Способ получения 7-феноксиацетамидо-3метилцеф-3-ем-4-карбоновой ксилоты Советский патент 1978 года по МПК C07D501/10 A61K31/545 C07D501/22 

Перегруппировку лучше проводить при кислых каталитических условиях, используя преимущественно полиосновные кислоты, например ортофосфорную, частично нейтрализованную щелочными растворителями, и, более предпочтительно, добавляя небольшие количества слабоосновных соединений, таких как пиридин или хинолин. При условиях реакции соли или комп лексы могут находиться в диссоциирован ной форме. В качестве слабоосновного органического растворителя диоксан или диг лим. Катализатор, предпочтительно,является производным азотистого основания и кислоты, которые образуют соли или ком плексы. Соль может быть образована п в реакционной смеси. Кислотой предпочтительно должна быть полиосновная кислота,например, содеркащаяфосфор. Фосфорсодержащей кислотой может быт ортчэфосфорная, полифосфорная, пирофос- форная, фосфористая или фосфиновая кислота. Последняя может быть алифатической, например метилфосфиновой этилфосфиновой, дйхлорметилфосфиновой, трихлор метшлфосфиновой и йодметилфосфиновой, аралифатической или арилфосфиновой, например бромбензолфосфиновой и нитро бензолфосфиновой. Можно также использо вать ангидриды,указанных кислот, В качестве азотистого основания ис™ пользуют основания, содержащие азот, но они могут включать и другие reTeVO- атомы, например кислород. Предпочтитель иы слабоосновные органические амины, Используемые основания должны иметь рК не менее 4, Основанием может быть полифункциональное основание, , имею щее азотистую функциональную группу. Органические , основания могут быть первичными, вторичными или третичными предпочтительны слабые третичные, напр мер ненасыщенные гетероциклические основания, такие как пиридин, хинолин , изохинолин, бензимидазол, и их гомологи например алкилзамещенный пиридин и хинолин, такие как oS - , /5 - и -пиколи ны и 2 - и 4- метилхинолины. Используются также гетероциклические основания, замещенные галогеном, ацил-, ацш1амидо-, циано-, карбокси-, алкоксимино группой и др. Кроме того, используются анилин и замещенные анилины, такие как галоге- ноанилины, метиланилины, окси-, алкокси нитро- и карбоксианилины, а также W Ч НИЗШИЙ )алкиланилины и М ,N -ди-(низ . ший)алкиланилины. Предпочтительными классами каталитических систем являются те, которые получены взаимодействием фосфорсодержащих . кислот с азотистым основанием. Улучшенные результаты получены в роцессе, когда соли фторфосфорной кисоты применяют в качестве катализатора. Такие же результаты получают, когда каализатор образуется i it eii . Каталитические системы получают взаимодействием в основном молярных эквивалентов кислоты с ароматическим гетероциклическим третичным органическим азотистым основанием в слабощелочном растворителе. Улучшенные результаты получают, когда комплексы пиридина, хинолина, изохинолина или их замещенных производных применяют в качестве катализаторов. Особенно предпочтительными комплексами азотистых оснований являются те,которые получают взаимодействием фосфорсодержаишх .