Способ получения оптически активных производных 9-дезоксипроста-5,9/10/ 13-триеновых кислот или их рацематов Советский патент 1978 года по МПК C07C405/00 A61K31/5575 

|ипи натрия, в среде инертного органического растворителЯ| предпочтительно диэтиуювого 8фира или днметоксиэтана, с поспе1 юишм выдепением целевого продукта. |1ри необходимости снятия защитной груп|1Ы попучейное соединение общей формулы (I) йеэтерифицируют с помощью слабой органической кислоты, предпочтительно шв певой, и, если и/или R -ацил-оксигруппа, окрыляют гидроокисью или карбонатом щелочного металла в инертном органическом растворителе, таком, как метанол..

Пример. Раствор 6,5 г 5 (3-ок метипбензипэфир-4 А -оксициклопент-2-еяял-1 «at.-уксусной киспоты в бензоле обрабатывакЗт 0,ОЗ М расггвором дииэоапкана в афире. Че{:юз 15 мин 1фи комнатной температуре смесь выпаривают досуха в BaiqryMe и получают О,О25 юль .алкипьного афира 5 -оксиметилбензилафир-4оЬ -оксицнкпопент-2-енил-1 ct-уксусной кислоты. Получают следующие эфиь ры: метиловый эфир dC -5 /4-оксиметилбенэилэфир-4 сС-оксициклопент-2-енил-1

cL -уксусной киспоты (маслянистый npof дукт); метиловый эфир 5 р -оксиметилбенз шэфир-4 oL -окснциклопент-2-енил-1

оС-уксусной кислоты, foLjjj + 32 (в хлороформе)} этиловый эфир 5 |Ь-оксимет11л бензилзфир-4-о1 оксициклопент-2-енил-1

сС-уксусной кислоты ,fe3Ljj3 + (в хлороформе); этиловый эфиpd -5 | -окСИМетилбевЕ311П8фяр-4 с|1-оксииикпопент-2«нил-1 оС-уксусной кислоты (маслянис-. тый продукт).

пример 2. к раствору 2,76 г метилового ефара 5 fJ -оксиметилбензил9фир-4 сС-оксициклопент-2-«нил-1 oL -уксусной кислоты в сухом бензоле добавтыют 19 мг п-топуолсульфокислоты в бензоле и 40 мл 2,3- диг1Ш(х пирана. Че« рез 8 ч выдержки при комнатной темпеpatype реакционную смесь обрабатывают 8О мг безводного карбоната калия, перемешшают еще 8 мин и разбавляют водой.

Органическую фазу промывают водой, раствором бикарбоната натрия и водой до нейтральной реакпии; после опускания через короткую колонку с син яикагепем, элюирования смесью цикло1 к саи этиповый эфир () и отгонки раств рштепя получают 3,36 г 4-тетрагидропиранипового (ТГП), метилового эфира 4с(х-окси-5 5 -оксиметилбензи лниклопент-2-«НЙЛ-1 СС-УКСУСНОЙ кислоты, olj JJ

« + 23,5 (в хлороформе).

Аналогично, применяя 1,4-диоксо- 2- -«н, при этерификации получают в виде масла метиловый эфир 4ot-окси-5 |Ь -оксиметилбенэилциклопент-2-енил-1 о1 -уксусной кислоты, oL, + 23 (в хлороформе). Таким же образом получают аиеталь 4-эфира из этилового эфира циклопент-2-енил-4 ct-окси-5 ft -оксиметилбензи лэфир-let-уксусной кислоты.

