1
Предлагается способ получения нового цефалоспоринового антибиотика, который может найти применение в медицине.
Известен способ получения цефалоспориновых антибиотиков взаимодействием, например, цефалоглицина или одной из его солей с эквимолярным количеством ацетона в безводных условиях при рН 5-9 и температуреминус 20 - плюс 50°С l и 2.
В этих условиях получают антибиотик гетаспорин, т.е. 7-(2,2-циметил- 5-оксо-4-фенил-1-имидазолидннил) цефалоспорановую кислоту - продукт взаимодействия ацетона с цефалогли-. цином.
Целью изобретения является разработка способа получения нового цефалоспоринового производного, являющегося средством воздействия на живой организм.
Предлагаемый способ получения гетацефалексина форму.пы
S
-СНСОК-т- N
HN-/CI/-V- ен, CHj соон
или его солей заключается в том,что.
блокируют 3-иминогруппу соединения формулы
- с о соон
путем нитрозирования нитратом натрия при или формилирования муравьиной кислотой с получением промежуточного соединения общей формулы
.СНз
CHCON
caj
ZN - С О соон CHj CHj
где 2 - нитрозогруппа или формильная группа, окисляют, полученное проMea(VTO4Hoe соединение или его соль в присутствии метаперйодата натрия при рН 7-а и температуре 0-ZO С получением промежуточного сульфоксида общей формулы r-x sVC-HCON где L имеет указанные значения или его соли и при необходимости блокируют карбоксильную гругту полученного сульфоксида обработкой его галоидалкилсиланом, в результате чего получают промежуточ;-1Ый сульфсксид общей формулы где В - три-низший-алкилсилан; Z - имеет указанные значения, полученный при этом сульфоксид нагр вают в инертном органическом раство рителе в присутствии катализатора П-толуолсульфокислоты или уксусного ангидрида - при 120-140°С с получением цефалоспоринового соединения о щей формулы S -СНСОК -т СНз ZN- СО - X СНз СДз где Z имеет указанные значения; X - группа СООН или СООВ, в кото рой В имеет указанные значения, или соли этого соединения и при необходимости удаляют группу, блоки ющую карбоксильный радикал, путем гидролиза водой или спиртом или их смесью, затем расщепляют в полученном соединении иминоблокируюшую гру пу каталитическим гидрированием водородом над никелем Ренея, а затем гидролизуют полученный продукт в ра воре хлористого водорода в безводном диоксане или восстанавливают ци ком в уксусной кислоте с последующим вьделением продукта в свободном виде или в виде соли, В число нетоксичных солей входят например, нетоксичные фармацевтичес ки приемлемые соли кислотнсй группы карбоновой кислоты например соли натрия, калия, кальция, алюминия и аммония, такие как три-низшие-алкил амины, прокаин, дибензиламин, N -бен зил- фенэтиламин, 1-эфенамин, М,М-ди бензилэтилендиамин, дегидроабиэтиламин, N,N -бис-дегидроабиэтилэтиле диамин, f -низшие-алкилпиперадины, такие как N -этилпиперидин, и друг амины, которые применялись для полу чения солей бензилпенициллина; и нетоксичные фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот (т.е. соли основного азота), такие как соли минеральных кислот, например гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, сульфонат, фосфат и так далее, и органические аддитивные соли кислот, такие как малеат, ацетат, цитрат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат фумарат, малонат, манделат, аскорбат, /5-нафталинсульфонат, h -толуолсульфонат и т.д. Иминогруппа гетациллина, являющегося исходным материалом, защищается в ряде последовательных стадий реакции путем нитрозирования или формилирования. Пред-очтительный способ нитрозирования включает в себя подкисление до рН 2 подвой суспензии гетациллина соляной кислотой или разбавленной фосфорной кислотой до образования раствора, охлаждение раствора до и последующее добавление нитрита натрия, небольшими порциями со взбалтыванием до получения N-нитрозогетациллина. N -Формилгетациллин может быть получен, например, .