СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА Советский патент 1973 года по МПК C07D501/04 A61K31/545 A61K31/546 C07D501/36 

1

Изобретение- относится к области получения новых производных цефалоспорина, которые могут найти применение в фармацевтической Промышленности. Активность этих соединений Превосходит по некоторым Показателям активность известных аналогичных соединений.

В литературе известна реакция эфиров цефалоснорипа с меркаптосоединением.

Предлагаемый способ основан на известной реакции.

Предлагается способ получения производных цефалоспорина общей формулы

S R-HC OC-HN-p-/)

соон де R-грунна В которой Y - водород,- хлор, бром, фтор, трифторметил, амино-, нитро-, оксигруппа, алкил или алкоксил с атомами углерода от 25 ujfu Л N Кггруппа

Ё которых Z - водород, алкил с 1-3 атомами углерода, Q - алкил с 1-3 атомами углерода во 2 положении X - амино-, о«си-, формилоксигрупна или группа - NHR2, в которой RZ - группы

о

ими оС(снзХ

10

о

,

ими С.

OCHdQ:

15

ИЛИ его солей.

Способ заключается в том, что цефалоспорин общей формулы 30 /--СН ОСЮСНз где Кз - водород или группа КСПХСО-, в которой R и X имеют указанные значения, подвергают взаимодействню с тиолом формулы

чк

или.

где Z и Q имеют указанные значения. Полученное при этом соединение известными нриемами выделяют или в случае, когда Кз - водород, ацилируют ацилирующим areHTOiM, содержащим грунпу RCHCO, где Xi-СООН

X,

или -NHR2, где R2 имеет указанные значения, например, ангидридом или галогенангидридом такой кислоты.

Процесс обычно ведут в водной среде, в диапазоне температур от 50 до 100°С в присутствии слабого основания, например бикарбоната натрия, желательно использовать избыток тиола.

Типичными кислотами, которые можно использовать при ацилировании тиосоединений для получения предлагаемых соединений, являются фенилуксусные, замещенные фенилуксусные и тиенилуксусные кислоты, замещенные в положении а-углеродного атома аминогруппой или гидроксильной группой. Заместитель, который может присутствовать в фенильном кольце кислоты, может представлять собой атом хлора, фтора, брома или группу трифторметила, амино-, нитрогруппу, гидроксила, Ci-Сз-алкила, либо Ci-Сзалкоксила. В качестве кислот, используемых для данной цели, можно привести следующие:

К И 2

а

ен-со2и

СН-С02Н Ш1

сн-с;о2Н

.4 NH.

у-СН-С02Н

ОС2Н5

он

,5 -СН-С 02Н

СН-С02Н

сг

S он

НзСО

С1- он

J-CH-C02H

он

in-dOoH

HoNС02Н

тг

СН-С02Н

Ш2 02 f V- H-C02H

Ш2

Стереоизомерия (или пространственная изомерия) имеет место вокруг асимметричного а-углеродного атома этих кислот. Хорошо известно, что именно D-изомер является биологически активным. «-Аминогруппа и гидроксильная группа этих кислот должны быть защищенными в процессе ацилирования. Так, например, гидроксильная группа может превращаться в эфирную группу муравьиной кислоты, в то время, как аминогруппа должна быть защищена такими группами, как третичного бутилоксикарбонила, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонила или енамина, полученного из метилацетоацетата. Эти защищающие группы впоследствии могут быть удалены поеле заверщения этапа ацилирования, в результате чего получаются биологически активные соединения.

Таким образом те соединения, в формуле которых X представляет собой -NHRa или

-ОСОН являются просто промежуточными

продуктами, полученными при получении требуемых антибиотиков.

Те соединения, в которых X представляет собой аминогруппу или гидроксильную группу, являются активными соединениями изобретения. Наиболее предпочтительны соединения, в которых R представляет собой фенил или 2- либо 3-тиенил, X-аминогруппу или гидроксильную группу, и Z и Q - метил.

Пример 1. К перемешиваемой смеси 27,2 г (0,1 моль) 7-аминоцефалоспораповой кислоты в 200 мл воды и 100 мл ацетона добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия до тех пор, пока рН смеси не станет равным 7,9. Этот раствор помещают в баню, температура которой составляет 80°С и затем, когда температура внутри раствора достигнет 45°С, добавляют раствор 19,6 г (1,15 моль) 2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-тиола в 200 мл ацетона. Смесь нагревают в бане, имеющей температуру 80°С, в течение трех часов, а затем охлаждают до температуры 10°С и доводят рН до 3,9 путем добавления 6 н. раствора соляной кислоты. Охлажденную смесь перемешивают в течение 15 мин и полученный твердый продукт собирают, промывают ацетоном и высушивают. Получают 24 г (70%) 7-амино-3-(2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-тиометил) -Д -цефем-4-карбоновой кислоты. Предполагаемая структура подтверждается результатами исследования ядерного магнитного резонанса этого соединения и ультрафиолетовой спектроскопии.

