропионовой кислоты, т.пл. 115,5-117 C Найдено,%: С 72,62; Н 4,91 С Н 0. Вычислено, %: С 72,88; Н 5,ОО. Шклог ксиламиновая соль, т. пл. 191-192 С (разл.; из,этанола/. 1О,О г 2-.(б,11-.дигидро-11-оксодибенз ti,e оксепин-3-ил)-пропионовой кислоты растворяют в этилапетате, добавляют 4,29 г (3- cL-метилбензиламина для образования соли. Повторяаот пере-: кристаллизацию из этилацетата. Полученную менее растворимую соль разлагают сол5гаой Кислотой и. экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают водой, сушат и концентрируют. Перекристаллизацией из смеси 8фир петролейный эфир получают правовращающую 2-(б,11-дигидро-11.оксодибенз tj, е}оксепин-3-ил)-пропионовую кислоту, т. пл. 102-104 С ,6° (этанол). Найдено, %: С 72,49; Н 5,07. С Н1Ф04 Вычислено, %: С 72,33; Н ,5,ОО Полученную растворимую соль разлагают соляной кислотой и затем превращают в 2 - oL-метилбензиламинную соль Повторяют перекристаллизацию из 8тил«. ацетата. Полученную менее растворимую соль выделяют аналогично описанному выше и перекристаллизовывают, получая пенс вращающую 2-(б, 11-дигидро 11-оксодибеизЙ, еЗоксепин-3-ил)-пропионовую гшслоту, т. пл. 102 104°CrotJ -89,3° (этанол). Найдено, %: С 72,36; Н 5,09, С,. . Вычислено, %: С 72,33; Н 5,00, Пример9. Зг (2-карбоксн-5 слорбензилокси) )енил рпропионоврй кислоты смешивают с 20 г этилполифоофата при С, перемешивая в течение 2 ч, прибавляют 50 мл воды и экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают водой, сушат и отгоняют растворитель. Оставшееся Madno кипятят 10 мин с обратным холодильником вместе с 50мл раствора гидроокиси калия в 50%-ном этаноле, концентрируют, смеши BajoT с водой и экстрагируют хлороформом, удаляя побочные продукты. ПоДкисляют водный слой соляной кислотой и эко. трагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают водой, сушат и отгоняют растворитель. Оставшееся масло очищают хроматографией на силикагеле (элюент- хлороформ-метанол 100:1 по объему), перекристаллизовывают из смеси изопропиловый эфир-гексан, получай 2-(8-хлор6Д1-Ш1гидро-11-оксодибенз 1 е I оксепи1{ 2-.ил)-пропионовую гшслоту. т. пл. 112-114 с. Найдено, %: С 64,81; Н 4,28; се 11,06. с,,н,, . . Вычислено, %: С 64,46; Н 4,14; е 11,19. Аналогично примеру 9 получают проиэводные дибензоксепина формулы I . В таблице приведены значения радикалов.
Таблица
Пример 19. Смесь 1О,О г 2- 4(О -карбоксибензилокся -хфенил}- н -пропанолацетата и 1ОО г этилпош осфата нагревают 25 мин njua аеремешиванни до температуры баня 12О-13О С. После охлаждения к раствору добавляют ледяную воду и экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают водой, сушат и отгоняют растворитель. Оставшую ся жидкость очищают хроматогр яей на силикагела, используя бензол в качестве рартворителя. Получают6,4 г 2(-метил 2-ацетоксидтил)- 6,11-дигидроди6енз Ь,е оксепи 1 11-юна в виде светло14келтого сиропа. . Найдено, %: С 78,88i Н 5,95. . Вычислено, %: С 73,53; Н 5,85. Используя полифосфорную кислоту вмес то этилполифосфата и нагревая до темпе ратуры бани 7О-80 С в течение 20 мин, получают также 2-(1-метил-2- цетокси8тил)-6,11-дигидробенз Г j eJ оксепин.11«6н с высоким выходом. Пример 20. Смесь 0,5 г 2 -(о карбоксибензилокси/-.фенил J И-пропанола и 5 г этилполифосфата нагревают 1 ч до температуры бани 120 С при перемешивании. После охлаждения к раствору прибавляют воду и отфильтровывают нерастворимые вещества, которые кипятят 4 ч с обратным холодильником вмео те с 4О мл 2,5 н. гидроокиси натрия в 505U.HOM водном этаноле, отгоняют этанол, нейтрализуют соляной кислотой и экстрагируют хлорхэформом. Хлороформны СЛОЙ промывают водой, сушат и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле и перекристаллизовывают из смеси эфи)-петролейный эфир, полуиеси эфи -петролеиныи эфир, utwiy- 2- ( 6,11-дягидро-11-оксодабенз Ъ, el чая 21Ш-2-ил)-.Н- iponHHon т.пл. 83-вб С, оксепШПример 21. Смесь 19,1 г 2 ЦЗ-( О-карбоксибензилокси).ц|)енилЗ- нпропанолацетата и 191 г этилполифосфата нагревают 1 ч до температуры бани 115-125 С при перемешивании. После охлаждения к раствору прибавляют.ледяную воду и экстрагируют бензолом. Бензольный слой промывают водой, сушат и отгоняют растворитель. Оставшуюся жидкость очищают хроматографией на силикагеле с бензолом и смешанным раствором бензола и этипацетата в качестве растворителей, получая 12,6 г 3-(1-ме-: тип-2-ацетоксиэтил )-6,11-диги дродибенэ СЬ е оксепин -11«юна в виде светло-желтого сиропа. Найдено, %: С 73,8О; Н 5,98. C, . Вычислено, %: С 73,53; Н 5,85. Пример 22. О,4О г метилового эфира 4-( о -хлоркарбонилбензилокси)-фснилуксусной кислоты нагревают 1,5 ч при 165 С в атмосфере азота. После о- лаждения смесь суспендируют в хлорофо,.ме и фильтруют. Остаток перекристаллизовывают из метанола, получая 0,25 г метилового эфира 6,11-диги дро-11-оксодибенз tJ е оксепин-2-уксусной кислот. пл. 76-77 С. 11 Формула изобретени 1, Способ получения производных ди бензооксепина общей формулы ±С1Фг)Нз О(1) где . водороД( галоген, трйталоге метил или низшая алкоксигруппа; Rg - водород или низший алкнл| Kap6ojcc№, низшая алкокснкарбо оксиметил-, низшая алкоксиметил- или низшая аоилоксиметилгруппа, отлич. аюшийся тем, что соединение обшей формулы СНгО-ч,ХЧ TJ-CH(R)B, СОХ Vi где R. , R и Rg имеют указанные значения; 03 галоген или оксигруппа никлизуют при 2О-165с, 2. Способ поп. 1, oгличaю-. ш и И с я тем, что циклизацию проводят в присутствии конденсирующего агента, например сложных эфиров полифосфорной .;о1слоты, 3 Способ по п. 1, о т л и ч а ю 1ц и и с я тем, что процесс проводят в среде органического растворителя, например бензола. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1. Патент США № 3350405, ш. 260-294,7, 31.1Оо67. Приоритет по признакам 24.07.73при R - водород, галоген, ииэ1и: й алккл или низшая алкоксигруппа, R водород или низший аякил, R, -карбохсйк- и.пи алкоксикарбонильная группа; X --- окснгруппа, 26.О7,73 при X - галоген. 12.02.74при RSJ - оксиметил, низшая аякоксиметил- или ацилоксиметил группа.
