(шльиая циклоалкоксикарбонильыая, eL -аралкилоксикарбонильная защитные группы, или Л. и Л i совместно карбонильная, оксалиль-пая, алкилиденовая или циклоалкилиденовая защитные группы, с последующим гидролизом или гидрогенолизом защитных групп и выделением целевого продукта в виде свободного основания или соли с соответствующими кислотами, в форме рацемата или оптически активной форме известными приемами.
. 13 качестве соединений формулы TJI предложены сложные эфиры карбаминовой или тиок арбами новой кислот, карбамид, моноили симметрично двузамещенный карбамид, семикарбазид, галоидопроизводные карбаминовой кислоты или же изоцианаты.
Процесс осуществляют обычным способом в среде индиферентного органического pacTворителя при 0-200 С, предпочтительно при 20-150°С.
.Цля образования соли в процессе предпочтительно используют эквимолекулярное количество кислоты. Исходные соединения, которые содержат ассиметрический атом углерода, можно применять в процессе как в форме рацемата, так и в оптически активной форме.
Гидрогенолиз защитных групп осуществляют посредством каталитического гидрирования, например гидрирования, в присутствии катализатора на основе платины или палладия или же в присутствии скелетного никелевого катализатора по Ренею в среде подходящего для данного катализатора инертного разбавителя или растворителя, например а;|коголя, водного раствора алкоголя, .диоксана или ледяной уксусной кислоты. Гидрогенолиз ускоряется добавкой хлористоводородной или щавелевой кислот. Гидролиз защитной группы обычно проводят в кислой или в щелочной среде. Полученные соединения общей формулы могут быть переведены в соли, являющиеся продуктами присоединения недеятельных в физиологическом отношении неорганических или органических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, йодистоводородная, серная, азотная, фосфорная, уксусная, пропионовая, дихлоруксусная; бензиловая, бензойная; янтарная, муравьиная, салициловая, щавелевая, малоновая, адипиновая, малеиновая, фумаровая, винная, лимонная или аскорбиновая. Полученные соли возможно перевести с помощью неорганических оснований в свободные соединения. В связи с тем, что соединения общей формуль I получаются в форме рацс мических соединений, их можно разложить на соответствующие оптически активные формы по известным методам. Кроме того, оптически активные соединения общей формулы можно получать посредством использования для реакции оптически активных исходных веществ.
Пример 1, 0,5г 1-(4-аминофенокси) - 2-окси-3-изопропилами нопроп alia растворяют в смеси 2,2 мл 1 н. раствора
хлористоводородной кислоты и 5 мл ацетона и добавляют 0,3 г циклогексилизоцианата. Через 16 ч отгоняют ацетон, добавляют 5 мл воды, фильтрукэт и путем добавления par твора гидрата окиси натрия осаждают 1- 4-{3-циклогексилуреидо)-фенокс1 . -2-окси-3-изопропиламинопропан с т. пл. 156-158,5 С. (из изопропанола). .
Пример 2. Смесь 2,4 г 1-{4-аминофенокси)-2-окси-3-трёт.-бутиламинопропана, 24 мл ацетона и 1,25 г циклогексилизоцианата кипятят в течение 1 ч с обратным холодильником. Затем отгоняют растворитель, остаток растворяют в воде при одновременном добавлении разбавленной хлористоводородной кислоты с таким расчетом, чтобы значение рН было равно 4, и фильтруют. Подщелачивают раствором гидрата окиси натрия до рН 12 и получают осадок 1- 4 (3-циклогексилуреид6) -фенокси - 2-окси-3-трет.-бутиламинопропана; после перекристаллизации
из изопропанола получают 142-143,5°С. продукт с т. пл.
