5-Замещенные производные 5н-дибенз(в, )-азепина, как промежуточные продукты синтеза соединений, обладающих психотропным действием, и способ их получения Советский патент 1978 года по МПК C07D223/24 

Изобретение относится к области получения новых производных дибeнзo 6,f азепинов, которые могут найти применение в медицинской промышленности.

Известны производные 5-(карбамоил)-5Ндибензо Ь,/ азепина общей формулы 1а

Целью настояш,его изобретения является

получение 5-замешенных производных 5Ндибенз 6,/ азепина, в которых в качестве

заместителя находится остаток тнокарбаминовой кислоты, т. е. остаток формх.яы

го

RI и R2 - атомы водорода или углеродуглеродная связь, как хорошие противоконвульсивные средства, которые получают взаимодействием соединения обшей формулы

RII

I С

х

ш,

10

Согласно изобретению предлагается способ полунепия 5-замен1,енных нроизводных 5Н-днбенз /;,/JaaennHa общей формулы I

где RI и Rz - атомы водорода или углерод-углеродная связь; X - атом серы или группа

-SCHs; Y -группа NHs, -NHCOCeHg,

где RI и Ra имеют вышеуказанные значения, последовательно с фосфеном и аммиаком.

® ©

или - NH,

30 причем двойная непрерывная и пунктирная лпния () представляет собой простую илн двойную связь между С-X илп С-Y, п в том случае, когда связь между С-X является двойной, между С-Y связь простая, и наоборот, заключающийся в том, что на соединения обпл,ей формулы II где RI и R2 - атомы водорода или углерод-углеродная связь, действуют бензоилнзотиоцпанатом. В результате получают целевой продукт, где X обозпачает атом серы, а Y обозначает группу -NHCOCeHs, с очень высоким выходом. Полученные бензоилтпокарбамоильпые соединепня нмеют очень высокую степень чистоты п без дополнительной очнстки могут быть нрименены по желанию для получения тнокарбамоильных производных посредством гидролиза, нроводимого в щелочной среде. Установлено, что этот сложный процесс в сильной степени зависит от концентрации применяемой гидроокиси щелочного металла. При переходе определенной концентрации гидролитически процесс полностью нарушается, и вместо желаемого тиокарбамоильного соединения получается исходное гетероциклическое соединение. При более иизкой концентрации по сравнению с необходимой гидролитической реакции вообще не происходит, так что граиицы, в которых предпочтительно может варьироваться концентрация гидроокиси щелочного металла в отношении оптимального осуществления гидролиза, оказываются очень узкими. При поддержании необходимых условий процесс гидролиза протекает очень гладко и с высоким выходом нолучается желаемое тиокарбамоильное производное общей формулы I, в которой X обозначает атом серы, а Y представляет собой аминогруппу (выход ночти количественный). Тиокарбамоильные производные по желанию могут быть подвергнуты S-метилировапию йодистым метилом, причем с количественным выходом могут быть получены изотиурониевые соли общей формулы I, в которой X обозначает -ЗСНз, а Y представляет , „® втт собой группу ,-ijft . Для оптимального осуществления S-метилировапия важно подобрать подходящий растворитель. Преимуществеппым образом примепяют такие оргапические растворители, как кетоны (например, ацетон) и ароматические углеводороды (бензол, ксилол), сложные эфиры низщих кислот жирного ряда или смеси растворителей. Полученные изотиурониевые соли по желанию могут быть введены в реакцию с такими сильными неорганическими основаниями, как гидроокись натрия или калия, или со слабыми пеоргапическими или органическими основаниями, например, кислым углекислым патрием, аммиаком,пиридином, и так далее, в результате могут быть получены соединения общей формулы I, в которой X обозначает группу -SCHs, а Y представляет собой группу Nn. Полученные в соответствии с описываемым изобретением соедииения являются цепными промел уточными продуктами для синтеза лекарственных средств. N-Бензоилтиокарбамоильные производные применяют для получения тиокарбамоильных соединений, которые в свою очередь служат исходными веществами для получения изотиурониевых солей и оснований. Из последних посредством щелочного гидролиза получают соединения, обладающие иснользуемым на нрактнке психотропным действием. Пример 1. 5-(М-Бензоилтиокарбамоил)5Н-дибеиз{Ь,/ азепин. 5,12 г (0,0642 моль) роданида аммония растворяют при комнатной темнературе в 24 мл ацетона и к прозрачному ацетоновому раствору быстро прибавляют 6,72 г (0,0464 моль) хлористого бензоила. Тотчас образуется осадок хлористого аммония. Сусиензию еще перемещивают в течение одного часа при комнатной температуре, после чего к ней прибавляют по каплям в течение 30 мин ацетоновый раствор 7,72 г (0,04 моль) 5Н-дибенз 6,/ азепина в 154 мл ацетона. После заверщения прибавлепия по каплям указанного раствора 5Н-дибенЗ Ь,/ азепина суспензию нагревают при перемещиванин до температуры кипения и перемещивание при этой температуре продолжают в течение 4 ч. Затем отгопяют 104 мл ацетоиа, остаток в колбе охлаждают до температуры 25°С, суспензию фильтруют и осадок на путч-фильтре последовательно промывают 30 мл ацетона и 84 мл холодной воды. После сущки получают 10,6-10,7 г 5-(Ы-бензоилтиокарбамоил) -5Н-дибенз Ь,/ азепина с температурой плавления 160-162°С (разожение) . После перекристаллизации из смеси этилового эфира - уксусной кислоты и уксусной кислоты получают продукт с емпературой плавления 164,5-165°С (разложение) . Мол. вес. 356,44. Вычислено для C22Hi6N2OS, %: С 74,13; Н 4,52; N 7,86; S 9,00. Найдено, %: С 74,30; Н 4,68; N 7,85; 8,81.