П р и м е р 3. Раствор 2,73 г (О,751О моль) 4-ТГП-эфира метнпового эфира 5 j -oкcимeтилбeнзил-4o6-oкcи -uиклoпeнт-2-eнил-l Л -уксусной кислоты в 38 мл сухого толуола, охлажденного до -6О С, в атмосфере азота в течение 10 мин обрабатывают О,5 М раствором диизобутипалюминий дноксанила (ДЗВА) в ЗО мл толуо-ла. Смесь перемешивают еще ЗО мин при -6О С, затем избыток реактива разрушают добавлением 2М раствора изопропанола в толуоле (7,5мл) Через 1О мин смесь нагревают до обрабатывают 3 мл воды 8 г сульфата натрия и 5 цеолита, затем ее фильтруют. Фильтрат выпарившот досуха в вакууме и получают в виде масла 2,56 г 4-ТГП-эфира df 5 jb -оксиметилбензилового эфира 4 с1-оксициклопент-2-енил-1 оС-этаналя, of-Ju +18° (в хлороформе). Исходя из адетального эф(1ра примера 2, получают по такой же методике следующие эфиры: 4-ТГП-эфир d€ -5 р -оксиметилбензилового эфира 4с1--оксициклопент-2-енил-1 сС -этаналя; 4-диоксаниловый эфир (4-ДЗОХ-эфир) 5 -оксиметилбензилового эфира 4 с(.-оксициклопент-2-ен ш-1 оС этаналя и erodfC -производные, сА- +32 (в хлороформе).

Пример 4. В атмосфере азота перемещиваемый раствор 3,18 г ацеталь ного эфира (а именно 4-ТГП-эфира) 5Р-оксиметилбензилового эфира ииклопент-2-енил-4 ai -окси-1 оС-этаналя и 8,87г бромангидрида 5-трифенилфосфонийпентановой кислоты в 47 мл диметилсульфоксида ()(H.jO О,02%) обрабатывают раствором 4,48 г трет-бутилата калия в 40 мл ДМ SO; температуру реакционной смеси регулируют наружным охлаждением и поддерживают равной ,

Смесь перемешивают при этой температуре еще 4 ч, а затем разбавляют 80 мл ВОДЬ.. Водную фазу экстрагируют эфиром для удаления непрореагировавщего продукта и тр{{фенипфосфоксида; соединенные органические слои снова екстрагигируют 5%-ным раствором бик боната натрия, рЯ соединенных водных фаз выдер56

жнвают при 4,5-4,7 с помоишю 4 н. раствора серной кислоты и 1асыщенного раствора , а затем экстрагируют смесью этилового эфира и пентана (l;l). Соединенные органические фазы промывают до нейтральной реакции, выпаривают досуха и получают 3,62 г 4 Тт-эфира

4оС-окси-5 Ь-оксиметилбензнлового эфи-. ра циклопент-2-енил-1 oL-(7 -гепт 5-ен-1 -овой кислоты) . Далее это соединекие растворяют в 30 мл этанола и пр температуре обратной перегонки порциямк добавляют 1,52 г металлического натрия. Реакцию продолжают до полного растворения щэлочного металла, растворитель отгоняют до половины Объема, полученный продукт разбавляют тремя объемами воды и подкисляют до рН 4,5 -4,7.

Раствор насыщают хлористым натрием и экстрагируют смесью бензол-метиленхлорид (4:1), Органические фазы соединяют, промывают до нейтральной реакции, сушат над сульфатом натрия, выпаривают досуха и получают 2,25 г 4-.ТГП--эфира 4о -окси-5 /З-оксиметилциклопент-2-енил -1с(,-(7-гепт-5-цис-ен-1-овой кислоты), который затем превращают в соответствующий метиловый эфир,й1}- +31 (в хлороформе), обработкой эфирным раствором диазометана.

Аналогично, исходя из 4-ацетального эфира (4-ТГП-эфира), а также из 4-ДЗОХ-эфира 4с(--окси-5р-оксиметилбензилового эфира циКлопент-2-енил-1 oL -этан-1-аля по реакции с соответствующим фосфораном с последующим дебензилированчем и этерификацией дназометаном получают метиловые эфиры 4-ацетального эфира, например 4-ТГП-эфира и 4-ДЗОХ-эфи«ра, следующих кислот в оптически активной и рацемической форме: 5 р-оксиметил-4о.-оксициклопентил-2-енил-1 dL-(7-гепт-5 -цис-ев-1/ -овой кисл оты), jipljr +28 (в хлороформе) (в виде ДЗОХ-эфира), 5 р-оксиметил-4- dL -оксициклопент-2-енил-1сз.-(7 -3 -оксагепт-5 -цис-ен-1 -овой кислоты), 5 / -оксиметил-4 сС -оксициклопент-2-€нил-1 ot--(7 -гепта-2 с, 5 снциен-l -овой кислоты), -S р-оксйметил-4 А.-оксициклопент-2-енил-.1о1-( 7-гепта-2т, 5с-диен-l-овой кислоты),

