СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ rt-АМИНОАЛ кил БЕНЗОЛ СУЛЬФОН АМИДА Советский патент 1972 года по МПК C07D233/46 

Изобретение относится к снособу получения производных л-аминоалкилбензолсульфонамида, обладающих ценным фармакологическими свойствами. Способ основан на известной реакции взаимодействия аминов с производными циановой кислоты. Предлагается способ получения производных /г-аминоалк1илбензолсульфонамида общей формулы On- Ы N-R, где Ki йЛКйЛ с максимально 12 атомами углерода, алкенил о 3-5 атомами углерода, циклоалкил- или циклоалкенил с максимально 7 атомами углерода или фенилалкилгруппа с максимально 9 атомами углерода; Ra - атом водорода нлн алкилгруипа с максимально 2 атомами углерода; Ra--атом водорода, алкил или хлоралкил с максимально 7 атомами углерода, алкенил с максимально 5 атомами углерода, циклоалкил или циклоалкенил с максимально 8 атомами углерода, фонилалкил или фенилалкеии.и максимально с 10 атомами углерода, фенил, незамещенный или замеи енный 1-3 атомами галогена до атомного номера 35, трифюрметплгруипами, алкилгруииами максимально с 4 атомами углерода, оксигрунпами, алкокси-или алкилтиогруппами с максимально 2 атомами углерода; R - атом водорода или мети.11группа; гп - 2 или 3, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы И Из-СО-Н- С,„Н.,.,--( Hi где R, RO, Rs, R и m имеют приведенные значения; Rs - атом водорода, арилметил-, диарилмеТИЛ-, триарилметилгруппы, метил аллилгрупиа, коиденсируют с реакционносиособным производным циановой кислоты нрп замыкании кольца. Целевой продукт выделяют в свободном состоянии или в виде .соли известными приемами.

В качестве реакциопиоспособиых производных циановой кислоты пригодны галогенциапы, как хлорциаи или бромциап, или сложные эфиры циановой кислоты, в особеииостл сложиые феиилэфиры циановой кислоты. Реакцию обмена проводят предночтительио в присутствии смешиваемого с водой пли иесмешиваемого с водой ииертного органического растворителя в присутствии или отсутствии воды. Надлежащими Инертными органическими расгворителя.ми являются, например, углеводороды, как беизол, толуол или ксилол; низшие сиирты, как метанол или этанол; эфирообразиые жидкости, как простой эфир, диоксан или тетрагидрофуран; хлорированные углеводороды, как метилеихлорид; низшие кетоны, как ацетон или метилэтилкетои; сложные эфиры карбоновых кислот, как сложиый этиловый эфир уксусной кислоты; нитрилы карбоновых кислот, как ацетонитрил, или сульфоиы, как тетрагидро-тиофе-1,1-двуокись. Реакцию обмеиа можно проводить в присутствии или отсутствии связывающего кислоту средства. Вкачеств е связывающих кислоту средств нригодиы иеорганические основания или соли, иаиример гидроокиси щелочных металлов, бикарбонаты щелочных металлов, карбонаты щелочных металлов или фосфаты щелочных металлов, как соответствующие соединения иатрия или калия. Кроме того можно применять и карбоиаты кальция, а также фосфаты кальция и карбонат магния.

Полученные по предлагаемому способу соединення общей структуры 1, при желании можно перевести в их соли с неорганическими или органическими кислотами. Получение этих солей осуществляют, например, реакцией обмена соединений общей структуры 1 с эквивалеитиым количеством кислоты в воднооргаиическом или органическом растворителе, как например метаноле, этаноле, диэтиловым , хлороформе или метиленхлориде.

Пример 1. 28 мг 4-и-иатрового щелока и -1,3 г этилеиимина охлаждают до -10°, затем прибавляют суспензию 26,2 г л-(2-ацет-амидоэтил)-феиилсульфохлорида в 100 мл ацетона при церемещивании и охлаждении так, чтобы TeLMinepaTypa не превысила 0°. Пасле ирибавлення по каплям всей суспензии продолжают перемешивание в течение 30 лшн при 0°. Затем удаляют охладительную ванну и к раствору полученного (2-ацета1 1ИДо-этил)-фенилсульфонил -азиридина прибавляют 100 мл н-пропиламииа. Температура повышается до 40-50°. Реакционную смесь продолжают перемешивать в течеине часа и затем отгоняют па ротационном испарителе избыточный амин. Кристаллическую фазу, содержащую наряду с цовареиной солью желаемый (2-ацетамидоэтил) - феиилсульфонил - 2-н-пропалэтилендиамип, растворяют в 56 мл 2-н-иатрового щелока и при перемешивании прибавляют порция.ми 10,6 г бромциана, причем температура ие должна превыщать 40. После часовой выдерл ки получеииое вещество экстр агируют метиленхлоридом, промывают 20 л;л 2 и. натрового щелока и два раза 100 жл воды. Раствор метилеихлорида сущат и выпаривают, остаток перекристаллизоБывают из сложного

уксусного эфира и получают 1- п-2-ацетамидоэтил- фенилсульфонил - 2-имиио- 3-н- пропилимидазолидин, т. нл. 138-140°.

