Способ получения производных уреидофеноксиалканоламина Советский патент 1977 года по МПК C07C127/15 C07C93/06 

где Z7. -СНг

в котором Z имеет указанные значения и X - галоид, подвергают взаимодействию с амином общей формулы

NH2-Rs,

где Rs имеет указанные выше значения, или соединение формулы

Z-СН(ОН) СН2-NH2,

где значения Z указаны выше, алкилируют путем взаимодействия с ацетоном ири одновременном восстановлении водородом или гидролизуют соединение обш,ей формулы

Z-СН (ОН) -СН2-NH-Rs или

z- СН-бНг Оч, О

до получения конечного соединения.

Однако в соответствии с настоящим способом получают новые ранее не описанные соединения, обладающие более высокой биологической активностью.

Предложенный способ заключается в том, что превращают производное уреидофенила общей формулы II

(И)

RrN- CO-N

- 0-СКгВз Bt

в которой R2 имеет названные значения;

BI и В2 каждый представляет собой атом водорода или гидролитически отщепляемую защитную группу, например алифатическую или ароматическую ацилгруппу, или BI и Вг вместе представляют собой гидролитическим отщепляемую защитную группу, такую как оксалиловая;

Rs означает группы Ilia или Ills

-to - СНг

V

ij. O-Aj

в которых R4 галоид или остаток сульфокислоты, например бензолсульфокислоты или «-толуолсульфокислоты, или смесь таких соединений формулы II, у которых RS имеет назваНные выше значения, с амином общ.ей формулы IV

R,(IV),

в которой RI имеет названные выше значения;

AI и А2 - каждый означает водородный

атом, гидролитически отщепляемую защитную

группу, например алифатическую ацилгруппу.

например грсг-бутоксикарбонилгруппу, этоксикарбонилгруппу; или циклоалкоксикарбонилгруппу, например диклопентилоксикарбонплгруппу и диклогексилоксикарбонилгруппу, ллп аралкилоксикарбонилгруппу, например бензилоксикарбонилгруппу, или гидролитически отщепляемые защитные группы, такие как а-арнлалкилгруппы, например бензилгруппу, пли алкоксикарбонилгруппу, например трет.бутоксикарбонилгруппу, или циклоалкилоксикарбопилгруппу, например диклопентилоксикарбонилгруппу, или а-аралкилоксикарбонилгруппу, например бензилоксикарбонилгруппу, и в случае необходимости, отщепляют имеющиеся защитные группы.

Если R4 представляет собой группу Ille, реакцию целесообразно проводить в присутствии веществ, нейтрализующих кислоту, например карбонатов калия или натрия.

Реакцию можно проводить при комнатной температуре или ускорять или завершать посредством нагревания. Реакцию можно проводить при атмосферном или при повышенном давлении, например, в автоклаве. Целесообразно проводить реакцию в инертном разбавителе или растворителе, например метаноле или этаноле. В качестве разбавителя или растворителя в данном случае можно применять избыток амина общей формулы IV.

Если AI амина общей формулы IV представляет -собой адилгруппу, целесообразно использовать амин в виде соли щелочного металла. Применяемые в качестве исходных веществ

соединения общей формулы II можно получать путем взаимодействия соответствующего фенола с эпигалогенгидрином, например с эпихлоргидрином. Соединения общей формулы II можно выделять из реакционной смеси

или использовать непосредственно в реакционной массе.

Гидрогенолиз защитных групп можно осуществлять путем каталитического гидрирования, например, в присутствии катализаторов,

таких как платина, палладий, или никель Ренея, в подходящем для выбранного катализатора инертном разбавителе или раствори теле, например спирте, водном растворе спирта, диоксане или уксусной кислоте. Гидрогенолиз можно ускорять или осуществлять полностью в присутствии катализатора, например соляной кислоты или щавелевой кислоты, если для гидрирования применяют указанные выше катализаторы.

Гидролиз защитных групп осуществляют обычным способом в кислой или щелочной среде.

