Способ получения органических соединений Советский патент 1978 года по МПК C07C103/30 A01N9/20 

Целью изобретения является способ по лучения новых органических соединений общей формулы 1, проявляющих биологическую активность, которые могут найти применение в сельском хозяйстве, . Поставленная цель осуществляется опи сываемым способом получения органичес тх соединений общей формулы 1, заклюй чающимся в том, что соединение общей формулы II, -Ш1-Х-КЗ где R -jRg и X имеют вышеуказанное значение, ацилируют карбоновой кислотой общеД формулы Ш HO-CO Rs,j или галоидангидрицом карбоновой кислоты .,или ангидридом карбоновой кислоть где ц имеет вышеуказанное значение, и процесс проводят при температуре от О до 18О С в среде растворителя, не содержащего гидроксильных групп. Процесс предпочтительно проводят при температуре от 20 до 120 С, Под алкильными радикалами и алкиль- ными остатками алкоксильш 1Х групп, в зависимости от числа указанных атомов углерода, следует подразумевать следующие группы; метильные радикалы, этильные радикалы,,Н-пропильные радикалы,... иаопропильные радлкалы или Н -бутильны остатки, изобутильные остатки7 вторичны бутильные остатки или трет-бутильные остатки. В качестве атомов галогенов могут быть приняты во внимание фтор, хлор, бром или йод. Понятие галоидангидрид кислоты включает преимуществен но хлорангидрид кислоты или бромангидрид кислоты. Взаимодействие осуществляют в присутствии растворителя или разбавителя, инертного по отношению к реагентам, при нимающим участие в реакции. Например, м-огут быть применены следующие раство рители или разбавители такие аллфатические или ароматические углеводороды, как бензол, толуол, ксилол, петролейный Ьфир; такие галогенированные углеводород как хлорбензол, хлористый метилен, хлористый этилен, хлороформ такие простые эфиры и соединения, подобные, простым эфирам, как диалкиловые их эфиры, диоксан, тетрагидрофуран; нитрилы, например ацетоиитрия WjN -диалкилированные амигы, например диметилформамид| безводная уксусная кислота, ш метилсульфоксид, ке,тоны, например метилэтилкетон или смеси подобных растворителей друг с другом, В некоторых случаях благоприятно применение средства, способного связывать кислоту, или конденсирующего средства. В качестве их могут быть применены третичные амины, например триалкиламины (в частности, триэтиламин), пиридин или пиридиновые основания, или такие неорганические основания, как окиси и гидроокиси, бикарбонаты и карбонаты щелочных и щелочноземельных металлов, а также уксуснокислый натрий. Кроме того, в качестве акцептора; кислоты может служить избыточное количество примененного производного анилина формулы IT, Процесс также может быть осуществлен без средства, способного связывать кислоту, причем в отдельных случаях с целью удаления образующегося галогенводорода пропускают через реакционную смесь азота. В других случаях очень благоприятно добавлять диметилформамид в Ka4ectве вещества, катализирующего реакцию. Соединения формулы I, в которых X принимает значение -СН- имеют асимметрический атом углерода (-и) и могут быть разделены обычными способами наоптиче ские антиподыо При этом энантиомерная J -форма обладает более сильным биологическим действием. Указанные соединения, имеющие 0 форму, как правило обладают отрицательным углом вращения при его измерении в этиловом спирте или ацетоне. С целью получения оптически чистых D -антиподов, например, получают рацемическое соединение формулы 1У Нз -СН-СООН в котором R , Ffj, 5 и Rg принимают значения, указанные для этих символов в формуле I, и затем полученное соеданение известным способом вводят во взаимодействие с N -содержащим оптически активнь1м основанием, в результате чего получают соответствуюиогю соль. Посредством фракционной кристаллизации соли и последующего выделения в свободном состоянии кислоты формулы 1Y, обогащенной оптгическим Ъ -антиподом, и в некоторых случаях повторением операций (даже многократного повторения) получения соли кристаллизации и выделения в свобоциом состоянии ь, -анигшнопропйоновой кислоты формулы, 1У ступенчатым образом получают чистое соединение В -формы. Затем из этого соединения, в желаемых случаях обычными способами, например в присутствии хлористого водорода или серной кислоты поц аействием метилового спирта или этилового спирта получают оптическую Р -конфигурацию слож ного эфира, лежащего в основе формулы II, или поц аействием соответствующего амина формулы Н N {R) (Р ) получают- амлд соответствуюший формуле IL В качестве оптически активного органического основания может быть нрименеп, например вС -фенилэтиламин. Вместо фразщяонной кристаллизации энантиомерная J) -форма формулы IY так же может быть получена посредством замены гиароксильной группы в существующей