5 -оксиметил-4 -оксициклопент-2-енил-1 oL -{ 7-.гепт-5с -ен-2-ин-1 -ювой кислоты).

П р и м е р 5. Раствор 3,6 г 4-ДЗ ОХ-эфира метилового эфира 4CU)KCH-5 р -оксиметилбензилового эфира цикло- пент-2-енил-1 -уксусной кислоты в без-

016

водном эфире добавляют по каплям к перемешиваел гой .суспензии 0,45 г литийалюмкнийгидрида в безводном эфире. Перемешивание осуществляют в течение 2 ч, избыток реагента разрушают осторожным добавлением влажного эфира. Затем добавляют сульфат натрия, эфирный раствор фильтруют н выпаривают досуха. Получают 3,32 г 4-ДЗОХ-эф1фа 4о(-окси-5р-оксиМетилбензплового эфира ынклопент-2-енил-1с|С-(1-окси) этилаХсС +5 (п хлороформе), который растворяют в 30мл метиленхлорида и 0,5 мл безводного пиридина (перегнанного над окисью бария). Этот раствор сразу приливают к раствору комплекса пиридин-трехокись хрома в reтиленхлориде, полученному следующим образом. К 150 мл метиленхлорида (который очищают промывкой концентрированной серной кислотой, затем водой и льдом до нейтральной реакции, сушат над хлористым кальцием, перегоняют и хр1анят на молекулярных ситах в темноте) приливат 1О мл пиридина (безводного за счет перегонки над окисыо бария), после чего при V наружном охлаждении до 10-12 С добавляют 6 г трехокнси хрома. (Полное растворение происходит через 10-15мин затем сразу приливают раствор спирта. Перемешивание продолжают еще 1О мин. Неорганическое вещество отделяется, его декантируют и остаток промывают метилен- хлоридом.Органическуюфазу выпаривают досу ха.Остаток смывают смесью бензол-ефир (1:1), органическую фазу промывают послегдовательно 2 н. раствором лимонной кислоты, 5%-ным раствором бикарбоната натрия и водой, после чего выпаривают досуха и по- лучают 2,95 г 4-Д ЗОХ-«фира 4 1-окси- -5 |Ь -оксиметилбензилового эфира цикло- пент-2-енил-1 oL-этаналя, fotj -Q +30° (в хлороформе). Это соединение растворяют в 20 мл безводного тетрагидрофурйна. Раствор прикапывают к раствору анилида, полученному след тощим образом. Суспензию 1,08 г 8О%-ного едкого натра (в минеральном масле) в ЗО мл диметилсульфоксида нагревают без доступа влаги в атмосфере инертного газа до до полного выделения водорода (около 2 ч) н после охлаждения до. 5-10 С приливают раствор 7,98 г бромангидрида трифенилфосфонийпентановой кислоты в 25 мл диметилсульфоксида. Температуру поддерживают около 18-20 С и перемешивание осуивствляют в течение 4 ч.