ИК-спектр: суспензия в Nujol

V(Nij)3400 CM-i, V(co)1730 см-. Пример 2. 5- (N-Беизоилтиокарбамоил) -10, 11-дигидро-5Н-дибенз Ь азепии.

5,12 г (0,0642 моль) роданида аммония растворяют при комнатной температуре в 24 мл ацетона. Затем к полученному прозрачному раствору быстро прибавляют 6,72 г (0,0464 моль) хлористого бензоила. Тотчас образуется осадок хлористого аммокия. Суспензию перемешивают в течение часа нри комнатной температуре и затем прибавляют к ней по каплям в течение 30 мин ацетоновый раствор 7,8 г (0,04 моль) имииодибензила в 154 мл ацетона. Затем суспензию нагревают при перемешивании в течение 4 ч при температуре кипения. После охлаждения суспензии до комнатной температуры отфильтровывают осадок хлористого аммония и промывают 30 мл ацетона. Объединенные ацетоновые фильтраты затем упаривают с целью отгонки ацетона. К полученному в остатке маслообразному продукту прибавляют 60 мл этилового эфира уксусной кислоты. После охлаждения до температуры 5°С отфильтровывают закристаллизовавшийся продукт, который промывают этиловым эфиром уксусиой кислоты до тех пор, пока фильтрат не становится бесцветным. В результате получают 6 г 5-(Nбеизоилтиокарбамоил) -иминодибензила с температурой плавления 151-152°С (разложение). После перекристаллизации из этилового эфира уксусной кислоты температура илавлеиия продукта составляет 156,5- 157°С (разложеиие): Мол. вес. 358,46.

Вычислено для C22H gN20S, %: С 73,72; Н 5,06; N 7.82; S 8,94.

Найдено. %: С 74,50; Н 4,90; N 7,80; S 8,67.

ИК спектр; суспензия в Nujol

V(NH)3160 V(co)1715 Пример 3. 5-(Тиокарбамоил)-5Н-дибенз Ь./ азепин.