в природе L (+)-молочной кислоте галогеном и в результате послёдуюи1ей реакции этого продукта, сопровождающейся обращением конфигурации, с желаемым анилином формулы У; Как правило, независимо от оптической изомерии, поворотнаяизомерия вокруг оси фенил-W( наблюдается в тех случаях, когда фенильное кольцо по крайней мере в положениях 2,6 и одновремен но несимметрично к этой оси (в некоторых спучаях., стало быть благодаря присутствию также и других заместителей) содержит заместители. Это явление обусловливается стерическими препятствиями дополнительно введенного к атому азота анилина формулы У сютатка -X-F, , но особенно гетероциклического ). остатка -CO-R(. Когда не осуществляют целенаправленнь Й синтез для выцеления чистого изомера, обычно получают продукт в виде смеси двух оптических изомер овили двух поворотных изомеров, или же в виде смеси четырех указаннь Х возможных изомеров. Приводимые ниже примеры служат Д1гя более подробного пояснения предлагаемого изобретения, однако изобретение не ограничивается этими примерами. Температурные значения указаны в градусах Цельсия, Если нет дополнительных замечаний при названии вещества формулы I, которое может находиться в оптически ак тивных формах, во всех случаях ноцразуыевается рацемическая CNfecb. Пример. Получение .™3 ПС ш-еооснз (s, та&и, Ij coecMHeime 2) 1-метоксйкар6эннлэт1 л) - М -{фуран(2 )-карб9нял|-25-3-щ1метил-6-этяланнлин, А, iOO г 2зЗ-ЕКметил-6-этила шлина, 223 г метилового эфира 2-бромпропионоБой кислоты и 84 г кислого углеiaicnoro натрия перемешивают в течение 17 ч при 14О С, затем реакционную v смесь охлаждают, разбавляют ЗОО мл вооь и производят экстрагирование дкэтиловыги эф11ромс Экстракт промывают не большим количеством воды, орга1шческий раствор сушат над сернокислым натрием, производят фильтрование и затем упарива юг диэтиловый эфир. После отгонгш избыточного количества метилового эфира 2 бромпропноновой кислоты получеиаьнй не- очищенный продукт перегоняют в высоком BaKyjMe, Температура кипения продукта 88ЭО°С/О,04 мм рт. ст, Б, К 17 г полученного в соответствии с пунктом А сложного эфира, 2 мл диметилформамида и 150 мл абсолютного толуола прибавляют по каплям при перемешивании 13 г хлорангидрида фуран-2карбоновой кислоты и реакционную смесь нагревают в течение 1 ч при температуре кипения смеси. После упаривания растворителя неочищенный продукт посредством растираш1Я с петролейным э(Ьиром -доводят до крг5сталлйческого состояния. Температура плавления продукта составляет 110.5126 С (этилацетат-петролейный эфир). Соединение представляет собой смесь состоящую из двух диастереомерных пар. Когда D -фop.fy метилового эфира сА. -(2,3-айкштг5Л-6-этиланилино)-пропиоt62новой кислоты ацилируют фуран-( 2)-карбоковой кислотой или ее реакционноспособ ным производным то получают О -форму обоих поворотных изомеров. П р и м 8 р 2. Получение НЗГ/Сиз СН2СК Шз ю табл, 2, соединение 47) JV - аимегиламинокарбонилметил)-Н(фуран-(2 )-карбонил -2,6- диметиланй 28 г полученного по аналогии с прииером 1 ( -(метоксикарбонилметил)-Isj |фуран-(2 )-кapбoнилJ-2,6-аиметиланилина, температура плавления которого составляет 98-99 С, перемешивают в течение дня при комнатной температуре со 150 мл 40%-ного водни-о раствора диметиламина и 0,5 г триэтилендиамина. Не вступившие во взаимодействие исходные продукты удаляют посредством двукратной экстракции эфиром и затем водную фазу упаривают на роторном испарителе. Оставшийся вязкий маслообразный продукт доводят до кристаллическсяро состояния посредством растирания с гексаном. После перекристаллизации из смеси гексана и тетрагидрофурана конечный продукт имеет температуру плавления 142145 °С. 0-8 П р и м е р 3, Получение тт у /- fw ( // 3 (табп. 5, соединение 114) Ц -(1-метоксйкарбонилэтил)- -(, 4 -дихлорпиримидин) -6 ) -карбонил-2,6диметиланилин. К 20,7 г Is{ -(1-метоксикарбонилэтил)-2,6-диметиланилина, 2 мл диметилформамида и 15О мл хлорбензола прибавляют по каплям при перемеишвании в течение 20 мин 25,4 г хлорангидрида 2,4дихлорпиримидин-5-карбоновой кислоты в 50 мл хлорбензола, причем температура реакции повышается на 1О°С. Непосредственно после этого редакционную, смесь в течение 3 ч нагревают при температуре НО С, а образукмаийся хлористый водород удаляют посредством пропускания в реакционную смесь азота. После упаривания растворителя на роторном испарителе неочищенный продукт доводят ,цо кристаллического состояния посредством растирания с петролейиым эфиром. Очищенный посредством перекристаллизации из изопропилового спирта конечный продукт имеет температуру плавдения . Подобным способом или одним из указанных выше способов получают следующие соединения формулы I а, сЬдержащие в фенильном ядре три или четыре заместителя: (Я|-2-положение), -8з

