Способ получения производных пенициллина Советский патент 1976 года по МПК C07D513/00 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПЕНИЦИЛЛИНА где R и R имеют указанные выше значения, под вергают взаимодействию с амином общей формулыгде R и R имеют указанные выше значения, и полученные амидиновые производные пениидллинов общей формулы I выделяют затем в виде кислот-или их солей известными способами. В качестве хлорирующих агентов для получения имидохлоридов используют tClj, РС1з, РОС1э, SOC (СОСОз ИЛИСОС12, преимущественно PCIs. Взаимодействие пеншщллинов с хлорирующими агентами проводят при температуре от -50 до +20° С, преимущественно от -30 до 0°С. В качестве безводных органических растворителей, несмешивающихся с водой, используют хлористый метилен, хлористый этилен, бензол, толуол, дизтиловый эфир, хлороформ, этилацетат. В качестве третичных аминов используют пиридин, хинолин, изохинолин, N г алкилпиперидин, N - алкилморфолин. В качестве первичных аминов общей формулы IV используют общие алкиламины, преимущественно метиламин, зтиламин, пропиламин, бутиламин, гексиламин, а также ашщиклические амины, преимущественно циклометиламин, циклогексиламин, или ароматические амины, преимущгственно анилин, толуидин, или аралкиламины, преимущественнр бешиламин. В качестве вторичных аминов общей .формулы IV используют диметиламин, диэтилами)н, диэганоламин, этилизопропиламин, а также циклические амины, преимущественно N-метилциклопенталамин, N - мети щиклогексиламин, замещенный ;, или незамещенный пирролидан, морфолин, пиперидин, гексаметиленимин, гептаметиленимин; или аралкиламины, преимущественно N - метилбензиламин. Аммонозиз Имидохлоридов общей формулы III проводят при температуре от -50 до +50° С, праймущественно от-30 до+10С. Соединение общей формулы 4 вьщеляют в виде солей с неорганическими или органическими кислотами, преимущественно хлористоводородной, фосфорной, и - толуолсульфоновой, лимонной, щавеле вой, винной кислотами. Пример. К раствору 7,5 г (0,02 моль калийной соли 6 - (фенилацетамидо) - пенициллановой кислоты в 70 мл сухого хлористого метилена прибавляют 2,4 мл (0,03 моль) пиридина и 3,5 мл (0,028 моль) триметилхлорсилана и перемещивают в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до -20° С, прибавляют 4,3 мл (0,053 моль) пиридина, затем вливгют по каплям в раствор 4,6 г (0,022 моль) PCIs в 90 мл хлористого метилена и перемеипшают в течение 30 мин при 0°С. Затем охлаждают до -40° С и вливают по каплям 8,7 мл (0,08 моль) бензиламина и продолжают перемешивание 0,5 ч. Реакциош1ую смесь промывают водой и концентрируют до получения сухой массы. Сырой продукт очищают методом хроматографирования. Получают 3,86 г чистой 6 - (N - бензилфенилацетамидино) - пенициллановой кислоты, то есть 45,5 % от теоретического выхода. Найдено, %:N 10,08. CjsHjsNsSOs. Вычислено, %: N 9,92. П р и м е р 2. По описанной в примере 1 методике получают 6 - (N - бензилфеноксиацетамидино) - пенициллановую кислоту, используя 6 (феноксиацетамидо) - пенициллановую кислоту и бензиламин. Найдено, %: N 9,64 C23H2sN3S04. Вычислено, %: N 9,56. П р и м е р 3. По списанной в примере 1 методике получают 6 - (N - l ,5 - пентиленфеноксиацетамиДино) - пенициллановую кислоту, используя 6 - (феноксиацетамидо) - пенициллановую кислоту и пиперидин. Найдено, %: N 1P,05. C2iH27N3SO4 Вычислено, %: N 10,06. П р и М е р 4. По описанной в примере 1 методике получают 6 - (N - бензилдифенилацетамидино) - пенициллановую кислоту, используя калийную соль 6 - (дифенилацетамидо) - пениш1ллановой кислоты и бензиламин. Найдено, %: N 8,38. CjgHzgNsSOj. Вычислено, %: N8,41. Пример 5. По описаной в примере 1 методике получают 6 - (W - фенилдифенилацетамидино) - пенициллановую кислоту, используя калийную соль 6 - (дифенилацетамидо) пенициллановой кислоты и анилин. Найдено, %:N 8,40.° CasHavNsSOg. : Вычислено, %: N 8,65. П р и м е р 6. По описанной в примере 1 методике получают 6.- (N - фенилфеноксиацетамидино) - пенищйшановую кислоту, используя 6 (феноксиацетамидо) - пенициллановую кислоту и анилин. Найдено, %: N 10,07. С22Н2зМз504. Вычислено, %: N9,87. Пример 7. Зг (0,01 моль) п - бутилового зфира 6 - (N - формиламино) - пенициллановой кислоты растворяют в 20мл СНС1з, прибавляют 1,1 мл (0,01 моль) N - метилморфолина, охлаждают до -40° С и вливают по раствор 0,085 мл (0,01 моль) COCIj в 5 мл СНС1э и перемепмвают в течение 1 ч. Затем раствор охлаждают до -40° С, вливают по каплям 2,5мл (0,022 моль) гексаметиленимина и снова .перемешивают в течение 1 ч. Раствор концентрируют в вак)гуме и остаток растворяют с 200 мп диэтилового эфира. Продукт извлекают из эфирного раствора 250 мл воды, подкислетюй до рН 3,0. Водный слой подщелачивают до рН 7,5 и экстрагируют снова эфиром. Эфирный экстракт сушат над прокаленным сульфатом натрия и после выпаривания эфира олучают п бутиловый эфир 6 (N - 1 , б - гексиленформамидино) - пешщиллановой кислоты.