3,56 г (0,01 моль) 5-(N-бензоилтиокарбамоил) -5Н-дибенз &,f азепина суспендируют в 37,5 мл холодной воды, к приготовленной суспензии добавляют 3,6 мл 30%-ного водного раствора гидроокиси калия и образовавшуюся суспензию нагревают при перемешивании до температуры кипеиия. Получают окрашенный в желтый цвет раствор, из которого спустя 15 мин происходит осаждение продукта реакции (5-тиокарбамоилиминостильбена). После нагревания при температуре кипения в течепие 2,5 ч суспепзию охлаждают до 25°С. Желаемый продукт отделяют фильтрованием через нутч-фильтр, в достаточной степени промывают его холодной водой (25°С) до тех пор, пока значение рН промывных вод не становится равным 5. После сушки при температуре 50°С получают 2,38 г 5-(тиокарбамоил)-5Н-дибенз 6,/ азепина с температурой ттпоптртгт 192-194°С. После перекристаллизации из бензола получают продукт с температурой плавления 197-197,5°С. Мол. вес. 252,34.

Вычислено для Ci5Hi2N,S, %; С 71,39; П4,79; N 11,10; S 12,71.

Найдено, %; С 71,00; Н 5.10; N 11,00; S 12,47.

Пример 4. 5-(Тиокарбамоил)-10,11-дигидро-5Н-дпбенз (b.f) -азепии.

3.58 г (0,01 моль) 5-(Ы-бензоилтиокарбамоил)-иминодибензила суспендируют в 37.5 мл холодной воды, к приготовленной суспензии прибавляют 3,6 мл 30%-ного раствора гидроокиси калия и суспензию иагревают при переметиивании до температуры кипения. Из полученного бесцветного раствора спустя 15 мин начинает осаждаться продукт реакции 5-(тиокарбамоил)-импнодибензил. Через 2.5 ч нагревания при температуре кипеиия производят охлаждение суспен;мти до 25°С, желаемый продукт отделяют фильтрованием через нутч-фильтр, промывают его в достаточной степени холодной водой (25°С) до тех пор. пока значение рН промывных вод не становится равным 5. После сушки при 50°С получают 2.4 г 5-тиокарбамонлиминодибензила с температурой плавления 207-20Я°С. После перекристаллизации нз ксилола продукт имеет температуру плавления 213.5-215°С.

Мол. вес. 254,36.

Вычислено для CisHriNqS. %;

С 70.83; Н 5.55; N П.,01; S 12.61.

Найдено, %; С 71.50; Н 5.00; N 11,20; S 12,37.

Пример 5. 5-(5-Метнлизотиокарбамоил)5Н-дибензГ6,П азепингидроиодит.

2.52 г (0.01 моль) 5-(тиокарбамоил)-5Ндибецз Ь азепина растворяют в 50 мл ацетона при температуре кипения. После охлаждения прозрачного ацетонового раствора до температуры 25°С к нему добавляют 1,71 г (0,012 моль) йодистого метила и раствор снова нагревают до температуры кипения. Через 5 мин после пачала нагревания при температуре кипения начинается осаждеиие продукта реакции - гидроиодпда 5-(5-метилизотиокарбамоил) - 5Н - дибенз b,f азепина. Нагревание ири температуре кипения ацетоиового раствора иродолжают еще в течение 4 ч. Затем продукт отделяют фильтрованием через нутч-фильтр. Осадок на фильтре иромывают 15 мл ацетона н сушат ири температуре 50°С. В результате получают 3.60 г 5-(5-метилизотиокарбамоил) -5Н-дибенз b,f азепингидроиодида с температурой плавления 187-191°С. После перекристаллизации из воды получают продукт с температурой плавления 189- 192°С.

Мол. вес. 394,28.

Вычислено для CieHisINsS, %; С 48,74; Н3,84; N7,11; S 32,18.

Найдено, %: С 49,00; Н 4,10; N 6,30; S 31,00.

Пример 6. Гидроиодид 5-(5-метилизотиокарбамоил)-10,11-дмгидро - 5Н-дибепз 6 азепина.

2,54 г (0,01 моль) 5-(тиокарбамоил)-имииодибензила растворяют в 240 мл бензола при температуре кинения. После охлаждения бензольного раствора до температуры 30°С прибавляют 1,71 г (0,013 моль) йодистого метила. Раствор нагревают в течение

4ч до комнатной температуры. Реакционный продукт, гпдроиодид 5-(5-метилизотиокарбамоил)-иминодибензила, отделяют посредством фильтрования через нутч-фильтр, промывают его 10 мл бензола п суптат прп 50°С. В результате получают 3,4 г гидроиодида 5- (S-метилизотиокарбамоил) -имннодибензила с температурой плавления 183- 185°С (разложение). После перекристаллизации из воды получают продукт с тегшератзрой плавления 184°С (разложение).