Реакцию можно проводить в присутствии или отсутствии инертных растворителей или

разбавителей, при комнатной температуре или при нагревании. В случае необходимости можно использовать автоклав.

В зависимости от имеющихся у реакционных компонентов заместителей, широко варьируют оптимальные условия проведения процесса, например растворитель и температуру, причем нахождение оптимальных условий осуществляют э.ксперИментально в каждом отдельном случае.

Получаемые соединения общей формулы I могут быть переведены в их соли путем взаимодействия с указанными выше кислотами.

Соли соединений общей формулы I можно переводить в свободные соединения при помощи неорганических оснований.

Получаемые в виде рацематов соединения общей формулы I могут быть разделены известным способом на их оптические антиподы. Оптически активные изомеры соединения общей формулы I можно получать также путем использования оптически активных исходных соединений.

Пример 1. 35,5 г 1-(4 - уреидофенокси)2,3 - эпоксипропаиа и 142 мл изопропиламина перемещивают при комнатной темпеоатуре в течение 40 ч. Затем отгоняют избыточный изопропиламин. остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте, раствор фильтруют и высаживают растворенное основание путем добавления твердого карбоната калия. Осадок, который состоит из 1-(4 - уреидофенокси) - 2гидроксиизопропиламинопропана, после перекристаллизации из этанола имеет т. пл. 141,5-142,5Т.

Пример 2. lOrN- этил - (2,3-эпоксипропокси) - фенил - мочевины и 50 мл грег-бутиламина кипятят в течение 8 ч дефлегматором. Остаток, полученный после отгонки избыточного трет-бутиламина, растворяют в разбавленной соляной кислоте, нерастворимые компоненты отфильтровывают, при помощи карбоната калия высаживают основание, отсасывают, сущат и для очистки перекристаллизовывают из бутилацетата. Полученный таким образом 1-Г4-(3 - этилуреидо)фенокси - 2 - гидрокси - 3 - трет - бутиламинопропан плавится ПРИ 122-124°С.

Пример 3. 25rN- циклогексил - N - 2(2,3 - эпоксипропокси) - фенил - мочевины, 25 мл трег-бутиламина и 125 мл метанола кипятят с дефлегматором в течение 16 ч. Затем отгоняют избыточные метанол и трег-бутиламия, остаток растворяют в 800 мл воды с добавкой соляной кислоты (рН 4), раствор фильтруют и высаживают основание путем добавления натриевой щелочи до рН 12. Сырой продукт растворяют в пятикратном количестве эфира и путем добавления дихлоруксусной кислоты осаждают (3 - циклогексилуреидо) - фенокси - 2 - гидрокси - 3трет - бутиламинопропандихлоранетат, который после перекристаллизации из этанола плавится при 188,5-191,5°С.

Пример 4. lOrN- циклогексил -N - 4(2,3 - эпоксипропокси) - фенил - мочевины, 10 мл н-гексиламина и 50 мл метанола кипятят с дефлегматором в течение 25 ч. Затем отгоняют растворитель и избыточный амин, остаток растворяют в 800 мл воды с добавлением соляной кислоты (рН 3-5) и раствор

фильтруют. После добавления натриевой щелочи до рН 12 высаживают 1 - Г4-(3 - циклогексилуреидо) - фенокси - 2 - гидрокси-3-«гексиламинопропан, который после перекристаллизации из этанола плавится при 160- 163°С. При применении N - циклогексил - (2,3 - эпоксипропокси) - фенил - мочевины и пригодных аминов аналогичным образом получают следующие соединения общей формулы I:

1-Г4-(3 - циклогексилуреидо) - фенокси -2гидрокси - 3 - метиламинопропан, т. пл. 170- 172°С; (3 - циклогексилуреидо) - фенокси - 2гидрокси-3-н-бутиламинопропан, т. пл. 160- 163°С;

(3 - циклогексилуреидо) - фенокси -2гидрокси - 3 - циклогексиламинопропан, т. пл. 156-158°С;

1-Г4-(3 - циклогексилуреидо) - феноксн -2гидрокси - 3 - изопропиламИНопропан, т. пл. 157-160°С:

1-Г4-СЗ - никлогексилупеидо - фенокси -2гидрокси - 3 - втор - бутиламинопропан, т. пл.

