Способ получения производных индола или их солей Советский патент 1979 года по МПК C07D209/12 A61K31/404 

Предлагается способ получения новых производных индола, которые обладают физиологической активностью, они могут найти применение в медицине.. В патентной литературе описан способ получения производных индола общей формулы О-Сон 0-CH2-CH-CH2-NRR1 где 1 - алкил С, циклоалкил 9з-С фенилалкил i аллил или группа (CHj),;; - водород, метил, -CON Н, JCOW HR, -CON (R)2, причем R - алкил - водород, метил; 4 - алкил Cji-Cjj, циклоалкил который может быть замещен одним или более алкилом , фенил, который мо жет быть замещен метилом, метоксигруппой, фтором, хлором, или хлоралкил при условии, что не является трет-бутилом, когда Ц алкил , цикло- алкил или группа формулы (СН2) и 2 водород или метил, заключающийся в ацилировании соответствующих спиртов ангидридом или галоидангидридом кислоты общей формулы , где R имеет указанные значения. Эти соединения обладают физиологической активностью. Целью изобретения является расширение имеющегося арсенала средств воздействия на живой организм. Предлагается способ получения производных индола общей формулы O-CORj О- CHz- Й1-СН2-11Н-(СНз)з где - фенильный остаток, который может быть замещен атомом фтора, моноили дизамещен атомами хлора, моно--, диили тризамещен метильными или метоксильными остатками, или вторичный 1-4)ен оксиалкильный остаток, вторичный алкильный остаток которого содержит 3-5 атомов углерода, а фенильное кольцо может содержать в качестве заместителя атом хлора; R - водород или метил; RJ - метил или в том случае, когда R2 - метил, также означает водород, заключающийся в том, что соединение общей формулы О - (}нг-сн- снг-тяк- Ciciij) F -RI ui) где Ro и R имеют указанные значения, обрабатывают ангидридом или галогени дом кислоты общей формулы где К имеет указанные значения. Целевой продукт выделяют в свободном виде или переводят в соль с помощью неорганических или органических кислот. Полученные соединения у атома азота в боковой цепи в качестве низшего алки- ла имеют группу третичного бутила и обладают совершенно неожиданно благоприя ным действием по сравнению с известными соединениями, в кЪторых группа низшег алкила, соединенная с атомом азота, не является третичной бутильной группой. Пример 1, 4-(2-.БензоилоксИ-3-трет-бутиламинопропокси)-2м 1етилиндол 26 г бензойной кислоты растворяют при нагревании в 50 мл гексаметилтри- амида фосфорной кислоты и смешивают по лученный раствор с 3,5 г 1-трет-бутил амино-3-(2-метилиндол-4-41ЛОКСИ)-2-€ipo панола. После охлаждения к смеси прибавляют 3,0 г ангидрида бензойной кислоты и в течение 20 ч ее перемешивают при комнатной температуре. Окрашенный в желтый цвет прозрачный раствор выливают на лед, прибавляют 0,5 л диэтилового эфира и перемешивают в течение 2 ч. После подшелачивания концентрированным раствором аммиака отделяют эфирную фазу, встряхивают ее с винной кислотой, при охлаждении льдом подщелачивают раствором соды и экстрагируют хлористым метиленом. После упаривания растворителя остаток кристаллизуют с 1 моль фумаровой кислоты из метилового спирта и ацетона (гидрофумарат указанного соединения плавится при 189-191°С). Пример 2. 4-(2-Бензоилокси-3-трет-этиламинофенокси)-2-метилиндоп. Процесс осуществляют аналогично примеру 1, однако вместо комнатной темде- ратуры превращение проводят при 50°С и получают указанный продукт (гидрофумарат плавится при 189-19lC). Пример 3. 4-(2-Бензоилокси- -3-трет-этиламинопропокси)-2-метил шздол. Реакцию проводят аналогично примеру 1, однако вместо комнатной температуры процесс ведут при и получают ука- занный продукт {гидрофумарат плавится при 189-191°С). Пример 4. 4-(2-Бензоилокси-4- -трет-бутиламинопропокси)-2-метил индол. Реакцию проводят аналогично примеру 1: но вместо ангидрида бензойной кислоты применяют бёнзоилхлорид и получают указанный продукт {гидрофумарат цлавится при 189-191 с). Пример 5. 4-{2-Бе1иоилокси-3 -трет-бутиламинопропокси)-2-метилиндап. Процесс проводят аналогично примеру 1, однако вместо ангидрида бензойной кислоты применяют бёнзоилхлорид и процесс ведут при (вместо комнатной температуры). Получают указанный продукт (гидрофумарат плавится при 189 191°С). Аналогично примеру 1 в результате ацнлирования соответствующих соединений общей формулы 2 получают соединения общей формулы 1, приведенные в таблнце.

СНа178-180 бис-{основание)фумараг

Н

л СНл185-187 |Ъис-(основание)фумарат1

сн

С)

CHj Н

СН, Н

ci

CHj Н

а А

01

СН Н

Продолжение таблицы

95 (гидромалонаг, 5 -энангиомер)

95 (гидромалонаг, К-энангиомер)

91-94 (гидромалонаг)

167-169 (гидромалонаг)

СНаН

с/

96-99 (гидромалонаг)

СН Н

сн Н

CHj Н

СНзО

v

О-С-СНзСЩ

I

сн,

снз

СН, Н136-138 (гидромалонаг)

151-153 (гидромалонаг)

138-141 (гидромалонаг)

128-131 (гидромалонаг)

Сгеклуегся ниже 85 (гидромалонаг) Формула изобретения Способ получения производных индола общей формулы O-COHi о - снг- сн- снг-ин- сйНзЧз где Ь обозначает фенильный остаток, который может быть замещен атомом фто ра или моно- или дизамещен атомами хло«« ра, или МОНО-, ди- или тризамещен метиль ными или метоксильными остатками, или вторичный 1-феноксиалкильный остаток, вторичный алкильный остаток которого содержит 3-5 атомов углерода, а фенильное кольцо которого может содержать в качестве заместителя атом хлора; Rg представляет собой атом водорода или метильный радикал; Rj обозначает метильный радикал или в том случае, когда R2 представляет собой метильный радикал, также обозначает атом водорода, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы О - снг-Сн-снг-NH-С (снз )з . где и RJ имеют указанные значения, обрабатывают ангидридом или галогенидом кислоты общей формулы RJ- СООН где R имеет указанные значения, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.