Смесь разбавл5пот объемом воШз1 и после ряда экстракций для удаления образующегося трифенилфосфоксвда ее ПОДКИСП5ИОТ до рН 4,5-4,7 и экстрагируют смесью этиловый эфир-пентан (1:1) „ Соединенные экстракты промывают до нейтральной реакции и сушат над сульфатом натрия с получением 3,О1 г 4-fljO v -эфира 4 oL -окси-5 Э -оксиметилбенэилового эфира циклопент-2-«нил-1сС-(7 -гепт-5 -ен-1 -свой кислоты), т. ил. 36 38° С. .Пример 6. К раствору 1 г 4-ТГП - эфира 4оС-окси -5 jb -оксиме- тилбензилового эфира циклопент-2-енил -1о6 -этаналя и 3,24 г броми- да н-гептилового эфира 5-трифенилфос(|х нийпентановой кислоты в 15 мл диметил- сульфоксида добавляют по каплям раствор 75О мг диазобнциклонена в диметилсульфоксида при температуре среды около 1518 С. После разбавления 45 мл воды проводят тщательную экстракцию этиловым эфиром. Из органической фазы после промывки водой до нейтральной реакции, дегидрирования и отгонки растворителя получают смесь трифенилфосфоксида и 4-2 «тетрагидропнраннлового эфира н-гелт шового эфира 4сС-окси-5Й-оксиметипбенз11пового эфира цикгюпе 1т-2-енил-1о(.-( -гепт-5-ен-1-овой кислоты). Этот продукт растворяют в 50 мл ацетона и к раствору приливают 4О мл 0,2 н. раствора щавелевой кислоты. Смесь выбержива- ют при. 35-38°С в течение 6 ч. Большую часть ацетона отгоняют. После экстрагирования метиленхлоридом органическую фазу промывают водой до нейтральной реакции, сушат и выпаривают досуха Пропускание через короткую колонку с снликагелем с элюпрованием смесью циклогексан-этилацетат;(7 0:30) позволяет, по пучить 1,1 г н-гептилового эфира 4 оС-окси-5jp -оксиметилбензилового эфира циклопеп- тен-2-еннл-1сА -( 7--гепт-5-ен-1 -овой кислоты) в виде маслянистого продукта (ИК-спектр : ОН 3625 см), который ватем превращают с. помощью смеси пи{)ндин-уксусный ангидрид в соответствующий ацетат. К раствору 0,94 г 4-ацетаta н-гептилового эфира 4 сз1-окси-5/5-оксиметилбензилового эфира циклопентен-2-енил-1оС-(7-гепт-5 -ен-1 -овой кислоты) в 30 МП метиленхлорида (очищенного добавляют О,726 г тритилфторбората. Смесь выдерживают при комнатной температуре 12 4j промывают 5%-ным раствором бикарбоната натрия и водой до нейтральной реакции. После отгонки раствори601 теля остаток фильтруют через короткую силикагелевую колонку, Злюирование метиленхлоридом дает 0,61 г 4-ацетата н-гептилового эфира 4 рС-окси-5 р -оксиметилииклопент-2-енил1 оС -(7 -гепт-5 -ен-1 -овой} кислоты, + 41°(в хлороформе)..р Т1 р и м е р 7. Раствор 2,5-1О моль (1 г) 4-ТГП-эфира 4 ;4-окси-5|3-оксиметилбензилового эфира циклопент-2-енил -(7-гепт-5 -ен-1 -овой) кислоты обрабатывают в 30 мл ацетона О,2н, раствором щавелевой кислоты в течение 1О ч при 35-38 С, Большую часть растворителя отгоняют и остаток повторно экстрагируют смесью этилового эфира и метиленхлорида (4:1). Соединенные органические фазы посае промывки до Т1ейтральной реакции водой выпаривают досуха и получают О,78 г 4оС окси-5 |й-окс11метилбензилового эфира иикпопент-2-еннп-1с г-(7 -гепт-5-ен-1 ) кислоты, к которому добавляют 2,8-10 моль диазоалкана (диазоэтана) в бензопе. Через 1О мин раствор выпаривают досуха и остаток смывают пиридином, после чего добавляют ЗЮ моль пропионового ангидрида. Раствор выдерживают 3 ч при комнатной температуре, разбавляют 2 н. раствором лимонной киспоты н экстрагируют этиловым эфиром. После