он
Kj -HIT - СН - СН - СН - о
К-Згде Хд и Ха означает водород, а другой низший алкоксикарбонил, содержащий до 7 атомов углерода, галогенкарбонил или аминокарбонил,
или его соль, конденсируют в растворителе в соответствующем случае в присутствии основного средства конденсации, такого как алкоголят металла при темиературе 10-120° С, и нолученное соединение формулы I выделяют в свободном виде, или в виде соли, или рацемата, или онтически активного антипода.
Соли соединений структурной формулы I в первую очередь представляют собой кислотно-аддитивные соли, в частности фармацевтически применимые, нетоксичные кислотно-аддитивные соли с соответствующими неорганическими кислотами, как хлористоводородная, бромистоводородная, серная или фосфорная, или с соответствующими органическими алифатическими, пиклоалифатическими, ароматическими, аралифатическими или гетероциклическими кислотами, как муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, фумаровая, пировиноградная, бензойная, антраниловая, 4-оксибензойная, салициловая, фенилуксусная, эмбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, оксиэтансульфоновая, 4-хлорбензолсульфоновая, толуолсульфоновая, нафталинсульфоновая, сульфаниловая или циклогексиламиносульфоновая.
Новые соединения могут быть получены в виде рацематов или антиподов.
В зависимости от выбора рода процессов и исходных веществ новые соединения могут быть получены в виде оптических антиподов или рацематов.
Полученные рацематы можно расщепить общеизвестными способами на антиподы, например, перекристаллизацией из оптически активного растворителя путем обработки соответствующими микроорганизмами, или взаимодействием с оптически активным соединением, дающим с рацемическим соединением соль, в частности с соответствующей кислотой и разделением полученной таким образом смеси солей, например, за счет разной растворимости компонентов на диастереомерные соли, из которых путем воздействия соответствующими средствами возможно выделение свободных антиподов. В качестве активных кислот особенно часто применяют право- и левовращающие сЬопмьг винной. )Т11-о-то.луи.явинной. яблочной, миндальной, кайфаросульфо-, глютаминовой, -аспарагиновой или -хинной кислоты. Предпочтительно выделять более действенный из антиподов.
Пример 1. 8,0 2 2-аминометил-3-(3грет-бутиламино-2-окси-проиокси) -анилина подвергают взаимодействию при перемешивании и охлаждении льдом при 15-20° С с 3,3 г метилового эфира хлормуравьиной
кислоты в смеси 28 мл изопропанола и 28 лгл изопропанола и 28 мл воды, затем с 3,2 г метилата натрия в 30 мл метанола. После переработки получают 5-(3-7-рет-бутиламино-2-оксипропоксп)-3,4-дигидро-1Н-хиназоЛИИ-2-ОН, т. пл. 204-205° С. Выход 4,3 ,г (56% от теоретического).
Исходный материал получают следующим образом.
A.Смесь 11,0 г 2-(2,3-эпоксииропилокси)-6-нитробеизонитрила и 18,5 г третбутиламина в 300 мл изопропанола 5-6 ч нагревают с обратным холодильником. По выпаривании образуется кристаллический остаток, который смешивают с 20 мл тетрахлорметаном и затем отсасывают, после чего получают 1-7рег-бутиламино-3-(2-циан)3-нитрофенокси)-2-пропанол; т. пл. 115- 118° С.
Б. 12,2 г этого соединения подвергают
взаимодействию в 200 мл этанола с 11 г гидразингидрата и никелем Ренея при температуре кипения, получая по фильтрации на диатомовой земле и выпаривании фильтрата сырой амид 6-(3-7/7(т-бутиламино-2-оксннропокси)-аитраниловой кислоты в виде масла, которое перерабатывают дальше без дополнительной очистки.
B.12 г сырого амида 6-(3-грег-бутиламино-2 - оксипропокси)-антраниловой кислоты растворяют в 400 мл тетрагидрофурана и восстанавливают в атмосфере азота в течение 48 ч при перемешивании и дефлегмации 6,1 г алюмогидрида лития. После переработки получают 2-аминометил-3-(3трет-бутиламино-2-оксипропокси)-анилин в виде масла, которое можно переработать.
Образуется тригидрохлорид; т. пл. 250- 260° С (с сублимацией).