CHj CHj CHj 5-СНз -СН-СООСН CHj CHj CjjOg И Cj Hg CHj CHj H CHjCH Ct и CHj -CH-COOCH -СН-СООСНз -CH-COOCH j 109-112 11O-126 Т,кип. 176-177 °C (0,05 MM рт. ст.) 82-86

9 И СН, 4-СН. -СН-ССХЮН f д.. t I М 3 IП Ч И CHj 4-СН -СН-ССЮСНз н СН, 4-сн, -сн-сооснзу СН CHj --д НСНз 4-C,f -CH-COOCHj .1. , .1

626690

IP Продолжение таблицы 1 t-г. я Vc, СН J , К 1д N 01 I, ДП 5-СНа -CH-COOCHj,пП III с«. 3о CHq,о лообразный родукт 147-150 194-107 лообразный продукт 1О6-110

62669О

11

CHg

CHj e-CgH5 -CHg-COOCHj

GH, 6-СН.

-CH-CO-NHn

I

СНз

Cf -CH-COOCHj

S-C2

12

Продолжение таблицы ,

.91-94 128-130

110-112

13

62669О

14

Продолжение таблицы 2

К этим соединениям причисляются сое-динения, приведенные в табл. 3i , формулы

СН,

6-С1

-СН-СООСН

СН

/Х-Кз

со

п

Таблица 3

т. пл, 80U87 С К этим соединениям тавже причисляются соединения, приведенные в табл. 4, формулы 6-СНз-СН-ОО-ННСН.16О-161 6-CjH5 6-CHi 6-Cj,H5 6-СН, 6-СН, 5-СНз-СН-СООСН 4-СН,

Кроме того, соединения, приведенные в табл. 5, общей формулы. .хснт. кин. 175 -сн-соосн (ОД мм рт CHj 18О -CH-CO-HHg 122-123 -сн -соосн 5 120 -СН; -ОООСНз -CH2-OON(CH)j 162-165 108-112 -CH-COOCjj Hg 101-105 CHj 104-108 -CH-COOCHs в. Т а б я и ц а 4

R

/х-в

CO-R4

Та6ли4(а 5

6-СН,

75 СН,

95-96

-СН-СООСН

S

21

Й2

Продолжение таблицы 5 Формула изобретения 1 Способ получения органических сое аинений обшей формулы Г где - алкильный радикал, содержацщй от 1 до 4 атомов углерода, алкоксйл аый остаток, содержащий от 1 шэ 4 атомов углерода, или атом галогена

Продошкение таблиад 5 R-a атом водорода, алкильный радикал, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, или атом галогена; Rj- атом водорода, алкильный радикал, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, или атом галогена; атом водорода или метильный радикал, причем общее число атомов углерода в заместителях R,, R, Rg и I в фенияьном кольце не превышает 8: X -группа -CHg- или -СН- j группа 9Я -OOhjCj , причем R , R , R независимо друг от друга обозначают атом водорода, метиль ный или этипькыв радикал; R. - незамешенный или замещенны метильным радикалом или галоидом 49 ранильный, тиофеновый, пиридиновый, пиримидиновый, 2,3-дигидро-4Н-пиранильный, 1,4-оксати-(2)-иновый или тетрагидрофурановый остаток, причем фенильное кольцо содержит еше одан заместитель, отличный от водорода, когда это кольцо в положении 2,6 или 2,3,6 заме шено метильным радикалом и когда одновременно { означает 2«4уранильнь1Й ос таток и X-Rj означает остаток метилового эфира { -пропионовой кислоты, отличающийся тем, что соединеьше общей формулы П ин-х-йз где R - и X имеют вышеуказанное значение, ацилируют карбоновой кислотой обш формулы fit. но-со-е ее галоидангидридом или ангидридом, где Ri, имеет вышеуказанное значение, и процесс проводят при температуре от О цо 180 С в среде растворителя, не содержащего гидроксильных груПп. 2. Способ ПОП.1, отличаюш и и с я тем, что процесс ведут при температуре от 20 до 120 С. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1. Каррер П, Курс органической химии. Л., Тосхимиздат, 1962, с. 276. Приоритет по признакам. О2.04.74 при RP RJI, R , Х-имеют вышеуказанные значения; RS в -водород; замешенные метильным радикалом 5 - или 6-члениые гетерса1иклические остатки, ашшярукшшй агент-талоидакгндрид карбоновс кислоты обшей формулы Ш. 1О.О2.75 при R,, Rj, R, ifji g, и X имеют вышеуказанные значения, Нц- замешенные галоидом 5 - или 6членные гетероциклические ост..тки, ацилируюшйй агентг- карбоновая кислота обшей формулы III или ее ангидрид.