кисло с ароматическим гетероциклическим третичным органическим азотистым основанием. Лучшие результаты получают, когда соли ортофосфорной или фосфиновой кислоты применяют вместе с пиридином, хинолином, изохинолином или с этими основаниями, замешенными низшим алкилом, галогеном, ацилом, ациламидо-, циано-, карбокси-, или алкоксиминогруппами. Каталитическая система, используемая в процессе, может быть получена соединением таких пропорциональных количеств кислоты и основания, что одна или более кислотных функциональных групп нейтрализуется основанием и/или растворителем. Обычно применяют менее, чем молярное количество азотистого основания, так, что в добавке к соли катализатор также содержит некоторое кол1гчество свободной кислоты. Оптимальное отношение кислота: остнование каталитической системы зависит от взятых кислот1.1 и основания, а также от сульфоксида пенициллановой кислоты. Оптимальное отношение может быть установлено предварительными опытами и испытаниями. Одной из предпочтительных каталитических систем является система, полученная взаимодействием 1 моль пйридина и 2 моль ортофосфорной кислоты в диоксане. Другой предпочтительной каталитической системой является система, образуемая из хкнолина и ортофосфорной кислоты в слабоосновном растворителе, т.е. в диоксане. Ее получают взаимодействием 1 моль- экв хинолина и 2 моль-экв орт фосфорной кислоты. Предпочтительна также каталитическа система, полученная взаимодействием фосфорного ангидрида и пиридина в слабоосновном растворителе, например диок санё. Предпочтительно процесс вести в ела боосновном органическом растворителе, чтобы регулировать кислотность, гомоге ность и температуру. Обычно сульфоксид пенициллановой кислоты находится в органическом растворителе, который долже быть в основном инертным к сульфоксид пенициллановой кислоты, используемому процессе, и к получаемой З-метилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоте. Предпочтительными растворителями я ляются кетоны с т.кип. 75-12О С (например, 10О-120 С) и сложные эфиры с т.кип. 75-140 С (например, 120130 С), например диоксан и диэтиленгликольдиметиловый эфир (диглкм). Указанные растворители способны i протонированию сильной кислотой. Время достижения оптимального выхода в процессе меняется с определенным растворителем и температурой процесса. Перегруппировки лучше проводить при температуре кипения выбранного рас ворителя. Для растворителей, кипящих пр низкой температуре, требуется большее время, «апример до 48 ч, чем для тех растворителей, которые кипятят при боле высоких температурах. Например,, перегруппировки в диоксане обычно требуют 7-15 ч для достижения оптимальных результатов, в то время как перегруппиров ки, проводимые в среде метилизобутклке..тона, обычно требуют 1-8 ч. Выходы реа ции при перегруппировках зависят, но в миньшей степени, от концентрации катализатора в растворит.еле, соответственн при низких концентрациях катализатора требуется большее время реакции. Особенно в качестве органическоло растворителя предпочтителен, диоксан, так как сульфоксиды пенициллановой кислоты могут быть растворены в нем в высоких концентрациях (порядка 35%), при этом обычно выход не уменьшается. Количество сильной кислоты, применяе мой при перегруппировке, не должно пре- вьш1ать 1 моль на 1 моль сульфоксида пенициллановой кислоты; предпочтительно использовать ее в количестве О,О5 0,5О моль на 1 моль сульфоксида пенициллановой кислоты. Количество азотистого основания, используемого при перегруппировке, не долж но превь шать 1 моль на 1 моль сульфок- сида ленициллановой кислоты, предпочтительно применяют его в количестве 0,025-0,250 моль на 1 моль сульфокснда пенициллановой кислоты. . Подходящий интервал времени для любой определенной реакции может быть определен: путем испытания реакционного раствора ТСХ, например на силикагеле, проявляющейся с