Такой же результат получают при проведении реакции в присутствии ледяной уксусной кислоты - 1-2 моль на 1-моль 1-(4-аминофенокси)-2-окси-3-трет.- тиламинопропана. Пример 3. 4,8г 1-(4-аминофенокси)-2-окси-3-трет-бутиламинопропана растворяют при комнатной температуре и перемешивании в смеси 48 мл воды и 2Омл 1 н. раствора хлористоводородной кислоты. Затем добавляют 2,5 г циклогексилизоцианата и смесь перемащивают в течение 15 ч при комнатной температуре, фильтруют, доводят рН среды; до 12 раствором гидрата окиси натрия и осаждают 1- 4-{3-циклогексилуреидо)-фенокси - 2-окси-3-трет.- тиламинопропан . с т. пл. 142-144 С (из изопропанола). Пример 4, 5г 1-,4-(3-циклогексилуреидо)-фенокс1Г}-2-окси-3-( N -бензил-,N -трет-бутиламино)-пропана, 1ОО мл ледяной уксусной кислоты и 0,5 г двуокиси платины перемещивают встряхиванием в атмосфере водорода в течение 6 ч при комнатной температуре. Затем отделяют катализатор, отгоняют в вакууме ледяную уксусную кислоту, остаток растворяют в 25О мп воды и добавлением хлористоводородной кислоты доводят до рН раствора до 2. Раствор фильтруют, добавляют раствор гидрата оки си натрия до рН 12 и выделяют в виде ос адка 1 - 4- (3-цик логексилу реидо) -фенокс -2-окси-3-трет,-бутиламинопропан, 142144,. Дебензипирование 1- J4- (3-аиклогексил урендо)-фенокси - 2-окси-3-(М -беязил-М -тре-т-бу типами но)-щюпана может быть та же осуществлено одним из следующих способов. 5 г исходного соединения перемешивают встряхиванием со 10О мл ледяной уксусно кислоты и 1 г палладия, нанесенного на активированный уголь, при 5О С в течение 8 ч под давлением водорода 5О кг/см . Дальнейшую офаботку проводят, как указано выше. 5 г (3-цшслогет:сипуреидо)-фенокси -2-окси-3-{ N -бензвш- Я -трет- тиламино)- пропана, 1ОО мл этанола и 1 г скелетного никелевого катализатора по Ре- нею перемешивают встряхиванием в течение 8 ч при 50 С под давлением водорода 5О кг/см-. Kaтaлизaтqp отфильтровывают. отгоняют этанол и смолоофаэный остаток растворяют в 25 О мл воды с добавлением хлористоводородной кислоты. После фильтро вашш добавлшот раствор гидрата окиси нат рия н выделяютв виде осадка (3-оиклогексилуреидо)-фенокси -2-окси-3-трет...-€утиламинапропан, после перекристадлизащга из нзопропанеага получают продукт с т. пл. 142-144 С. Применяемый в качестве исходного материала 1- 4- ( 3-цюслогексилуреидо) -фенокси }-2-окси-3-(,Ы -бензил- Н -трет.-бутиламино)-пропан получают приведенным ниже офазом. Раствор 3,65 г 1-(4-аминофенокси)-2-окс11-3-{ N -бензил- Н-трет-бутиламино),-пропана в виде хлористоводородного производного в 9О мл воды смешивают с 1,25 г циклогексилизодианата и полученную смесь перемешивают в течение 16 ч при температуре окружаюшеЁ среды. Фильтруют раствор, добавляют к нему раствор гидр та окиси натрия и выделяют в виде светлой смолоо азной массы 1-14-(3-циклогексилуреидо)-фенокси 2-окси-3-( .N -бензил-,К -трет-бутиламино)-пропан, который применяют для дебензилирования без дополнительной очистки. Пример 5. Аналогично примерам 1-4 получены следующие соединения: 1- (4-уреидофенокси) - 2-вкси- 3-изопропиламинопропан, т. пл. 141,5-142,5 С; 1-{4-уреидофенокСи)-2-окси-3-трет-бутиламинопропан - хлористоводородная ,срль, т. разлож. 2О7 С; 1-14-( 3-метилуреидо)-фенокси -2-окси-3-изопропиламинопропан, т. пл. 154-156°С; 1-114-(3-этилуреидо)-фенокси - 2-окси-З-трет.