в результате реакции муравьиной кислоты и гетациллина.. Иминозащищенный гетациллин или его соль окисляют уже известными методами для получения соответствующего сульфоксида. Гетациллин обрабатывают окисляющим агентом в таком количестве, чтобы не менее одного атома активного кислорода приходилось на атом тиаззлидиновой серы. К числу соответствующих окисляющих агентов относятся, например, метаперйодат натрия, перуксусная кислота, моноперфталевая кислота и м-хлорбензойная кислота. Наилучшие результаты были получены при использовании метаперйодата натрия в качестве окисляющего агента при рН менее 5. Реактивная смесь поддерживается при рН менее 5, чтобы предотвратить или хотя бы свести к минимуму С 6 эпимеризацию. Превращение N -нитрозогетациллинсульфоксида или N -формилгетациллинсульфоксида в N -нитрозогетацефалексин или N -формилгетацефалексин может быть проведено разными путями. Так карбоксильная группа может быть сначала зад.аищена (способом, который облегчает последующее удаление) , например, силильной группо.й (из дихлордиметилсилана и т.п.) или смешанным ангидридом, например, из ацетилхлорида. Наиболее неожиданным было обнаружение того, что преврашение наиболее эффективно вообще в отсутствие защищающей группы на карбоксильной группе, действительно предпочтительно проводить этап перегруппировки с сульфоксидом свободной ки:;::оть. Промежуточное соединение сульфок сида превращают в соответствующее промежуточное соединение цефалоспор на посредством нагрева до высоких температур в присутствии кислого ка тализатора. Примерами соответствующих кислых катализаторов являются серная кислота, фосфорная кислота и другие минеральные кислоты; h-толуолсульфокислота, бензолсульфокислота, нафталинсульфокислота и другие сульфоновые кислоты, уксусный ангидрид, пропионовый ангидрид, бен зойный ангидрид и другие ангидриды. Наиболее предпочтительными кислыми катализаторами являются П -толуолсульфокислота и уксусный ангидрид. Любая органическая жидкость може служить реакционной средой на этапе перегруппировки, если она по сущест ву инертна к другим реагентам в услоциях реакции. Предпочтительными растворителями являются уксусный ан гидрид, тетраметилмочевина и тетрагидрофуран, причем из них особенно желательна тетраметилмочевина. Температура реакции должна быть 100140°С и наиболее предпочтительна 12 140°С. Время реакции по возможности должно быть коротким, чтобы свести к минимуму образование нежелательны побочных продуктов. Наилучшие резул таты были получены, когда реакцию осуществляли за 30-120 мин. По окончании этапа перегруппиров ки карбоксильная защищающая группа может быть удалена с помощью извест ных средств, например путем гидроли для получения N -нитрозогетацефале сина или N -формилгетацефалексина. Затем нитрозо- или формилзацищающая группа отщепляется посредст вом кислого гидролиза, например с помощью сухого хлористого водорода диоксане, каталитическим гидрированием, например, водородом на никеле Ренея или восстановлением цинком с уксусной кислотой для получения гет циллинового цефалексина. Наиболее предпочтителен процесс отщепления с применением сухого хлористого водорода, например, в диоксане, чтобы свести к минимуму гидролиз в цефалексин. Пример. 6-(D-2,2-Диметил- -3-нитрозо-5-оксо-4-фенил-1-имидазол идинил)-пенициллановая кислота (N-нитрозагетациллин). К суспензии 7,1 г (0,02 моль) гетациллина в 350 мл воды добавляют по капле при комнатной температуре 6 н соляной кислоты, пока не растворится весь гетациллин. Раствор охлаждают до 10°С и приливают 100 мл.этилацетата. Спустя 5 мин добавляют раствор 1,4 г (0,02 моль) нитрита натрия в 25 мл воды.Раствор перемешивают в те чение 20 мин при ,после чего сло этилацетата отделяют.промывают водой и выпаривают при Ь С 15 мм рт. ст. до образования масла желтого цвета, которое откристаллизовывается после промъ1вки эфиром. Продукт перекристаллизовывают из -смеси метанола с водой, получают 4,5 г кристаллов (выход 54%), т.пл. 195°С (раз1:ожение) , Най-ено,%:.