Способ получения 7-д-(-)-2формилокси-2-(4ацилоксифенилацетамидо)-цефалоспорановых кислот или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07D501/06 A61K31/546 C07D501/36 

Обычно подкисление реакционной массы проводят до рН 2.

Ацилирование 7-аминогруппы цефалоспорина относится к числу известных реакНИИ и в качестве ацилируюишх агентов для первкчнык аминогрупп можно использовать производные формулы 111 . Примерами ацилирующих-производных служат соответствующие смешанные ангвдриды, наприк(ер, ангидриды алкоксимуравьиной кислоты.

Соединения могут быть выаепёны лю; бым путем, обычно применяемым для выделения подобных цефалоспоринов. Так, продукт может быть получен в виде нейтральногосоединения и в случае соединений формулы 1 в виде цвиттериона, пкбо выделен в виде соли.

Получение карбоновой кислоты пела соли : осуществляют, например, взаимодействием кислоты с подходящим основанием игаи кислотой.

Синтез) -(-)-2-формипокси-.2-(4 фоРмилоксифенил)--уксусной кислоты.

Раствор 3,6 г (О,О2 моля).О-(-)-2-окси-2-(4-оксифенил)-уксусной ки1слоты в 5О мл 97%-ной водной муравьиной кис;лоты выдерживают при ,68 час. Из; быток муравьиной кислоты удаляют вакуумной перегонкой при 22 С. Остаток экс трагируют диэтиповым эфиром, эфирный слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упарившот, в результате чего получают целевой продукт.

Синтез)-{-.)-2 формилокси-2-( 4-аиетоксифенил)-уксусной кислоты.1

Полученную выше)-(-)-2-формгиокси-2-(4-формшюксифенил}-уксусную кислоту растворяют в 1О мл хлористого ацетила, и полученную смесь выдерживают при 22 С в течение 2О час. Избыток хтористого ацетила отгоняют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают бензолом, затем отгоняют в вакууме. По,ггуча ют продукт 60%-иой чистоты.

Пример 1. 7-D-(-)-f.2-.(4.-a:aeTоксифенил)-2-формипоксиацетамидоТ-3(1- метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тйомет5ет-3--цефем-4-карбоновая кислота,

К раствору 4,8 г (О,О2 моля) неочищенной) -(-)-2-4 ормипокси-2-{4-ацетоксифенип)-уксусной кислоты и 25 мл диэтилового э4)ира добавляют одну каплю диметялфорзмаммда и 5 мл хлорангидрида щавелевой кислоты. После перемешивания в течение часа при 22 С удаляют раств(зрител и остаток растворяют в 25 мл . Полученный раствор по каплям sBoaa-t в раствор 6,3 г (О,О2 моля) 7-амино- З-(1- етип-.1,2,3,4-тетраэол-5- ет)-тиоме тш1«3-цефеМ 4-карбоновой кислоты, 5,6 г бикарбоната натрия, 300 мл воды и 8О мл ацетона при 3 С. Реакционную массу перемешивают в течение часа при 3-5 С а затем удаляют ацетон.

Добавлением водной фосфорно кислоты под слой этилового эфира уксус ной кислоты рН остатка доводят до 2,0. Водный слой дважды экстрагируют порциями по 100 мл этилацетата и объединен,ные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и фшхьтрат упаривают в вакууме до получения маслянистого вещества. Растиранием маслянистого вещества с серным эфиром получают 8 г твердого продукта; содержащего 8590% ацетила и 50-6О% формила.

П р и м е ,. 7-1}-(-)(4-форМ101ОКсифенш1)-2-формилаксиацетамидо| - 3-{1-метил-1,2,3,4-тетразол 5-Ш1)-тиаметш1-3-цефем-4-карбоновая кислота.

По методике примера 1, проводят реакцшо между 2,5 г (0,01 моля)1)-(-)-2-формютокси-2-( 4-формш10ксифеню1) -уксусной кислоты и 3,28 г (0,01 моля) 7-амино-3 - (1 -метш1-1,2,3,4-тетразо л-5-ил)-тиометш1-3-цефем-4 карбоновой кислоты.

Целевой продукт получают растиранием с серным эфиром. Выход 4,2 г. Температура разложения полученного продукта 16О-165 С. ИК- и flMP-cneKTpHcooTBet ствуют целевому продукту, не содержащему побочного продукта.

Найдено, %: С 46,47,- Н 4,14; W 13,50

20

Вычислено %: С 44,86; Н 3,38;

N15,70.

Формула изобретения

1, Способ получения 7-1)-(-)-2-формилокси-2-( 4-ацш1ОКсифенилацетамидо )-цефалоспорановых кислот общей формулы

О

// V iH- io-f H-i-r N т

IJ I

odHO

СООН

где о -5 1-М-метилтетразол -5-1ш, R водород или метил, иди их солей, отличающийся тем, что соединение обшей формулы

Д СООН где У имеет вышеуказанные значения, под вергают взаимодействию с соответствующим1)-(-)-ацилирующим агентом смешаТ ного ангидрида кислоты обшей формулы О К-С-0 сн-соон где g, имеет вышеуказанные значения,, в растворителе, содержащем водный ацетон. при температуре от 3 до в присутствии бикарбоната натрия, с последующим подкислением реакционной среды и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 2. Способ по п. 1, отличающий с я тем, что подкисление осуществляют до значения рН, равного 2. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1, Патент Швейцарии № 497463, кл. С 07D99/24; 107О.