Пример 2. Повторяют пример 1, используя 1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-тиол вместо тиадизола. Получают 25 г (76%) 7-амино-3-(1метил-1,2,3,4 - тетразол-5-тиометил)-А -цефемкарбоновой кислоты. Предполагаемая структура еще раз подтверждается результатами исследования ядерного магнитного резонанса этого соединения и ультрафиолетовой спектроскопии.

Пример 3. 15,2 г (0,1 моль) D-миндальной кислоты смешивают с 250 мл муравьиной кислоты и смесь выдерживают при комнатной температуре в течение двух дней. Этот раствор выпаривают под вакуумом, остаток растворяют в бензоле, бензольный раствор промывают водой, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха, в результате чего получают 13,2 г сложного эфира формиата D-миндальной кислоты. К раствору 8,6 г (0,02 моль) сложного эфира формиата D-миндальной кислоты и 25 мл высушенного бензола при комнатной температуре добавляют 5 мл оксалилхлорида и одну каплю диметилформамида. После перемешивания в течение 2 час при комнатной температуре раствор выпаривают под вакуумом, в результате чего получается сложный эфир формиата D-миндалилхлорида в виде маслянистого продукта, который растворяют в 40 мл ацетона. Раствор хлорангидрида добавляют к охлажденному льдом раствору 3,44 г (0,01 моль) продукта, полученного в примере 1, и 5 г бикарбоната натрия в 100 мл воды и 100 мл ацетона. Эту смесь перемешивают на холоду в течение 1 час и затем при комнатной температуре в течение 2 час.

Ацетон удаляют при пониженном давлении и полученный в результате водный раствор добавляют к охлажденной перемешанной смеси 100 мл воды с 200 мл этилацетата. Путем

добавления к смеси 6 н. раствора соляной кислоты рН доводят до 2,0. После фильтрации через мелкозернистый материал, применяемый для образования фильтрующего слоя, водный слой удаляется, и слой этилацетата

промывают водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают под вакуумом до пОоЧучения маслянистого продукта. Маслянистый продукт смешивают с простым эфиром, в результате чего происходит затвердевание,

полученный твердый продукт собирают п высушивают, в результате чего получают 4 г 7- О-2-формилокси-2 - фенилацетамидо-(3)-2метил-1,3,4-тиадиазол-5-тиометил - Д -цефем4-карбоновой кислоты. К 2,64 г (0,54 моль)

защищенного формиата тетразолцефалоспорановой кислоты в 30 мл воды добавляют 2,5 г бикарбоната натрия и смесь перемешивают в течение 3 час при комнатной температуре. Эту смесь разбавляют водой до получсния объема, равного 50 мл, покрывают слоем этилацетата в количестве 50 мл, охлаждают в бане, наполненной льдом, и доводят рН до 2 путем добавления соляной кислоты. Слои разделяют и слой этилацетата промывают водой, высушивают над сульфатом магния и смешивают с простым эфиром, в результате чего происходит осаждение продукта, который собирают, выход составляет 1,4 г. Продукт представляет собой сырую 7-О-миндально-3-(2-метил-1,3,4-тиадиазол - 5 - тиометил)-Д -цефем-4-карбоцовую кислоту. К 1,3 г (0,0025 моль) сырой кислоты в 5 мл абсолютного этанола добавляют 2,6 мл 1 н. раствора ацетата натрия в метаноле. Смесь перемешивают и охлаждают и полученный осажденный продукт собирают, в результате чего получают 1,1 г натриевой соли цефалоспорановой кислоты. Патриевую соль цефалоспорановой кислоты подвергают повторной перекристаллизации путем растворения ее в метаноле и добавления изопропапола для того, чтобы вызвать осаждепие. В результате такой обработки получают 7-О-миндальамидо-3-(2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-тиометил) - Д - цефем4-карбоксилат натрия. Предполагаемая структура подтверждается результатами исследования ядерного резонанса этого соединения и ультрафиолетовой спектроскопии. Соединение имеет величину рКа равную 4,9. Свободпая кислота также преврашается в дициклогексиламиновую соль, которую подвергают анализу на элементарный состав.

Вычислено. %: С 56,42; Н 6,26; N 10,61. CisHisNiOsSa CiaHzsN.

Найдено, %: С 56,45; Н 6,34; N 10,41.

Пример 4. Повторяют операции, описанные в примере 3, используя для кристаллизации продукт, приведенный в примере 2. Получают 1,1 г 7-0-миндальамидо-3-(1-метил-1,2.3, 4-тетразол-5-тиометил)-Д -цефем - 4 - карбоксилата натрия. Предполагаемая структура этого соединения подтверждается результатами исследования ядерного магнитного резонанса и ультрафиолетовой спектроскопии. Этот продукт имеет величину рКа равную 5,2.