н-бутанол-уксуснокислой водной системой (3:1:1.) и воспроизводящей пятна, видимые после обработки распылением серной кислотой; путем УФспектра образца реакционной смеси, разбавленной в нужном количестве Э1 анола, однако эта методика не может быть при- . менима, когда в качестве реакционной среды применяют кетонные растворители; и путем ЯМР. Удовлетворительных выходов достигают путем кипячения с обратным холодильником и введением осушающего агента (например, окнси алюминия, гидрата окиси кальция или натрия, молекулярных сит), инертного к растворителю, в обратный холодильник. Кроме того, /образующаяся вода может быть удалена при помоиш ректификационной колонки, фракционированной перегонкой. Процесс может быть осуществлен при пониженных давлениях, поэтому раствс рители с более низкими температурами пл ления могут быть применены при температурах выше их температур плавления. Например, если реакцию проводят в закрытом сосуде, процесс с использованием тетрагидрофурана (ТГФ) может быть осуществлен при 15О С, если нухсно при атмосферном давлении. После окончания реакции соль может быть удале 1а или до или после концентрации реакционной смеси. Если растворитель реакции не смешивается с водой, кo fflлeкc удаляют простым промыванием. Но, если реакционная среда смешивается с водой, удобной технологией очистки является удаление реакционного растворителя и затем очистка остатка удобным способом, например хроматографией на иликагеле и т.д. или осаждением путем образования соли, фракционной кристгшизацией и т.д. Пример 1. Получение 7-(фено- сиацетакозда)-дезацетоксицефалоспорано- ой кислоты. А. Пиридиндифосфорнокислый комплекс ПДФК). Пиридин (7,9 г, О,1О моль) добавлят порциями в перемешиваемый охлажденый льдом раствор 85%-ной ортофосфос ной кислоты (23,0 г, О,2О моль) в 1ОО мл ТГФ. Белый твердый осадок собирают после фильтрации, промывают ТГФ и эфиром и сушат в вакууме над фосфорным аигидридом, получая 25,4 г (92%) комплекса. Б. Смесь пенициллин-(-сульфоксида (18.3 г, 0,О50 моль), ПДФК (1,38 г, О,О05 моль) и безводного диоксана (ЗОО мп) нагревают 8 ч с обратным холодильником (масляная баня). Дефлегмированный диоксан пропускают 4А м лекулярные сита (ЮО г) в аппарате Соксяета перед всзвращеннем в колгоу. Растворитель удаляют при пониженном давлении и осадок обрабатывают смесью этилш|етаг-вода (2ОО:5О). Слой этилацетата экстрагируют 1 н. водным раст рором бикарбонатом натрия (6О мл), оклажаают и подкисляют разбавленной соляной кислотой. Полутвердый осадок экст рагируют втилацетатом (125 мл),супшт и коииеитрируют досуха, получая 14,О г желтой твердой пены. Количество целевого продукта 6,ЗО г (36%) вычисляют при помощи ЯМР-спектроскопии, применяя о-толуоловую кислоту в качестве внутреннего стандарта. К холодному раст вору сырого неочищенного продукта в 25 мл метанола дрбавляют дибензилами (7,9 г, О,О4О моль). После добавления нескольких затравочных кристаллов дибен зиламиноваг соль целевого продукта быс ро кристаллизуется. После охлаждения в течакие ночи при -15 С .(фильтрацией со бирают твердое вещество и промывают холодными метанолом и эфиром. Получаю 7,5 г (28%) белого мелкокристаплического твердого вещества с т.пл. 13в°С (разл). ИК-спектр этой соли накладывается иа спектр дибензиламиновой соли извест ного аналогичного продукта L2J , т.пл. 141-142°С (разл.; из метанола). Соль дибензиламина слегка встряхива ют с 75 мл этилацетата и ЗО мл 1 н. соляной кислоты, выделяя кристаллы хло гидрата дибензиламина, которые собираю фильтрацией и сушат (2,5 г, 78%). Сло этилацетата сушат и концентрируют до объема мл. Етелый твердый продукт быстро кристаллизуется и после охлажде ния фильтруют, выход 4,1 г (24%), Т.