Найдено, %: N 11,08.

C.sHjiNsSOs.

Вычислено, %: N 11,02.

П р и м е р 8. По описанной в примере 7 методике используют я - нитробензиловый эфир 6 -{N - формиламино) - пенициллановой кислоты и получают и - нитробензиловый эфир 6 - (N - l , б - гексиленформамидино) - пенициллановой кислоты, который превращают в свободную кислоту по известным методам.

Используют 6 - (N l ,б - гексиленформамидино) - пенициллановую кислоту в виде белых

150-152С; 270 (конц. иголок, т.пл. ШгО).

Формула изобретения

Способ получения производных пенициллина щей формулы I

Кч

Ч ,СНз

foH,

.j a/N-C N -СН - СН

5

-СН-СОХ

R СО - Nгде R, R и R - одинаковые или различные, атом водорода, замещенный или незамещенный алкил с 1-7 атомами углерода, циклопентил, циклогексил, циклогептил, замещенный или незамещенный фенил, бензил, фенилэтил, нафтилметил, нафтиэтйл; В, кроме того,может быть гетгроциклом, содержащим 5-8 атомов, включая один или два гетероатома в виде азота, кислорода или серы; R и R могут образовывать с атомом азота циклическую систему, содержащую 5-8 атомов, включающих один или два гетероатома в виде азота, кнслородз или серы; X - гидрок сильная группа или группа OR, в которой R - замещенная силильная группа, или замещенная

или незамещенная алкильная, циклоалкильная, арильная, аралкильная, предпочтительно метильная, этильная, пропильная, бутильная, бензильная, l3, /},|3-трихлорэтнльная, метоксиметильтя, фенацильиая, п - бромфенащшьная, цианметильная, нитрофенильна ацетоксиметильная, пропионнлокжметильная, пивалоилоксиметильная группа, отличающийся тем, что производные 6 - аминопенициллановой кислоты общей формулы II j

ои.

Tl-CO-NH-CH -СН

СО- N-CH-COORгде R и R имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с хлорирующими агентами в среде безводных органических растворителей, несмещивающихся с.водой, в присутствии третичных аминов и полученный имидохлорид общей формулы

СН

ll-C-N CH-CH

СО- NОН- COOTl

где R и R имеют указанные выше значения, затем подвергают взаимодействию с амином общей формулы IV15 ч

т,.)нн

где R и R имеют указанные выше значения, с последующим выделением целевых продуктов в виде кислот или их солей известными способами.

2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве хлорирующих агентов используют PCIsr РС1з, РОС1з, SOCIj (СОСОа или COCIj, преимущественно PCI,.

3.Способ по п, I, отличающийся тем, что взаимодействие с хлорирующими агейтами проводят при температуре от -50до +20° С.

4.Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве безводных органических растворителей, несмешивающихся с водой, используют хлористый метилен, хлористый этилен, бензол, толуол, диэтиловый ЭФИР, хлороформ, этилацетат.

5.Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве третичных аминов используют пиридин, хинолин, изохинодин, N - алкилпиперидин, N алкилморфолин.

6.Способ по п. 1, отличающийся тем, что аммонолиз проводят при температуре от -50 до +50° С.