П р и м ер 2.28 мл 4-и натрового щелока и 4,3 г эшлеиимииа охлаждают до -10°, затем

прибавляют суспензию 27,6 г я-(2-пропионамидоэт 1л)-феиилсульфохлорида в 100 мл ацетона при иеремещиваиии и охлаждении, так, чтобы температура не превыщала 0°. После ирибавлеиия но каплям всей суспензии продолжают перемешивание в течение 30 мин. при 0°. Затем удаляют охладительную ваииу и к раствору полученного (2-пронионам11до-этил) -фенилсульфоиил -азиридина прибавляют 100 мл и-нропиламина. Температура повышается до 40-50°. Реакционную смесь продолжают перемешивать в течение часа и затем отгоняют на ротациоииом испарителе избыточиый амин. Кристаллическую фазу, содерлсащую наряду с поваренной солью желаемый

(2- пропионамидо- этил)- фенилсульфоиил -N2-rt-пpoпилэтилeндиaмин, растворяют в 56 мл 2 и. натрового щелока ц яри перемешивании прибавляют порциями 10,6 г бромциана, причем температура ие должна превышать 40.

После часовой выдержки цолуче.чное вещество экстрагируют мепилеихлоридом, промывают 20 мл 2 и. натрового щелока и два раза 100 мл воды. После раствор метилеихлорида сушат и выпаривают, остаток перекристаллизовывают

из сложного уксусного эфира и получают

(2- нропионамида- этил)- фенилсульфонил -2-имино-3-н-нропнл-1ИМидазолидии, т ил.

127-128°.

Аналогичным образом получают из 100 мл

пропиламина и 29 г л (2-бутирамидо-этил)- феиилсульфохлорида (2- бутирамидоэтил)фенилсульфоцил -2- ИМино-3- пропил- имидазолидин, т. пл. 114-116°.

При„мер 3. 28 мл 4н-натров01го щелока и 4,3 г этиленимина охлаждают до -10°. Затем прибавляют при перемешивании и охлаждении суспензию 35,5 г п- -2- (2- метоксибензамидо) -этил - фенилсульфохлорида в 100 мл ацетона, так, чтобы

температура не превышала 0°. После прибавления по каплям всей суспензии продол.жают перемешивание в продолжение 30 мин при 0°. Вслед затем удаляют охладительную ванну и к раствору полученного 2-(2-метоксибензамидо-этил-фенилсульфонил -азиридина прибавляют 100 мл я-иропиламина. Температура повышается на 40-50°. Реакционную смесь продолжают перемешивать в течение часа и затем отгоняют избыточный амин на ротационном испарителе. Кристаллическую фазу, содержащую кроме поваренной соли желаемый (2-метокси-бензамидо)- этил -фенилсульфонил -М;гПропил-этилендиамин, растворяют в 56 мл 2 и. натрового щелока и при пебромциана, причем температзфа не должна превышать 40°. После часа полученное вещество экстрагируют метиленхлорпдом, промывают 20 лм 2-н-патрового П1,елока и два раза 100 мл воды. Раствор метиленхлорида суптат и выпаривают, остаток перекристаллизовывают из сложного уксусного эфира и получают (2- метоксибензамидо)- фенилсульфонил -2-имино-3 -пропил- имидазолидин, т. пл. 144-147°.

Аналогичным образом получают из 4,3 г этилснимина и 100 мл изопропиламипа п 26,2 г г-(2-ацетамидо-этил)-фен-илсульфохлорида (2-ацетамидо-этил) -фенилсульфонил -2-имино-3-изопропиламина и 26,2 г п-(2ащета тидо-эгил) -феиплсульфохлюриаа ,1 - п(2-ацетамидо-этил)- фенплсульфонил -2-имипо-3-изопропил-имидазолидин, т. пл. 133- 135°;

100 мл изопроппламина и 27,6 г «-(пропионамидо -этил)- фенилсульфохлорида (2пропиопамидо-этил)-фенилсульфонил -2- пмипо-3-изопропил-импдазолидин, т. пл. 111 -112°;