П р и м е р 2. 3,24 г 2-(3-гр(гг-бутилам11HO-2-oKcnnponoKC i) -6-уреидобензамида кипятят вместе с раствором 0,28 г натрия в 150 мл абсолютного этанола полтора ч с обратным холодильником, реакционную
смесь выпаривают, остаток растворяют в 50 мл воды. После нейтрализации водного раствора 2 и. соляной кислотой смесь фильтруют, фильтрат выпаривают, остаток кипятят с 100 мл метанола. Нерастворившийся продукт отфильтровывают, фильтрат выпаривают, получая 5-(3-грег-бутиламино2-оксипропокси) -; (1Н) (ЗН)-хиназолин2,4-дион в виде гидрохлорида; т. пл. 298- 305° С (с разложением). Выход 3,0 г (87%
пт трппртичрг-Tcnroi
Исходный продукт получают следующим образом.
6,2 г (М-бензил-т/7ет-бутиламино)-2оксипропокси) -6 - уреидобензамида гидрируют в присутствии 0,6 г палладия на угле в 500 мл метанола до окончания поглощения водорода (катализатор 5%-ный). Фильтрацией, выпариванием фильтрата и добавлением к остатку изопропанола получают 2 - (З-грег-бутиламино-2-оксипропокси)-6-уреидобензамид; т. пл. 189-191° С.
Пример 3. К 2,5 г 1-(2,3-диаминофенокси) -2-окси-З-грег-бутиламинопропана добавляют 1,7 мл концентрированной соляной кислоты, затем 10 мл молярного раствора фосгена в толуоле, смесь затем 5 ч перемешивают при 20° С. По добавлении еще 10 мл фосгенового раствора перемешивают еще 18 ч, затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток перекристаллизовывают из смеси метанола с ацетоном, получая 4-(3-трег-бутиламино-2оксипропилокси)-бензимидазол - 2-он гидрохлорвд; т. пл. 250-260° С (с постепеиным разложением). Выход 2,0 г (64% от теоретического).
Применяемый в качестве исходного материала 1-(2,3-диаминофенокси)-2-окси - 3грет-бутиламииопропан может быть получен следующим образом:
A.Смесь 65,1 г 2,3-динитрофенола, 300 мл ацетона и 47,1 г карбоната калия, перемешивая, нагревают с обратным холодильником, при этом по каплям в течение
1 ч добавляют 29 мл аллилбромида.
Затем еще 16 ч перемешивают п нагревают с обратным холодильником, при этом по каплям в течение 1 ч добавляют 29 мл аллилбромида. Затем еще 16 ч перемешивают п нагревают с обратным холодильНИКОМ, отфильтровывают неорганические соли, остаток промывают ацетоном. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в этиловом эфире, добавляя затем петролейный эфир, после чего выкристаллизовывается 1-аллилокси2,3-динитробензол; т. пл. 51-52° С.
Б. В раствор 52,2 г этого соединения з 450 мл метанола добавляют 4,6 г гидрокарбоната калия, 36,0 бензонитрила и 60л(л 30%-ной перекиси водорода, затем 4 дня перемерщивают при 22° С. Полученный кристаллический осадок отсасывают и перекристаллизовывают из метанола, после чего получают 1-(2,3-динитрофенокси)-2,3эпоксипропан; т. пл. 98-100° С.
B.В раствор 11,4 мл грет-бутиламина в 40 мл диэтилового эфира вводят сухой таз СО2 с образованием белого кристаллического осадка. Вводить СО2 продолжают до тех пор, пока не улетучилась большая часть эфира. К полученному остатку добавляют 24,0 г 1-(2,3-динитрофенокси)-2,3эпоксипропана и 300 мл изопропанола, ГМРГТ-, прпрмртттиияя R трцрнир 1 ч нягпевают ДО кипения, получая прозрачный раствор. Его выпаривают под пониженным давлением, кристаллический остаток перекристаллизовывают из толуола, получают 1-(2,3-динитрофенокси)2-окси-3-грег - бутиламинопропан; т. пл. 124-125° С.
Г. Взвесь 0,5 г никеля Ренея в 20 мл этанола, перемешивая, нагревают до внутренней температуры 65-70° С. Затем через две капельные воронки по каплям добавляют в каждом случае раствор 2,3 г 1-(2,3динитрофенокси)-2-окси-3-грет - бутиламинопропана в 40 мл тетрагидрофурана и раствор 3,6 мл гидразингидрата в 40 мл этанола. Затем еще 2 ч перемешивают при 65-70° С, отфильтровывают катализатор, фильтрат выпаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в диэтиловом эфире, эфирный раствор обрабатывают активным углем и фильтруют. После концентрирования фильтрата получают при добавлении петролейного эфира 1-(2,3-диаминофенокси)-2-окси-3-грет - бутиламинопропан; т. пл. 73-75° С.