127-130°С;

1-14-(3 - циклогексилуреидо) - фенокси -2гнпрокси - 3 - изоамиламинопропан, т. пл. 157-159°С;

1-Г4-(3 - ццклогексилуреидо) - фенокси -2ГИДРОКСИ - 3-кротиламинопропан, т. пл. 155- 157°С;

1-Г4-(3 - циклогексилупеило) - фенокси -2гитрокси - 3 - циклопентиламинонропан. т. пл, 142.5-145,5°С;

(3 - цпклогексилуреидо) - фенокси -2гидрокси - 3 - циклогентцламинопропан, т. пл. 131-:133,5°С:

-Г4-(3 - ииклогексилупеидо) - фенокси -2гидрокси - 3 - f 1.1.3.3-тетг)ямет 1лбутил)-аминопропан, т. пл. 131 - 133,5°С:

1-Г4-П - никлогет силупеило) - фенокси1-2гилрокси - 3 - гексен - (2) - цламинопропан, т. пл. 156-159°С;

1-Г4-(3 - циклогексилуреидо) - фенокси -2ГИДРОКСИ - 3 - циклопропиламинопропан, т. пл. 154-156.5°С;

Пример 5. 5 г 1-Г4-(3-циклогексилуреидо) - фенокси - 2 - гцдрокси - 3-(N-бeнзилN - грет - бутиламино)-пропана, 100 мл ледяной уксусной кислоты и 0,5 г ДВУОКИСИ платины встряхивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 6 ч. Затем отсасывают катализатор, в вакууме отгоняют ледяную УКСУСНУЮ кислоту и остаток растворяют в 250 мл БОНЫ при добавлении соляной кислоты (рН 2). Раствор фильтруют, и путем добавления натриевой щелочи до рН 12 осаждают - (3-никлогексилуреидо)-фенокси 2 - гцдрокси - 3 - гррт-бутиламинопропан, который после перекристаллизации из изопропанола плавится при 142-144,5С.

Лебрня.11повяние 1-Г4-(3 - циклогексил-уреидо - фенокси - 2 - гидрокси - 3 - (N-бенЯ1 л - N - грет - бутцламцно) - пронана можно

осуществлять также следующим образом.

5 г исходного соединения встряхивают при 50°С и 50 атм давления водорода в течение 3ч 100 мл ледяной уксусной кислоты и 1 г катализатора-иалладия на угле. Затем поступают, как описано выше.

Дебензилирование 1 - Г4-(3 - циклогексилуреидо) - фенокси - 2 - гидрокси 3 - (N-бензил-N - грег-бутиламино)-пропана можно также осуществлять следующим образом.

В течение 8 ч при 50°С и 50 атм давления водорода взбалтывают 5 г (3 - циклогексилуреидо) - фенокси - 2 -гидрокси - 3 - (Nбензил - N-rper-бутиламино)-пропана, 100 мл этанола и 1 г катализатора никеля Ренея. Затем катализатор отфильтровывали, отгоняли этанол и смолистый остаток растворяют в 250 мл воды с добавкой соляной кислоты. После фильтрации путем добавления натриевой щелочи осаждают (3 - пиклогексилуреидо) - фенокси -2 -гидрокси - 3 - трет-бутиламинопропан, который после перекристаллизапии из изопропанола плавится при 142- 144°С.

Применяемый в качестве исходного продукта (3 - пиклогексилурепдо) - фенокси -2гидрокси - 3 - (N-бензил - N - грет-бутиламино)-поопан получают следующим образом.