100 ж.-г пзопропиламина и 29 г га-(2-бутирамидо-этнл)-фенилсульфохлорида 1- п- (2-бутирамидо-этил) -фенилсульфонил -2- имино-3 -изопропил-имидазолидин, т. пл. 139-140°;

100 мл бутиламипа и 26,2 г и-(2-ацетампдоэтпл)-фенилсульфохлорида (2-ацетамидо-этил)-фенилсульфонил - 2- имино-3-бутилимидазолидин, т. пл. 130-131°;

100 лг.л бутиламина иЗО,6 г 2-а-метил-бутирамидо) -этил -фенилсульфохлорида (а - метилбутирамидо)- фенилсульфонил -2-имино-3-н-бутил-имидазолидин, т. пл. 114-116°;

100 мл бутиламина и 30,6 г «-(2-валерамИдо-этил)- фенилсульфохлорида (2-валерамидо-этил)-фенилсульфонил - 2- имипо-3- бутил-имндазолидии, т. пл. 130°;

100 мл изобутиламина и 30,6 г п-(2-валерамидо-этил)- фенилсульфохлорпда (2-валерамидо-этпл)-феЕШЛсульфонил - 2 -имино-3изобутил-имядазолидин, т. пл. 137-140°;

100 мл изобутиламина и 38,9 г л.(2-мегокси-5-хлор-бензамидо)- фенилсульфохлорида (2-метокси-5-хлор-бензамидо)этил -фекилсульфопил -2-имино-З -изобутилимидазолпдин, т. пл. 117-119°;

100 мл пзобутиламина и 33.0 г «.-(2-циклогексан-карбоксамидоэтил) - фенилсульфохлорида (2-ц«клогексан-карбоксамидо-этил)фенилсульфоппл -2-имино-3-изобут«л - имидазолидип, т. пл. 175-177°;

100 мл втор, бутиламина и 26,2 s п-(2-апетамидо-этил) - фенилсульфох.гюрпда 1 - n-2-ацетамидо- этил)- фенилсульфонил - 2- чмипо-Звтор. бутил-имидазолидин, т. пл. 106-108°;

100 мл втор, бутиламина и 27,6 г га-(2-ппопионамидо-этил) -фенилсульфохлорида (2-пропионамидо-этил)-фенилсульфонил -2 имино-3-втор. бутил-имидазолпдин, т. пл. 125- 126°;, .

(2-бутирампдо-этил) -фенилсульфонил - 2-имипо-3-втор. бутил-имидазолидип, т .пл. 123- 124°;

100 мл трет, бутиламина и 26,2 г «.(2-ацетамидо- этил)- фенилсульфохлорида . -(2ацетамидо-этил) -фенилсульфонил -2- имино- 3трет. бутил-имидазолидин, т. пл. 127-128°;

100 мл трет, бутиламина и 27,6 г п-(2-пропионамндо-этил)- фенилсульфохлорида (2-пропионамидо-этш1) - фенил-сульфохлорида (2- пропионамидо- этил)- фенилсульфопил -2-нмино-З-трет.бутил- имидазолидин,

т. ил. 150-152°;

100 мл циклогексиламина н 35,4 г (3 метокси- бензамидо)- этил -бензолсульфохлорида дают 1-Г«- 2-(3-А етокси - бепзамидо)этил -фенилсульфонил -2- имидо-З-циклогексил-имидазолидин, т. пл. 167-168°;

100 мл ппклогексплампна и 34,2 г (4метилцпклогексил - карбосамидо)- этил -бензолсульфохлорида дают ,(4-метил-циклогексил- карбоксимидо) -этил -фепилсульфони.л -2-имино- 3- циклогекспл- имидазолидин, т. пл. 200-201°;

100 мл аллиламина и 28,9 г р-(2-бутИр а мидо-этил)-бензол-сульфохлорпда дают (2бутирамидо-этил) -фенилсульфонил - 2- имино3-аллил-пмидазолидин, т. пл. 122-124°;

100 мл 3-циклогексенил-ам«на и 26,1 г /г-{2ацетамидо-этил)-бепзолсульфохлорида и дают (2-ацетамидо-этпл)-фенилсульфонил - 2имидо-3-циклогексен-З-ил-имидазолидин, т. пл. 171 - 173°;

ЮО.ил р-фенилэтиламина п 26,1 г н-(2-ацетамидо-этил)-бензолсульфохлорида дают (2-ацетамидо-этил)- фенилсульфонил - 2-имино-3-феннлэтил-имидазолидин, т. пл. 148- 150°;

100 мл бутиламина п 36,8 г (2-фенил-бутирамидо)-этил-бензолсульфонил - 2- имино-3бутил-имидазолидин, т. ил. 127-128°;

100 мл трет, октиламина н 26,1 г я- 2-ацетаг идо-этил)-бензол-сульфохлорида дают (2-ацетамидо-этпл)-фенилсульфонил - 2- имино-3-трет. октил-имидазолидин, т. п.л. 131 - 135°.