С 54,55; Н 5,58; N13,33 -, Вычислено,%: С 54,54; Н 5,30; N 13,39. ИК-спектр (КВг), 2800-3600 (ОН карбоксила), 1803 и 1790 (СО лактама), 1750 и 1730 (СО карбоксила и СО имидазолидинона). П р и м е р 2. Сульфоксид 6-(D -2,2-диметил-3-нитрозо-5-оксо-4-фенил-1-имидазолидинил) пенициллановой кислоты (N -нитрозогетациллинсульфоксид). Общее количество 10 г (0,024 моль) 6- (33 -2 , 2-диметил-3-нитрозо-5-оксо- -4-фенил-1-имидазолидин)пенициллановой кислоты растворяют в 100 мл воды при рН 8, добавляют по капле 10%-ной гидроокиси натрия. После охлаждения до вводят раствор б г (0,025 моль) метаперйодата натрия в 100 мл воды и перемещивают в течение 3 ч.рН раствора понижают до 2 с помощью фосфорной кислоты при соотношении 1:1. Продукт экстрагируют в этилацетат, промывают водой и раствор азеотропно перегоняют в масло, которое при промывке эфиром кристаллизуется, получают 6,5 г белых кристаллов, т.пл. выше 160 С (медленное разложение). Аналитический образец подвергают перекристаллизации из диметилформамида и воды. N13,45 Найдено,: С 52,56; Н 5,37 5, 11; Вычислено, N 12,92. ИК-спектр (КВг), 3540 (ОН гидрата), 2400-3400 (ОН карбоксила), 1804 (СО лактама) 1720-1750 (СО имидазолидинона и СО карбоксила), 1050 ( S- О) , 705 (CgH) . П р и м е р 3. Перегруппировка сульфоксида 6- (II-2 , 2-диметил-З-нитрозо-5-оксо-4-фенил-1-имидазолидинил) пенициллановой кислоты (N -нитрозогетациллиносульфоксида) в N -нитрозогетацефаленксин. В перемешанный раствор 2 г (0,0048 моль) N-нитрозогетациллинсульфоксида в 100 мл тетрагидрофурана добавляют 0,5 г (0,0050 моль) три этиламина. Выпавшую в осадок соль и 320 мг (0,0023 моль) дихлордиметилсилана добавляют во взвесь, которая заметно светлеет через несколько минут. Перемешивание продолжают в течение 45 мин. Триэтиламмонийхлорид удаляют фильтрованием, а тетрагидрофуран выпаривают при пониженном давлении до получения маслянистого желтого остатка, который растворяют в
i00 мл тетраметилмочевины и 3 г уксусного 51нгидрида. Сосуд заполняют азотом и раствор нагревают в течение i ч при 130 G, Тетраметилмочевину удляют при - 0,1 мм рт.ст., а остток растворяют в этилацетате и экстрагируют разбавленным раствором карбоната натрия при рН 8,5. Основной раствор отделяют и рН понижают до 2 с помощью фосфорной кислоты при соотношении 1:1, после чего осадок экстрагируют в этилацетат, промывают водой и высушивают путем азеотропиой перегонки, получая N -нитрозогетацефалексин в виде твердого вещества в количестве 470 мг,
П р и м е р 4, 6-(2,2-Диметил-3-формил 5-чэксо-4-фенил-1-имидазолидинил) пенициллановая кислота (N-формилгетадиллин).
К раствору 25 г (0,06 моль) гетациллина в 50 мл 97%-ной муравьиной кислоты добавляют 15 мл уксусного ангидрида. Раствор перемешивают в течение 16 мин, температура поднимается примерно до . Раствор разбавляют 100. мл воды и белое кристаллическое твердое вещество отфильтровывают и высушивают на воздухе в течение ночи. Получают продукт в количестве 22 г,т,пл, 210-215 с (разложение).
Найдено,%:С 57,20;Н 5,85; N10,04.
Вьпшслено,%: С 57,53; Н 5,55 N10,06.
Пример5. Сульфоксид 6-(15-2, 2-диметил-3-формил-5-оксо--4-фенил-1-имидазолидинил) пенициллановой кислоты ( N-формилгетациллиноксид).
К 12 г (0,024 моль) N -формилгетациллина, растворенного в 250 мл воды с рН 8 (10%-ный раствор гидроокиси натрия), добавляют 6,2 г (0,03 моль) натрийметаперйодата. Раствор перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре и затем подкисляют до рН 2 фосфорной кислотой (:)„ Продукт отфильтровывают, промывают водо и высушивают на воздухе в течение ночи, получают 3,5 г сульфоксида, т.пл. 210-215с (разложение) . После перекристаллизации иэ диметилформамида и воды аналитический образец высушивают в вакууме над фосфорным ангидридом при 56°С.
Найдено,%: С 54,01; Н 5,44; N9,99
С.,Н,Ы,
Вычислено,%: С 54,30; Н 5,25; М 9,51.
Пример 6.Перегруппировка сульфоксида 6-(2,2-диметил-З-формил-5-оксо-4-фенил-1-имидазолидинил) пенициллановой кислоты в N -формилгетацефалексин.