39,8 г N-циклогексил - N - Г4-(2,3 - эпоксиппопоксп) - фенил.мочевины, 24,5 г N - бензилN-трег - бутила мина и 150 мл этанола кипятят с дефлегматором в течение 17 ч. Затем отгоняют растворитель, при этом в виде смолы получают 1 - 4-(3 - пиклогексилуреидо) - феиокси -2 - гидрокси - 3 - (Ы-бензил-М-грег-бутиламино)-пропан, который без очистки используют для дебензилирования. Соединение характеризуют как фумарат, который после перекристаллизации из этанола плавится при 142 145°С.

Пример 6. Аналогично примерам I-5 получают следующие соединения:

1-(4 - уреидофеноксп) - 2 - гидрокси - 3-изопропиламинопропан, т. пл. 141,5-142,5°С;

1-(4 - уреидофенокси) - 2 - гидрокси-3-гретбутиламинопропан - гидрохлорид, т. пл. 207°С (с разложением);

(3 - метилуреидо) - фенокси -2 - гидрокси - 3 - изопропиламинопропап, т. пл. 154- 156°С;

(3 - этилуреидо) - фепоксп -2-гидроксп3-трет - бутиламинопропан, т. пл. 122-124°С:

(3 - пиклогексилуреидо) - фенокси -2гидрокси - 3 - пзопроппламинопропан, т. пл. 157-160°С;

(3 - метилуреидо) - фенокси - 2-гидрокси - 3 - трет - бутиламинопропан, т пл. 140- 143°С;

(3 - пиклогексилуреидо) - фенокси -2гидрокси - 3 - трет - бутиламинопропан, т. пл. 143-145°С;

(3-н - гексилуреидо) - фенокси -2 - гидроксп - 3-пзопропиламинопропан, т. пл. 146- 149 Г.:

3 - изоп :о; илуреидо) - фснокси -2-гидрокси - 3-изопропиламинопропан, т. пл. 154- 156°С;

(3 - аллилуреидо) - фенокси - 2 - гидрокси - 3 - изопропиламинопропан, т. пл. 145- 147°С;

(агор - бутилуреидо)-фенокси - 2-гидрокси - 3 - изопропиламинопропан, т. пл. 141,5---143°С;

(3 - изоамилуреидо) - фенокси - 2-гидрокси - 3-пзопропиламинопропан, т. пл. 124- 127°С;

(3 - кротилуреидо) - фенокси - 2-гидрокси - 3 - изопропиламинопропан, т. пл. 140,5-143,5°С;

.-(3 - пиклопентилуреидо) - фенокси -2гидрокси - 3 - пзопропиламипопропан, т. пл. 157,5-160°С;

(3 - пиклогептилурендо) - фенокси -2гидрокси - 3 - изопропиламинопропан, т. пл. 145-148°С;

(3 - пиклопропилуреидо) - фенокси -2гидрокси - 3 - изопропиламинопропан, т. пл. 141 -143,5°С;

(3 - гексен - (2) - пл-уреидо)-феиокси 2 - гидрокси - 3-изопропиламинопропан, т. пл. 157,5-159,5°С;

(3 - циклогексилуреидо) - фенокси -2гидрокси - 3 - трет - бутиламинопропан, т. пл. 188,5-191,5°С;

(3 - циклогексилуреидо) - фепокси -2гпдрокси - 3 - трет - бутилампнопропан, т. пл. 151 -154°С;

(3 - цпклогексилурепдо) - фенокси -2гпдрокси - 3 - «- гексиламинопропан, т. пл. 160-163°С;

(3 - циклогексплуреидо) - фенокси -2гпдрокси - 3 - метиламинопропан, т. пл. 170- 172°С;

(3 - циклогексилуреидо) - фенокси -2гпдроксп - 3 - н - бутиламипопропан, т. пл. 160-163°С;

(3 - циклогексилуреидо) - фенокси - 2гидрокси - 3 - циклогексиламинопропап, т. пл. 156-158°С;

(3 - циклогексилуреидо) - фенокси -2гидрокси - 3 - втор - бутиламинопропан, т. пл. 127-130°С;

(3 - циклогексилуреидо) - фенокси -2гидрокси - 3 - изоамиламинопропан, т. пл. 157-159°С;