Пример 4. 28 м.л 4 н-патрового щелока и 4,3 г этилент1мина охлаждают до -10°, затем прибавляют неремепгчвании п ох.пнж.:1енни

суспензию 29,0 г п-(2-бутирил-амидоэтил)-фенил-сульфохлорида в 100 мл ацетона, так, чтобы темиература ие иревыщала 0°. После прибавлеиия по каплям всей суспензии продолжают перемешивание в течение 30 мин при 0°.

После этого удаляют охладительную ванну и к раствору полученного (2-бутирампдоэтил)-фенилсульфонил -азирпдина прибавляют 100 мл трет, бутил-амина. Температура повышается до 40-50°. Реакционную смесь продолжают перемешивать в течение часа п затем отгоняют избыточный амин на ротационном испарителе. Кристаллическую смесь, содержашую наряду с поваренной солью желаемый (2 -бутирамидо -этил)- фенилсульфоиил

56 мл 2 н. натрового щелока и прибавляют при перемешивании порциями 10,6 г бромциана, причем температура не должна превышать 40°. После чего полученное вещество экстрагируют метилепхлоридом, промывают 20 мл 2 п. натрового щелока и два раза 100 мл воды. Раствор метилен.хлорида сущат н выпаривают, остаток нерекристаллизовывают из сложного уксусного эфира и получают (2-бутирамидо-этил)- фенилсульфонил -2-имино -3 -трет, бутил-имидазолидии, т. пл. 148-149°.

Диалогичным образом иолучают из 4,3 г этилеиимииа и 100 мл трет, бутилзмина и 30,6 г п-(2-а-метилбутирами1ДО-этил)-|фе1 илсульфохлорида (2- метилбутирамидоэтил)- феиилсульфонил - 2-имиио-3-трет. бутил-и rидaзoлидин, т. пл. 156-157°;

100 мл трет, бутиламина и 30,6 г п-(2-нзовалерамидо-этил)- фенилсульфохлорида (2-изовалерамидо-этил) -фенилсульфонил - 2имино-3-трет. бутил-имидазолидии, т. пл. 152- 154°;

100 мл трет, бутиламина и 35,5 г .(2-метокснбензамидо-этил -фенилсульфохлорида (2-метоксибензамидо) -этил - фенилсульфоиил -2-имиио-3-трет. бутил-имндазолидин, т. пл. 134-136°;

100 мл трет, бутиламина и 39,0 г (2-метокси-5-хлор- бензамидо-этил - фенилсульфохлорида 1 - я- 2- (2-метокси-5-хлор-беизамид) этил -М-феиилсульфоиял -2- имино- 3-трет. бутил-имидазолидин, т. ил. 124-126°;

100 мл циклопеитиламина и 30,6 г и-(2-валерамидо-этил) -фенилсульфохлорида 1 - п- (2-гзалерамидо-этил)-фенилсульфоиил - 2- имиио- 3циклопентил-имидазолидии, т.ил. 132-134°;

100 мл циклопентиламина и 29,0 г п-(2-бутирамидо-этил)-фенилсульфохлорида (2бутирамидо-этил)-фенилсульфоиил - 2- имнно3-ЦИклоиентил-имидазолидии, т. лл. 138-139°; 100 мл циклопеитиламипа и 33,0 г п-(2-циклогексаи-кар бокса ми до-этил- фенилсульфохлорида 1- «- (2-циклогексан-карбоксамидо-этил) фенплсульфонил - 2- «мино- 3- циклонентилИ1 идазолидин, т. пл. 178-179°;

100 мл циклогексиламина и 24,8 г п-(2-формамидо- этил)- фенилсульфохлорида (2формамидо-этил)-фенилсульфоннл -2- «мино3-циклогексил-имидазолидии, т. ил. 135-136°; ilOO мл циклогексиламииа « 26,2 г «,-(2-ацетамидо -этил)- феиилсульфохлорида (2ацетамидо-этил)- феиилсульфонил - 2- имино3-и,иклогексил-имидазолидии, т. пл. 181 -183°; 100 мл циклогексилам ииа и 29,0 г «-Г2-(Нметилацетамидо)- пропил - фенилсульфохлорида (:М-мет1 л-ацетамидо)- нроиил фенилсульфоиил -2-имино-3-циклогексил- имидазолидин, т. пл. 108-110°;

100 мл циклогексиламина и 27,6 г «-(2-проиионамидо-этил) -фенилсульфохлорида (2-пропионамидо- этил)- фенилсульфонил - 2имино-3-циклогексилимидазолидин. Va HjO т. пл. 110-112°;

ирамидо-этил- феиилсульфонил - 2-1ИМино- -3иклогексил-имидазолидин, V Н.0, т. пл. 143-144°;

100 мл циклогексиламина и 30,4 г п-(2-валерамидо-этнл) -фенил-сульфохлоряда (2-валерамидо-этил) -феиилсульфонил -2-имиио-3-ц«клогексил-имидазолидин, i/4 , т. пл.

