Изобретение относится к способам получения 5-карбамил-5Н-дибензо-(Ь,Г)-азеиина, применяемого в фармацевтической промышленности.
Известен способ получения 5-карбамил-5Ндибензо-(Ь, 1)-азепина, заключающийся в том. что на 5Н-дибензо-(Ь, 1)-азеиин действуют фосгеном с последующим амидированием полученного при этом 5-хлоркабонилиминстилбена и выделением целевого продукта из этанола и бензола. Недостатком такого способа является многостадийность процесса получения исходного вещества - имиистилбена. Большое количество стадий снижает общую эффективность процесса и выход целевого продукта.
С целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта предложен способ получения 5-карбамил-5Н-дибензо-(Ь, 1)-азепина, заключающийся в том, что на 10, 11-дигидро-5Н-дибеизо-(Ь, )-азепин действуют фосгеном, полученный при этом 5-хлоркарбонилиминдибензил обрабатывают бромирующим средством с последующим дегидробромированием и амидированием образовавшегося 5-хлоркарбонил-10-бромиминдибензила аммиаком в среде органического растворителя, например бензола. В качестве бромирующего
средства используют преимущественно 1,3-дибром-5,5-диметилгндаитоии.
Дегидробромированне целесообразно проводить в присутствии полиамидов, преимущественно ноликапролактадма, причем для уменьшения количества полиамида процесс ведут в присутствии солей типа Ме,пХ„, например углекислого калия, кальция, в среде нейтральных органических растворителей, например бензола, толуола, ксилола.
Пример 1. 19,5 г иминдибенз1 ла растворяют в 100 МЛ толуола и нолучеиный раствор насыщают фосгеном при темиературе кипения. После прекращения выделения хлористого водорода раствор коицеитрпруют до около 1/5 объема и по охлаждении отфильтровывают выделившийся 5-хлоркарбоннлнмидиибензил. Выход 24,5 г (95% от теории), т. нл. 120- 12ГС.
Затем 25,8 г 5-хлоркабонилиминдибензила растворяют в 400 мл четыреххлорпстого углерода, добавляют 14,6 г 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина н 0,2 г иерекиси бензоила и кинятят до исчезновения брома в растворе. Далее, охладив реакционную смесь, отфильтровывают диметилгпдантонн, раствор промывают водой, концентрируют до около 60 мл
при температуре, не превышающей 60°С, и после охлаждения отфильтровывают выкристаллизованный 5-хлоркарбонил-10-бромиминдибензил. Выход 30 г, (90% от теории), температура плавления продукта после перекристаллизации 128-129°С.
Затем 33,7 г 5-хлоркарбонил-10-бромиминдибензила в 500 мл бензола нагревают в автоклаве при температуре около 100°С с газообразным аммиаком в течение около 3 час. Охлал,ив реакционную смесь, отфильтровывают выделившиеся неорганические соли, а фильтрат концентрируют до объема около 70 /ил. Выкристаллизовавшийся после охлаждения продукт отфильтровывают и промывают разбавленной соляной кислотой, а затем водой. После перекристаллизации из воднометанолового раствора получают чистый 5-карбамил5Н-дибензо-(Ь, f)-азепин, т. пл. 190-191°С.
Пример 2. 33,7 г 5-хлоркабонил-10-бромиминдибензила, полученного как в примере 1, растворяют в 700 мл ксилола, добавляют 66 г поликацролактама и 35 г безводного карбоната калия и кипятят около 8 час. После охлаждения реакционной смеси осадок фильтруют, а фильтрат обрабатывают газообразным аммиаком при температуре около 90°С. Выкристаллизовавшийся продукт охлаждают, фильтруют и после отмывания водой хлористого аммония выкристаллизовывают из воднометанолового раствора. Выход чистого 5-карбамил-5Н-дибензо-(Ь, )-азепина 22,4 г (85% о теории), т, пл. 190-191°С.
Пример 3. 33,7 г 5-хлоркарбонил-10-бромиминдибензила растворяют в 700 мл ксилола, добавляют 60 г поликапролактама и 28 г безводного карбоната латрия и киггятят около 7 час. После охлаждения осадок фильтруют, а фильтрат концентрируют под пониженным
давлением до объема 100 мл. Выкристаллизовавшийся продукт охлаждают, -фил.ьтруют и сушат, а затем растворяют :в 200 мл 3 н. метанолового раствора аммиака и нагревают в автоклаве (80-90°С) 3 час. Выкристаллизовавшийся после охлаждения 5-карбамил-5Ндибеизо-(Ь,)-азепин фильтруют и промывают подои. Из концентрированного фильтрата получают вторую партию продукта. Общий выход 19,5 г (83% от теории).
гт
предмет изобретения
1. Способ получения 5-карбамил-5Н-дибензо(Ь, Г)-азепина на основе фосгена, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса
и Новышенга выхода, на 10,11-дигидро-5Н-дибензо-(Ь, f)-азепин действуют фосгеном, полученный при этом 5-хлоркарбонилнминдибензил обрабатывают бромирующим средством с последующим дегидробромированием и амидированием образовавшегося 5-хлоркарбонил10-бромиминдибензила аммиаком в среде органического растворителя, например бензола, и выделен-ием целевого продукта известным спосибом.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что дегидробромирование проводят в присутствии полиамидов с добавлением нейтральной соли типа МвтХп, где Ме - атом щелочного или щелочноземельного металла, X - кислотный
остаток слабой кислоты, тип - 1 или 2.