-бутиламинопропан, т. пл. 122124 С;1- 4- (3-циклогексилуреидо) -фенокси - 2-оксиизопропиламинопропан, т. пл. 157-160°С;(3-метилуреидо)-фенокси - 2-окси-3-трет -бутиламинопропан, т. пл.140-143°С; 1-(4-(3-циклогексилуреидо)-фенокси -2-окси-З-трет-бутиламинопропан, т. пл. 143-145 С; 1 - J4- (3-н-гексилуреидо) -фенокси - 2-окси-3-изопропиламинопропан, т. пл. 146-149°Q1- 4- (3-изопропилуреидо) -фенокси - 2- -окси-3-изопропиламинопропан, т, пл. 154156 С; 1(3-аллилоуреидо)-фенокси - 2-окси--3-изопропиламинопропан, т. пл. 145147 С; ( 3-втор-бутилуреидо)-фенокси 2-окси-З-изопропиламинопропан, т. пл. 141,5-143 С; 1- р1-( 3-нзоамилуреидо)-фенокси7-2кси-3-изопропиламинопропан, т. пл. 12427°С;l-C - 3-кpoтилypeидо)-фенокси -2-окси3-изопропиламинопропан, i т. пл, 140,5 43,5°С; 1-С4-( 3-циклопентилуреидо)-фенокси -2окси-3-изопропиламинопропан, т. пл. 157,560°С;1- 4- (З-диклогептилуреидо) -фенокси .окси-3-изопропиламинопропан, т. пл. 3-148°С; 1- (З-пиклопропилуреидо) -фенокс 2-окси-З-кзопропиламинопропан, т. пл. 41-143,5°С; (3-гексант(2) ил-уреидо)-фенокси 2-окси-З-изопропиламинопропан, т. пл. 57,5-159,5°С; 1- 2-( 3-циклогексилуреидо)-феноксиЗ2-окси-З-трет -бутиламинопропан, т. пл. 88,5-191,5°С; 1- 3- (3-циклогексилуреидо) -феноксиД2-окси-З-трет.-бутиламинопропан, т. пл. 51-154°С; 1-1|4-(3-циклогексилуреидо)-феноксиЗ 2-Ч)кси-3-н-гексиламинопропан т. пл. 6О-163°С; 1- 4-{3-циклогексилуреидо)-фенокси 2-окси-3-метиламинопропан, т. пл. 17О72°С;1-р1-( 3-циклогексилуреидо)-фенокси -2- окси-3-ц-бутиламинопропан, т. пл. 16О63 0;I- 4-{3-циклогексилуреидо)-фенокси -2-окси-3-циклогексиламинопропан т. пп. 156-158°С; 1- ф-(3-циклогексилуреидо)-фенокси -2-6кси-3-втор,-бутиламинопропан, т. пл. 1Г.7-13О°С; 1- 4-(3-циклогексилуреидо)-фенокси) -2-окси-З-изоамиламинопропан, т, пл. 157 159°С; (3-циклогексилуреидо)-феноксйЗ-2-вкси-3-кротиламинопропан, т. пл. 155157°С;1- 4- (3-циклогексилуреидо)-феноксиД-2-окси-З-циклопентиламинопропан, т. пл. |142,5-144,5°С; 1- 1-( 3-1шклогексилуреидо)-фенокс -2-окси-З-циклогёптиламинопропан, т. пл. 131-133,5°С; 1-Г4-( 3-циклогексилуреидо )-фенокси1-2-окси-3-( 1,1,3,3-тетраметил тил)-ами нопропан, т. пл. 131-133,5 С; ( 3-аиклогексилуреидо)-фенокс1Л -2-окси-3-гексен(2)-ш1аминопропан, т. пл 156-159°С; 1- М-( 3-aиклoгeкcилypeидo)-.фeнoкcиJ-2-oкcи-3-.циклoпpoпилaминoпpoпaн, т. пл. 154-156.5°С; (3-этилуреидо) -фенокс й - 2-оксиаллиламинопропан, т. пл. 12О-123 С. П р и 1 е р 6. Смесь 1 г (Зг -циклогексилуреидо)-фенокси1-2-окси-трет бутиламинопропан, О,4 г бензойной кисло и 5 мл метанола нагревают до кипения с получением светлого раствора. При охлаждении выделяют 1-|4-(3-циклогексилуреидо)-фенокси -2-окси-З-трет-бутиламинопроНанбензоат, т. пл. 194-198 С. При применении 0,2 г янтарной кислоты аналогично получают нейтральный (3 -циклогексилуреидо)-фенокс1Л-2-окси-3-трет.-бутиламинопропан в виде производно го янтарной кислоты, т. пл. 202-2О4 С. При прим енении 0,3 г винной кислоты аналогично получают нейтральный -циклогексилуреидо)-фенокси -2-окси-3-трет-бутиламинопропан в виде производно винной кислоты. Пример 7. Смесь 1 г (3-циклогексилуреидо)-фенокси -2-окси-3-трет -бутиламинопропана; 6,2 мл ледяной уксусной кислоты и 5 мл изопропанола кр ковременно нагревают до кипения. При охлаждении выделяется (3-циклогексш уреидо) -(фенркси-4-2-окси-3-трет .-бутилами нопропанацетат, который после перекриста лизации из изопропанола - имеет т. пл. 162-165,6°С. В случае применения 0,4 г салицилово кислоты получают аналогичным юбразом 1 4-(3-циклогексилуреидо)-фенокси7-2-окси3-трет,-бутиламинопропансалицилат, котоый после перекристаллизации из иаипропаола имеет т. пп. 133-135 С. Подобным же образом получают, примеяя муравьиную кислоту, соответствующее роизводное муравьиной кислоты с т. пл. 71-174°С. Пример 8. 