Ш1. 173-175°С (раэл.),А)(5 е :3450, 176О (ft -лактам карбонил), 173О (амид-карбонил) и 167О см(карбокси ИК- и ЯМР-спектры накладываются со спектрами известного аналогичного продукта 2 , т.пл. 177-176 С (разл.), полученного из феноксиацетилхлорида и 7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты. Аналогично примеру 1 проводят перегруппировку кислого пенициллин-(-суль- оксида в 7- феноксиацетамидо)- дезацетоксицефмлоспорановую кислоту, но при различных условиях, а именно: 1)изменение пропорций сульфоксида и кислотного катализатора; 2)различные растворители; 3)различное время реакции; 4)с осушителем или без осушителя; 5)изменение реакционных температур. П р и м е р 2. Смесь пенициллин-Qсульфоксида (18,3 г, О,05 моль) и фосфорного ангидрида (2,84 г О,О2 моль) перемешивают с диоксаном (ЗОО мл), нагревают В ч в масляной бане с обратным холодильником, фильтруют и промывают диоксаном. Объединенные фильтраты концентрируют, остаток обрабатывают этилацетатом (1ОО мл) и промыве ют водой (2х5О Mrf). После сушки над сульфатом магния растворитель удаляют и получают 15,3 г желтовато-коричневой пены. Образец смешявают с о -толуиловой кислотой и анализируют с помощью ЯМР-спектроскопии, анализ показывает выход 22%. Неочищенную соль затем превращают в чистую дибензиламиновую соль, растворяя пену (14,8 г) в метаноле (35 мл) и добавляя дибензиламин (7,9 г, (0,О4 моль). После охлаяузеиия в течение ночи при -1О С полученный осадок фильтруют, йромывают небольшим количеством охлажденного метанола и сушат, получая 5,8 г (22%) дибензиламиновой соли 7-(феноксиаце- тамид6)-дезацетоксицефалоспорановой кислоты в виде светлоокрашенного вешвства, т.пл. 135-136°С (разл.). П р им ер 3. Смесь пенишшлин-V -сульфоксида 18,3 г, О,О5 моль), ПДФК (1,38 г, О,О05 моль) и бис-(2-метоксиэтилового эфира) (диглим; ЗОО мл) перемешивают при 11О-115°С 2 ч, затем обрабатывают аналопгчно примеру 2, получая 4,75 г (17%) дибензиламиновой соли, т.нл. 130-134 С (разл.), из которой вьщеляют 1,75 г (2О%) 7 -(феноксиацетамидо) -дезацетоксицефалоспорановой кислоты, т.пл. 168-17О с (разл.). П р и м е р 4. Смесь пенициллина-V-сульфоксида (18,3 г, О,О5О моль), 85%-ной ортофосфорной кислоты (0,49 г, 0,ОО43 моль) и диоксана (ЗОО мл) нагревают с обратным холодильником 16 ч, затем обрабатывают аналогично примеру 3, получая 4,0 г (15%) дибензиламиновой соли, т.пл. 13О-132 С (разп.), из которой выделяют 1,13 г (6,5%) 7-(феноксиацетамидо)-дезацетоксицефалоспорановой кислоты, т.пл. 172173 С (разл.). П р и м е р 5. Смесь пеницнллина-V -сульфоксида (18,3 г, 0,050 ), хинолина (0,65 г, О,О050 моль), 85%-.ной ортофосфорной кислоты (0,98 г, 0,ОО85 моль) и диоксана (ЗОО мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником 8 ч, затем обрабатывают аналогично примеру 3, получая 6,3 г (23%) дибензиламиновой соли, т.пл. 135 136 С (разл,), из которой вьщеляют 3,5 г (20%) 7 вноксиацетамидо)-.дезац&токсицефалоспорановой кислоты, т.Ш1. 