К раствору ,2 г (0,047 моль) сульфоксида 6-(2,2-диметил-3-формил-5- -оксо-4-фенил-1-имидазолидинил)пенициллановой кислоты в 100 мл тетрагидрофурана добавляют 0,48 г
(0,0048 моль) триэтиламнм.1. После перемешивания при комнатной температуррз в течение 15 мин добавляют 0,52 г (0,0048 моль) трииетилсилихлорида и через несколько минут образуется осадок триэтиламмонийхлорида. Перемешивание продолжают в течение 15 мин и соль удаляют фильтро:анием. Тетрагидрофуран выпаривают при пониженном давлении (15 мм рт.ст) и получают клейкий остаток, который растворяют в 35 мл тетраметилмочевин и 3 г уксусного ангидрида.
Раствор нагревают до 131°С в течение 1 ч. Тетраметилмочевину удаляют перегонкой при 35°С/0,1 мм рт.ст., а остаток растворяют в этилацетате и экстрагируют при рН 2,5 раствором карбоната натрия. Водный слой отделяют промывают этилацетатом и подкисляют до рН 2 фосфорной кислотой (1:1). Смесь после этого экстрагнРУют 2 раза этилацетатом,промывают водой и выпаривают при 35С/10 мм рт.с Остаток растворяют в 15 мл метанола и обрабатывают древесным углем. Древесный уголь удаляют фильтрованием, а метанол разбавляют водой, и выдерживают в течение ночи. Отфильтровывают твердое вещество желтого цвета, вес. 120 мг.
Образец промывают этилацетатом, получают 22 мг N -ч|)О1 лилгетацефалексина в виде слегка желтого твердого вещества. Инфракрасный спектр идентичен спектру аутентичной-7-(2,2-диметил 3-формил-5-оксо-4-фенил-1-имидазолидинил )-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, полученной другим путем,
Пример 7. Перегруппировка натрий-N-нитрозогетадиллинсульфоксида. ..
Раствор 2,2 г (0,00475 моль) сульоксида б-(2,2-диметил-3-нитрозо-5- -оксо-4-фенил-1-имидаэолндинил)пенидилланата натрия в 100 мл тетраметилмочевины при 5°С обрабатывают 0,32 г (0,0025 моль) дихлордиметилсилана. Смесь взбалтывают в течение 1ч и добавляют 10 мл уксусного ангидрида. После этого смесь нагревгиот до 120 С в течение 1 ч и выпаривают Тетраметилмочевину при ,1 мм рт.ст., получают темно-коричневый остаток.
Этот остаток растворяют в 50 мл этилацетата и экстрагируют два раза раствором карбоната натрия. Основные экстракты объединяют, промывая этилацетатом и окончательно эфиром. Водный раствор подкисляют фосфорной кислотой (1:1) и продукт экстрагируют этилацетатом, Этилацетат выпаривают при 35°С/0,1 мм рт,ст., получают коричневую смолу. Продукт обрабатывают минимальным количеством этилацетата и осаждают с помощью Скеллозольва В получают г50 мг N -нитрозогетацефа9лексина. Скеллозольв В является нефтяной эфирной фракцией с т.кип. 6068°С, состоящей в основном из н-гексана. Примере. Сульфоксид 6-(2,2-диметил-3-нитрозо-5-оксо-4-фенил-1-имидазолидинил)пеницилланата натрия. К раствору 7,6 г ( моль) без водного ацетата натрия в 30 мл воды и 350 мл н-бутанола добавляют 35 г 6-(2,2-диметил-3-нитрозо-5-оксо-4-фе нил-1-имидазолидинил) пен ициллановой кислоты. Смесь перемешивают и фильтруют. Раствор выпаривают при 35 С/15 мм рт.ст. до 1/3 его первона чального объема. Добавляют общее количество 100 мл безводного н-бутанола, а соль фильтруют и высушивают на воздухе. Затем ее высушивают при дав лении 0,1 мм рт.ст. над фосфорным ан гидридом, получают 29,8 г продукта. Найдено,%:С 48,61;Я 5,17; N11,07 C.gH. Вычислено,%: С 48,30; Н 4,92; N 11,8. Пример9. 7- (1)1,-Аминофенилацетамидо)-3-метил-3-цефем-4-карбоно вая кислота, полученная расщеп ления Ь1-нитрозогетацефалаксина хлори тым водородом. В раствор 2 г (0,05 моль) 7-(D-2,2-диметил-3-нитрозо-5-оксо-5-фенил-1-имидазолидинил) -3-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 50 мл диоксана барботируют сухой хлористый водород в течение 5 мин. Раствор взбалтывают в течение 5 мин, после чего удаляют растворитель при 30°С/15 мм рт.