154-155°;

100 мл циклогексиламина и 30,4 г /г-(2-изовалерамидо-этил)-фенилсульфохлорида (2- изовалерамидо-этил- фенилсульфонил -2имиио-3-циклогексил- имидазолидин, т. пл.

180-181°;

100 мл циклогексиламина и 35,4 г (2метокс.и-бензамидо)-этил - фенилсульфохлорида (2-метокси-бензамидо-этил)- фенилсульфонил -2 -имино-З-циклогексил- имидазолидин, т. пл. 105-107°;

100 мл циклогексиламина и 33,0 г /г-(2-циклогексил-карбоксиамидо-этил)- фенилсульфохлорида 1- п-{2- циклогексил -карбоксамидоэтил)- фенилсульфонил -2-имино-З- циклогексил-имидазолидин, т. пл. 167-168°, остаток перекристаллизовывают из сложного уксусного эфира и получают (2-ацетамидо-этил)фенилсульфоиил -2-амино- 3- циклогексил -5метил-имидазолидии, т. пл. 109-111°.

Пример 6. 28 мл 4 н-натрового щелока и 5,7 г пропилеиимина о.хлаждают до -10°, затем прибавляют при перемешивании и охлаждении суспензию 26,2 г п-(2-ацетамидо-этил)фенилсульфохлорида в 100 мл ацетона, так, чтобы температура не превышала 0° и продолжают перемешивание в течение 30 мин при 0°. Затем удаляют охладительную ванну и к раствору полученного (2- ацетамидо- этил)фенилсульфоиил -2-метил -азиридина прибавляют 100 мл н-бутиламина. Температура повышается до 40-50°. Реакционную смесь продолжают иеремещивать в течение часа и затем отгоняют избыточный амин на ротациоииом исиарителе. Кристаллическую смесь, содержащую наряду с поваренной солью (ацетамидо-этил-фенилсульфонил 1- н-бутиламинопропан, растворяют в 56 мл 2 н-иатрового ще.лока и порциями прибав.ляют, перемешивая, 10.6 г бромцина, причем температура не должна превышать 40°. После часовой выдержки полученное вещество экстрагируют метилеихлоридом, промывают 20 мл 2 н-натрового иделока и два раза 100 мл воды. Раствор мет: тленхлорида сушат и выпаривают, остаток перекристаллизовывают из сложного уксусного эфира и получают 1-Гп-(2-аи.етамидо-этил)фенилсульфонил -2-имиио- 3- н- бутил -5- метилимияазолидии, т. пл. 98-99°.

Предмет изобретения Способ получения производных «-амйноалкилбеизолсульфонамидо обшей формулы HRj .

R. R;-CO-N-C Himгде Ri - алкил с максимально 12 атомами углерода, алкенил с 3-5 атомами углерода, циклоалкил- или циклоалкенил с максимально 7 атомами углерода или фенилалкилгруппа с максимально 9 атомами углерода;

Кз - атом водорода или алкил с максимально 2 атомами углерода;

Кз - атом водорода, алкил или хлоралкил с максимально 7 атомами углерода, алкевил с максимально 5 атомами углерода, циклоалкил или циклоалкенил с максимально 8 атомами углерода, фенилалкил илифенилалкенил с максимально с 10 атомами углерода, фенил незамещенный или замещенный 1-3 атомами галогена до атомного номера 35, трифторметилгруппами, алкилгруппами с максимально с 4 атомами углерода, оксигруипами, алкокси-или алкилтиогруппами с максимально 2 атомами углерода;

R4 - атом водорода или метилгруппа; m - 2 или 3, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

т,

Jг-

R5-CO- l-C.,H,- -S02-TJ K-R,

И F:

где RI, Ra, Rs, R4 и m имеют приведенные выше значения;

RS - атом водорода, арилметил-, диарилметил-, триарилметилгруппы, метил или аллилгруппа, конденсируют с реакционноснособным производным циановой кислоты нри замыкании кольца, с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли известными приемами.