174-175°С (разл.). П р и м е р 6. Фосфорный ангидрид (123,0 г, О,866 моль) добавляют к 5 л сухого диоксана, а затем добавляют 47,О мл (2,60 моль) деиониаированной воды и 27,4 мл пиридина, смесь перемешивают и нагревают с обратным холодиль ником, добавляя при этом в течение 8 ч непрерывно с постоянной скоростью диоксановый раствор, состоящий из 10ОО г (2,6О моль) моногидрата пенициллин-V -сульфоксида в 1О л диоксана. После завершения реакции смесь охлажда ют до ЗО-5О С, фильтруют н промывают Я1иоксаном. Фильтрат и промывные воды объединяют и уменыиают объем под ваку умом, удаляя большую часть диоксана. К маслу добавляют Юл метиленхлорида перемешивают, добавляют 15л деионизированной воды и снова перемешиваю . Сода1ной кислотой доводят рН раствора до 1,8. Фазы разделяют и водную удаляют. Обогащенный метиленхпоридный сло перемешивают и добавляют 15 л деконизированной Воды. К перемешанной смеси добавляют 460 г- .(5,5 моль) &исарбоната натрия, 1О%-йым едким натром доводят рН до 8,3-8,4, перемащивают 15-2О мин (20 С) и етиленхлоридную фазу удаляют. Врдну1о фйзу перемешивают добедаляют новую поршйю. метиленхлорида и 6 н. соляной кислотой доводят рН до l,8i Фазы перемешивают 15 мин и обогащенный метиленхлоридный слой отделяют и сохраняют. Вторую экстракцию иа водной фазе осуществляют 5 л метиленхлорида. Объединенные обезвоженные метиленхлоридные фазы сушат, раствор упаривают, удаляя метиленхлорид вакуумной перегонкой в стакан. Получают 4ОО чистой 7-(феноксиацетамидо)-дезацетокс цефалоспорановой кислоты, строение кото ,рой подтверждено ИК ЯМР-спектроскопие и йодометрией. П р и м е р 7. Перегруппировка кисоты пенициллин- V -сульфоксида в диензоиламиновую соль 7-(феноксиадетамио)-дезацетоксиаефалоспорановой кислоты. Смесь пенициллин- Г тсульфоксида (18,3 г 0,05 моль), пиридина (0,40 г, 0,005 моль) и 85%-ной ортофосфорной кислоты (3 г, 0,026 моль) в безводном диоксане (ЗОО мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником 6 ч на масляной бане при «135 С. Растворитель удаляют, костатку добавляют этилацетат (ЮО мл) и промывают водой (2х5О мл). Органический слой сушат и растворитель удаляют, получая 17 г желто-коричневой пены. Пену растворяют в метаноле (35 мл) и добавляют цкбензиламин (7,9 г, i. О,О40 моль). Полученную смесь охлаждают 1 ч при тектератур© от -1О до -15 С, осадок фильтруют, промывают холодным метанолом и сушат, получая 7,6 г (28,2%j окрвшеиного в светлодубовый цвет целевого твердого вещества, т. пл. 133-135 С (разл.). Формула изобретений 1. Способ получения 7- 4 вно1сС1Шоег амид(-3-метилцеф-3-в1у 4-карбоновой киопоты общей формулы S CgHsOCHjCONKпутем нагревания при 7О-15О С сульфо- ксида б-феноксиацетамидо пенициллановой кислоты общей формулы «T-fV, CeHsOCHjCoim JNL, в безводном органическом растворителе в присутствии кислого катализатора, отличающийся тем, что, с оелью упрощения процесса, в качестве растворителя используют слабоосновный растворитель. 2.Способ по п. 1, отлич ающ и и с я тем, что в качестве катализатора используют соединение минеральной кислоты и азотистого основания с не менее 4. 3.Способ по п. 1, отличающий с я тем, что в качестве слабоосновного растворителя используют диоксан, тетрагидрофуран, этилметилкетон, изобутил1162670412

кетон, метил н-41ропилкетон, Н -пропилаце-Источники информации, принятые во

тат, Ц -бутнл ааетат, иэобутилацетат,внимание при экспертизе: втор-бутипацетат, диэтилкарбонат или диэтилвнгликольдиметнловый эфир.1. Патент Англии N9 12О4972,

4. Способ по пп, 1 и 2, о т л и ч а -кл. С 2А ,09.09.70. ю щ и и с я тем, что используют катализатор, представляющий соединение пири-2. Патент Англии М 1204394

дина и дифосфорной кислоты, взятый вкл. С 2А, О9.О9.7О. молярном соотношении от 0,О5 до О,5Омоль

на 1 моль сульфоксида пенициллановой3. Патент СССР N 461509,

кислоты.. С 07 D 501/60, 17.02.71.