(3 - циклогексилуреидо) - фенокси -2гидроксп 3 - кротиламинопропан, т. пл. 155-157°С;

1-Г4-(3 - циклогексилуреидо) - фенокси -2гидрокси - 3 - циклопентиламипопропан, т. пл. 142.5-145,5°С;

(3 - циклогексилуреидо) - фенокси -2гидроксп - З-циклогептиламинопропан, т. пл. 131 -133,5°С;

(3 - цпклогексилуреидо) - фенокси -2гидроксп - 3 - (1.1.3,3 - терраметилбутил)-аминопоопан. т. пл. 131 -133,5°С;

1-Г4-(3 - пиклогексилуреидо) - фенокси -2гидрокси - 3 - гексен - (2)-иламинопропан, т. пл. 156-159°С;

9

(3 - циклогексилуреидо) - фенокси -2гидрокси - 3-циклопропиламинопропан, т. пл. 154-156,5°С;

(3 - этилуреидо) - фенокси - 2 - гидрокси - 3 - аллиламинопропан, т. пл. 120-123°С.

Пример 7. Смесь 1 г (3 - циклогексилуреидо) - фенокси - 2 - гидрокси - 3-гретбутиламинопропана, 0,4 г бензойной кислоты и 5 мл метанола нагревают до кинения и получения прозрачного раствора. При охлаждении осаждают (3 - циклогексилуреидо)фенокси - 2 - гидрокси - 3 - трет - бутиламинопропанбензоат с т. пл. 194-198°С.

При применении 0,2 г янтарной кислоты вместо 0,4 г бензойной кислоты аналогичным образом получают нейтральный (3 - циклогексилуреидо) - фенокси - 2 - гидрокси-3грет-бутиламинопропанэфир янтарной кислоты с т. пл. 202-204°С.

Применяя 0,3 г винной кислоты вместо 0,4 г бензойной кислоты аналогичным образом получают нейтральный (3 - циклогексилуреидо) - фенокси - 2 - гидрокси - 3-грег-бутиламинопропантартрат с т. пл. 213-215°С.

Формула изобретения

1. Способ получения производных уреидофеноксиалканоламина общей формулы I

он I

RJ-NH-CO-NH

O-CHfCH-CHrNH-Ri (I)

в которой RI - неразветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода, разветвленный алкил с 3-8 атомами углерода, алкенил с 3-6 атомами углерода или циклоалкил с 3-7 атомами углерода;

R2 -атом водорода, неразветвленный Ci- Сб алкил, разветвленный алкил с 3-8 атомами углерода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода или алкенил с 3-6 атомами углерода, причем мочевинный остаток и остаток алканоламина могут находиться в орто-, мета или пара-положении по отношению друг к другу;

10

а также их солеи, отличающийся тем, что проводят взаимодействие уреидофенилпроизводного общей формулы И

RrN-CO- y

fll В,

Bj О-СНгй

в которой: R2 имеет указанные значения;

BI и каждый означают атом водорода или гидролитически отщепляемую защитную группу, или BI и В2 вместе образуют гидролитически отщепляемую защитную группу;

Ra означает группы Ilia ил« Шв

-СН(1Нг-Е4

-(iH-СНг

или О-А,

где R4 галоид или остаток-сульфокислоты, или смесь соединений общей формулы II, в которой Rs обоих групп имеет указанные значения, с амином общей формулы IV

RI-NH-AI(IV),

в которой RI имеет указанные значения; AI и АЗ каждый означает атом водорода

ил гидролитически или гидрогенолитически отщепляемую защитную грзппу, или AI и АЗ вместе составляют гидролитически отщепляемую защитную группу; и в случае необходимости отщепляют имеющиеся защитные группы, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, в виде рацемата или оптически активного антипода.

2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что гидрогенолиз защитных групп проводят

путем каталитического гидрирования в присутствии платины, палладия или никеля Ренея.

3.Способ по п. 1, отличающийся тем, что гидролиз защитных групп проводят в кислой или щелочной среде.