Пример 5. Раствор 2,46 г (0,01 моль) D-фенилглнцина. в которо.м аминогруппа защищена 7рег-бутилоксикарбонилом, в 50 мл тетрагидрофурана охлаждают до температуры - 10°С в бане, наполненной смесью льда с ацетоном. К охлажденному раствору добавляют 1,4 мл триэтиламина и 1,3 мл изобутилхлорформиата. Раствор нолученного в результате смешанного ангидрида перемешивают на холоду в течение 20 Mini, затем добавляют к охлажденному переметанному раствору 3,44 г (0,01 моль) продукта, полученного в примере 1, и 1,4 мл трнэтиламипа в 50 мл воды и 50 мл тетрагндрофурана. Реакционную смесь неремеи1ивают в течение 1 час на холоду и в течение 2 час при комнатной температуре. Тетрагидрофуран отгоняют под вакуумом и водную смесь вводят в охлажденную перемещанную смесь 50 мл воды со 100 мл этилацетата.

Величину рП доводят до 2 путем добавления к смеси 6 н. раствора соляной кислоты. Смесь фильтруют через мелкозернистый материал, применяемый для образования фильтрующего слоя, и водный слой отделяют от слоя этилацетата. Слой этилацетата промывают водой, высушивают над сульфатом магния, фильтруют, и выпаривают досуха под вакуумом.

Осадок смешивают с простым эфиром и фильтруют, в результате чего получают 4 г твердого продукта. Для здаления грег-бутилоксикарбонильной группы этот твердый продукт перемешивают в 20 мл охлажденной льдом трифторуксусной кислоты в течение 5 мин и затем смесь выпаривают под вакуумом. Добавляют этилацетат в объеме нескольких миллилитров и смесь снова выпаривают под вакуумом. Полученный остаток перемешивают с 30 мл воды и 30 мл метнлизобутилкетоиа и добавляют трибутиламнн, доводя рП до 4,0. Осажденный твердый продукт собирают, в результате чего получается 0,75 г сырой 3-(2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-тиометил)-7-фенилглициламидо - Л - цефем-4карбоновой кислоты. Водный слой промывают метилизобутилкетоном, выпаривают досуха и осадок смешивают с ацетонитрилом, после чего фильтруют, получая дополнительно 0,86 г твердого продукта. Для получения чистого продукта 0,59 г твердого вещества,, которое осаждается при рН, равном 4, перемеишвают с 3 мл формамида, 3 мл воды и 1 мл метанола, раствор фильтруют и добавляют 20 мл ацетоинтрила. Данную смесь охлаждают в течение нескольких часов и осажденный твердый продукт собирают, в результате чего получается Q,15 г чистого продукта. Даннь е ядерного магнитного резонанса соответствукТ предполагаемой структуре соединения, и результаты биоавтографического исследования показывают одноточечное вещество.

Вычислено, %: С 46,04; Н 4,27; N 24,13.

C,9Hi9N50,S3 Н,О.

Найдено, %: С 46,10; П 4,55; N 14,06.

Пример 6. Повторяют те же операции,

что описаны в примере 5, но используя 1-мгтил-1,2,3,4-тетразол-5-тиол вместо тиадиазола.

В результате получают 3-(1-метил-1,2,3,tтетразол-5-тнометил)-7 - D - фенилглициламядо-А -цефем-4-карбоновую кислоту. Результаты исследования ядерного маг(И1тного резонанса и биоавтографического исследования сырого продукта подтвердили, что получено

требуемое соединение.

Следуя методикам, приведенным в примерах 3-6, соответствуюпдие тиениловые соединения н замещенные фенильные соединения получают путем ацилирования соответствующей кислотой. Чожио первоначально осуществлять ацилирование 7-аминоцефалоспорановой кислоты, и затем может протекать реакция замещения, вытесняющая ацетоксигруп1 у соответствующей тиогруппой.

Предмет изобретения

Способ получения производных цефалоспорина общей формулы

S

R-HC-00-HN-p- V

O Nj-CiH SRi

С ООН

или

в которой Y - водород, хлор, бром, фтор, трифторметил, амино-, нитро-, оксигруипа, алк;1л или алкоксил с числом атомов углерода от 1 до 3, RI - группа

N-1

/IЛ К

V

в которых Z - водород, алкил с числом ато мов углерода от 1 до 3,

Q-алкил с числом атомов углерода от 1 до 3,

X - амиио-, ОКСИ-, формилоксигруппа и„(И группа -NHRg. в которой Rg -группы

9

о

ОСНв

сн.

о

или

ОС(СНз)з

или его солей, отличающийся тем, что цефалоспорин общей формулы

НзНИ.Г СН20С ОСНз СООН

где Ra - водород или группа RCHXCO-, в которой R и X имеют указанные значения.

10

подвергают взаимодействию с тиолом общей формулы

N-N

или

Q

где Z и Q имеют указанные значения, полученное при этом соединение известными приемами выделяют в свободном виде или в виде соли или, в случае, если Rs;-водород, ацилируют ацилирующим агентом, содержащим группу

.СО

/

RCH

X,

-NHRz где Rz

в которой Xi -СООН или имеет указанные значения.