Мол. вес. 396,29.

Вычислено для С,fiHiylN S, %: С 48,49; Н 4,32: N 7,07; S 32,02. Найдено, %; С 49,00; Н 4,10-. N 6,94;

531,66.

Пример 7. 5-(5-Метилизотиокарбамонл)БН-дибепз r.f азепин.

10 г (0,0254 моль) гндроиодида 5-(S-метилизотиокарбамоил) - 5Н - дибензГЬ.П азепина растворяют при комнатной температуре в 100 мл метилового сппртл. Т прозрачному метанольному раствору прпбавляют по каплям 15 мл 8%-ного водного раствора гидроокиси иатрия и гомогенный раствор дополнительно перемешивают в течение 15 мин. Затем к раствору ирибавляют 200 мл воды в форме тонкой струи. После перемешивания в течение 2 ч отфильтровывают образовавтнийся осадок, хотопый ппомывают водой до значения рН 5. Выход 5-(S-метилизотиокарбамоил) - 5Н-дибенз &./ азепина составляет 5,8 г, причем продукт имеет температуру плавления 118-120°С. После пепекристаллизации из циклогексана продукт имеет температуру плавления 123- 125°С.

Мол. вес. 266,37.

Вычислено для CiKHi-.NoS. %: С 72,14; Н 5,30; N 10,52; S 12,03.

Найдено, %; С 75,10; Н 5,80; N 10,80; S 12.37.

ИК-спектр; суспензия в Nuiol VfNin 3340 CM-i.

Пример 8. 5-(S-Meтилизoтиoкapбclмoил)10,11-дпгидро-5Н-дибенз &,/ азенип.

10 г (0,0252 моль) гидроиодида 5-(5-метилизотиокарбамоил)-10,11 - дигидро - 5Ндибенз 6,/ азепина растворяют при комнатной температуре в 100 мл метилового спирта. К прозрачному метанольному раствору ппибявляют 15 мл 8%-пего водного раствора гидроокиси имтрпя и раствор перемешиР,,|,,у р, ...;м,,,;ч 15 Црд КОМНЗТНОЙ ТСМ

пературе. Затем к раствору прибавляют 200 мл воды в форме тонкой струи. После перемешивания в течение 30 мин производят фильтрование и полученный осадок промывают водой до значения рН 5. Выход 5(S-метилизотиокарбамоил) - 10,11-дигидро5Н-дибенз Ь,/ азеиина составляет 6,0 г, причем продукт имеет температуру плавления 96-97°С. После перекристаллизации из циклогексана получают продукт с темперарой плавления 100-10ГС. М.ол. вес. 268,38. Вычислено для CigHieN-jS, % ; С 71,61; Н 601; N 10,44; S 11,95. Найдено, %: С 71,80; Н 5,50; N 10,80; S 11,65.

ИК-снектр; суспензия в Nujol V(M.i)3290 CM-i.

Формула изобретения

5-Замещенные нроизводные 5Н-дибенз 6,азепина обн1,ей формулы

К

RI и R2 - атомы водорода или углерод-углеродная связь; X - атом серы или группа

-SCHs; Y группа -NH2,

-NHCOCsHs, I.

или NH,

причем двойная непрерывная ц пунктирная линия () представляет собой простую или двойпую связь между С-X или С-У, и в том случае, когда связь между С-X является двойной, между С-Y связь простая, и наоборот;

как нро ежуточные продукты синтеза соединений, обладаюгцих психотропным действием.

2. Способ получения соединений по п. 1, отличающийся тем, что на соединение обш,ей формулы

где RI и На-атомы водорода или углерод-углеродная связь,

действуют бензоилизотиоцианатом с последующим выделением целевого продукта или дальнейшим переведением его в амин, илй соль амина, или в имин известными приемамиИсточники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент США № 2762796, кл. 260-239, опублик. 1956. 2. Патент США № 2948718, кл. 260-239, опублик. 1960.