7,2г (3-циклогекилуреидо ) -фенокси - 2-окси- 3-трет -бутилминопропана, 36 мл воды и 1О мл 2 н. аствора азотной кислоты нагревают до 80 С, ильтруют и охлаждают. Выделяют (3циклогексилуреидо) -феноксй - 2-окси- 3-трет -бутиламинопропаннатрат; после перекристализации из смеси изопропанола с водой (98: :2) т. пл. 172-176°С. Если применяют вместо азотной кислоты 2 МП концентрированной хлористоводородной кислоты, то получают (3-циклoгeкcилуреидо)-фенокси1-2-окси-3-трет. .-бутилами1юпропан в виде хлористоводородного производного; после перекристаллизации из смеси изопропанола с водой (98:2) продукт имеет т. пл. 208-212,5°С. Пример 9.1О г ( 3-циклогексилуреидо)-фенокснр - 2-окси-З-трет.-бутнламинопропана растворяют в 50 мл метанола. К раствору добавляют 1,55 мл 17,8 н. раствора серной кислоты. Выделяется нейтральный 1-С4-( 3-циклогексилуреидо )-феноксиJ- 2-окси- 3-трет.-бутил аминопропансульфат с т, пл. 245 С (с разложением). Пример 10. Раствор 10 г (3-циклогексилуреидо)-феноксиЗ-2-окси-З-трет.-бутиламинопропана в 5О мл метанола смешивают с 13,Вммоль 85%-«ой фрсфорной кислоты. Через некоторое время выпадает вторичный фосфат указанного выше основания, после перекристаллизации из смеси метанола с водой 5:1 имеющий т. пл. 21О-212,5°С. Формула изобретения 1. Способ получения производных уреидофеноксиалканоламина общей формулы I ) Bg-NH- CO-NH О-СИг-СНОН-СНа- NH-RJ неразветвлекный С - С -алкил. разветвленный С -С -алкил, С - С/-алкенил или С, -Су-циклоалкил; - водород, неразветвленный С -С -алкил, разветвленный : С -С -алкил, С -С -циклоалкил или С -С -алкенил, причем мочевинный и алканоламинный радикалы могут находиться по отношениюдруг к другу в, орто-, мета- или пара-положении, и их сопей с неорганическими или органическими кислотами, отличающийся тем, что производное феноксиалканоламина фор мулы II RJ- К - СНг СН- СНг- О -С 3 А,О-А/ - КНг ; подвергают взаимодействию при 0-2ОО С с соединением формулы П1 ; гГ9;0аш Ri и имеют указанные вьаие , где значения; R - водород; 4 С -С -алкоксил, замещенный или незамещенный феноксил, С -С -алкилтиогруп па, замещенная или незамещенная фениптиогруппа, незамещенная или замещенная радикалом 1 аминогруппа, гидразиногруппа, галогев. или i и Rj совместно образуют дополнительную С- N связь; Ах и А -каждый атом водороду или алкилацильная, арилацильная, алкоксикарбонильная, циклоалкоксикарбонильная, с4 -аралкипоксикарбонильная защитные группы или ;А| и Лj совместно карбонильная, оксалильная алкилиденовая или циклоалкилнденовая защитные группы, с последующим гидролизом 1Йли гидрогенолизом защитных групп и выделением целевого продукта в виде свобод ного основания или соли с соответствующи;ми кислотами, в форме рацемата или оптически активной форме известными приемами. 2. Способ по п. i, отличающийс я тем, что процесс проводят в инертном растворителе. : 3. Способ по пп. 1, 2, о т л и ч а и и с я тем, что процесс проводят при 20-15 0°С. 4. Способ по пп. 1-3, отличающийся тем, что реакцию соединения общей формулы 1П и соединения общей П проводот в присутствии эквимолекулярного количества кислоты. 5. Способ по пп. 1-3, отличаю:щ и и с я тем, что исходные соединения, которые содержат асимметрический атом углерода, применяют в процессе в форме рацемата. в. Способ по пп. 1-3, о т л и ч. а ю щ и и с я тем, что исходные соединения, которые содержат асимметрический атом углерода, применяют в процессе в оптичес- ки активной форме.