ст. Остаток смешивают С этилацетатом и фильтруют, получают 1,9 г сырого продукта. Этот материал растворяют в разбавленной соляной кислоте при рН 2,5 г и обрабатывают древесным углем в течение 5 мин, пос ле чего фильтрат доводят до рН 4 с помощью 10%-ной гидроокиси натрия. Воду выпаривают при 40°С/15 мм рт.ст получают 1,1 г свободной, аминокислоты. Инфракрасный спектр соответству ет аутентичному гетацефалексину. Примерю. 1-(15-2 , 2-Диметил- -3-нитрозо-5-оксо-4-фенил-1-имидазол идинил)-3-метил-3-цефем-4-карбонов ая кислота. Раствор 21 г (0,0487 моль) сульфоксида 7- ( 1-2 , 2-диметил-3-нитрозо-6 -Оксо-4-фенил-1-имидазолидинил) пенициллановой кислоты и 5 г п-толул олсульфокислоты (безводной) в 500 мл тетраметилмочевины нагревают при перемешивании и в течение 2 ч. Растворитель удаляют при 40 С/0,1 мм рт.ст., оставив масло, которое растворяют в 150 мл этилацетата. Этилацетат дважды промывают во дой (по 100 мл) экстрагируют разбавленным раствором бикарбоната натрия. Конечная величина рН 6,7. Водный сло 4 отделяют и смешивают со 100 мл этилацетата. рН доводят до 2 с помощью фосфорной кислоты (1:1), а водный раствор дважды-экстрагируют этилацетатом. Этиладетат промывают водой и азеотропно перегоняют в масло при 35 С/15 мм рт.ст. Остаток промывают Скеллозольвом В и собирают продукт в виде аморфного порошка, вес. 10 г. Твердые частицы суспендируют в 150 мл воды, после чего добавляют насыщенный раствор карбоната натрия до полного растворения вещества (конечный рН 7,5). Затем добавляют раствор 4 г (0,011 моль) дибензилэтилендиаминдиацетата в 75 мл воды и смесь перемешивают со 150 мл 4-метил-2-пентанона в двухфазной системе. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, после чего отфильтровывают кристаллическую соль, промывают водой и окончательно ацетоном. затем сушат на воздухе и получают 7,1 г продукта т.пл. 150-152с (разложение) . Найдено,%: С 57,54; 57,49; Н 6,21; 6,38; N 12,71. C54 бo o01pS 5Ч O Вычислено,%: С 57,53; Н 5,90; N 12,43. ИК-спектр (КВ), см : 3200-3600 (N SH/ ОН воды), 1760-1770 (СО лактама) , 16000 (С-О) , 755 и 700 (С Н ) иь 3 7,1 г 1-(Б-2,2-диметил-3-нитрозо- -5-оксо-4-фенил-1-имидаз олидинил)-3-метил-З-цефемкарбоксилат- N,N -дибензилэтилендиаммоний суспендируют в 50 мм фосфорной кислоты (1:1) и 150 мл воды. Смесь заливают 150 мл этилацетата и энергично взбалтывают до полного растворения соли. Этилацетат удаляют, промывают водой и выпаривают при мм рт.ст., получают кристаллический твердый продукт, вес. 3,1 г, т.пл. 175-180°С (разложение) . Инфракрасный и ПМР-спектры идентичны спектрам аутентичного нит- розогетацефалексина. 7-( D-2,2-Диметил-5-оксо-4-фенил-1-имидазолидинил)-3-метил-3-цефем- -4-карбоновая кислота (гетацефалексин) . К 1 г (0,0025 моль) 7-(П)-2,2-диметил-3-нитрозо-5-оксо-4-фенил--1-имидазолидинил) -3-ме4ил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 50 мл диоксана, очищенного на колонке из окиси алюминия, добавляют сухого хлористого водорода Е течение 5 мин при комнатной температуре. Раствор выпаривают при 30°С/15 мм рт.ст., получают смолу, которую промывают этилацетатом и фильтруют. Полученное твердое вещество затем растворяют в воде (50 мл) и подщелачивают с помощью водного раствора бикарбоната натрия до рН более 7.Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают при 30°С/15 мм рт.ст.