Пример 4. Аналогично описанным в примерах 1-3 методам получают, исходя из соответствующих исходных материалов, следующие соединения.
8-(3-грет-бутиламино-2 - оксипропилокси)-2,3-дигидро-(4Н)-бенз (5,6 - оксазин-3он в виде гидрохлорида; т. пл. 182-183° С; выход 62% от теоретического;
7-(З-трет-бутиламино-2 - оксипропилокси)-4Н-1,3-беизоксазин-2-(}Н)-он в виде гидрохлорида; т. пл. 243-244° С; выход 57% от теоретического;
4-(3-грет-бутиламино-2 - оксипропилокси)-3-«-бутилбензимидазол-2-он в виде гидрохлорида; т. пл. 226-227° С; выход 78% от теоретического;
4-(З-изопропиламино-2 - окснпропилокси)-бензимидазол-2-он в виде гидрохлорида; т. пл. 231-232; вход 81% от теоретического;
4-(грег-бутиламино-2 - оксипропилокси)З-метилбензимидазол-2-он в виде гидрохлорида; т. пл. 246-248° С (с разложением); выход 72% от теоретического;
(1-фенилпропил-2-амино) -2-оксипропилокси -бензимидазол-2-он в виде фумарата (1 : 1); т. пл. 186-188° С; выход 60% от теоретического;
4- 3-/2-(3,4 - диметоксифенил)-этилампно) -2-оксипропилокси -бензим11дазол-2-он в рл1де гидрохлорида; т. пл. 230-232° С; выход 63% от теоретического;
(2 - (3,4-метплендноксифенил)-этиламино -2-оксипроиилокси -бензимидазол-2ои в виде гидрохлорида; т. пл. 249-251° С; соединение спекается при 243° С; выход 62% от теоретического;
7-(3-грег-б5 тиламино-2 - оксипропилокси)-2(ЗН)-бензоксазолон в виде гидрохлорида; т. пл. 221-224° С; выход 59% от теопетичргкого.5- (З-изопропиламино-2-оксипропилокси) 1,2,3,4-тетраидро-2,3-диЬксохиноксазолин в виде гидрохлорида; т. пл. 290-294° С (с разложением); выход 58% от теоретического. Формула изобретения Способ получения этерифицированных оксибеизодигетероциклов формулы I RI-HN-CH -CH-CK,где RI - незамещенный низший алкил с 3-5 атомами углерода, или замещенный Низшим алкилом или низшей алкоксигруппой, содержащими каждый до 7 атомов углерода, окси- или метилендиоксигруппой, галогеном и/или карбамоилом, N-низшим йлкилкарбамоилом или М,М-динизщим алкйлкарбамойлом, содержащим каждый до 7 атомов углерода в алкильной группе, фенилнизший алкил или фенилоксинизший ал: кпл, содержащий каждый 3-5 атомов углерода в алкильной части, причем заместителей в фениле может быть от 1 до 3 и они могут быть одинаковые, либо различ}1ые;
Кз означает группу формулы -(Щ) - - (R)-, la; где R означает остаток формулы N (R4) - или -О-,
причем представляет собой водород
II
где один из остатков X и Х2 означает водорад, а другой - низший алкоксикарбонил, содержащий до 7 атомов углерода, галогенкарбонил или аминокарбонил,
или его соль, конденсируют в растворитёле в соответствующем случае в присутствии основного средства конденсата, такого как алкоголят металла при температуре 10-120°С и полученное соединение формулы I выделяют в свободном виде, или в виде соли, или рацемата, или оптически активного антипода.
Источник информации, принятый во. внимание при экспертизе:
1. ЭльДерфилд Р. Гетероциклические соединения. М., «Иностранная литература, 1961, т. 5, с. 224. или низший алкил, содержащий до 7 атомов углерода; Щ - остаток формулы -СЫг-, или если R; означает -N(R4), остаток формулы -С( 0)-, / или I, причем группаформулы la, где 11, может быть связана с карбонильной группой карбамоильной группировки через группу Rили группу Rf, или их солей, или рацематое, или оптически активных антиподов, отличающийся тем, что соединение формулы II 1.-НН- СЙ-СН -О