выпаривания органической фазы досуха получают 0,82 г 4-пропионата этилового эфира 4о(г-окси-5|3-оксиметипбензилово1о эфира циклопент-2-енил-1 р-(7 гепт-5 -ен-1 -овой) кислоты,-,fo(.Jjj +210 . Раствор этого соединения в 5 мл безводного тетрагидрофурана приливают к раствору 25 мл аммиака при наружном охлаждении до -40 С, Затем постепенно добавляют 0,92 г металлического натрия до установления в течение 5 мин глубокого синего цвета. Далее добавл5иот избыток хлористого аммония до полного обесцвечивания. Аммиак удаляют выпариванием, продукт разбавляют водой и экстрагируют смесью этиловый эфир-метилен- хлорид. Соединеннее органические фазы промывают водой до нейтральной реакции, сушат сульфатом натрия, выпаривают досуха и получают после очистки на силнкагеле смесью циклогексан-этиловый эфир (65:35) 515 мг 4-пропионата ннгептнлового эфира 4с -окси-5/3-оксиметипциклопент-2-енил-1с и.(7 -гепт-5 -ен-1 -овой) кислоты,fd-J-. 37 (в хпорофорчJJПример 8. 2,2 моль (2-оксогептил)-диметоксифосфоната в 5 мп бензола добавляют к суспензии 2,2 моль гидрид натрия (80% в минеральном маспе) в ЗО мл бензола. Добавление ведут по кап лям при одновременном выделении водоро да. Обильный осадок натриевой соли фосфоната выпадает сразу и образует трудную для перемешивания суспензию. Образование сопи заканчивается в течение 10 мин. Одновременно , при наружном охлаждении в перемешивании в отсутствии влаги добавляют 2 мл пиридина (перегнанного над окисью бария) затем 1,2 трехокиси хрома (предварительно стоял над фосфорным ангидридом в течение 2 дней) к ЗО мл очищенного метиленхлори- да. Смесь выдерживают для нагревания до комнатной температуры; в течение 10 15 мин происходит полное растворение 1юмплекса пиридин - трехокись хрома. К этому раствору приливают раствор 675м 4-ТГП-эфира метилового эфира 4с1-окси-5)5 -оксиметилциклопент-2-енил-1с1-(7 -гепт-5-ен-1-овой) кислоты в 8 мл хлористого метилена и О,5 мл пиридина. После перемешивания в течение 12 мин и декантирования органического слоя выделившийся коричнево-черный осадок промывают метиленхлоридом (2x15 мл). Органическую фазу упаривают до 5 мл, разбавляют ЗО МП бензола и фильтруют от выпавших комплексов, затемдобавля ют сразу к суспензии 2,2 моль предварительно приготовленного (2-оксогептил)-фосфо ната натрия. При перемешивании полное растворение происходит через 2 мин и реакция транс-олефинизации заканчивается через Ю мин. При сильном перемешивании быстро добавляют водный концентрированный раствор 12-14 моль одноосновного фосфата. Органическую фазу отделяют, промывают водой, выпаривают досуха и получают после фильтрования на силикагепе с элюентом в виде смеси циклогексан-этиловый эфир-пиридин (80: :20} О,5) 79О мг 11-ТГП-эфира метилового эфира 5с, ISt-llc t-oкcи-15-oкcoпpocтa-5,9,13-тpиeнoвoй кислоты ,|JDLj +12°А,228 нм, (Е 990О), ,Г именение этой последовательности операций позволяет получать из соответствующих 5-оксиметипьных производных из примеров 4,6 и 7 ацетальные 11-эфиры, т.е, 11-2(тетрагидропираниловые ефиры) и 11-2-(диокса-1, 4-ниловые вфиры), сйедуюших простатриеновых киспот метиловый эфиpd E -5с, 131 -ИoL-окси-15-оксопроста-5,9,13-триеновой киспотыДддо,(.228 нм, (Е 9750)j метиловый эфир 5с, 13 , |11сХ,-окси-15-оксопроста-5,9,13-триеновой киспоты,о1}« +16 (как 1,4-диоксаииловый эфир) 3-окса-5с, 13 -Hot-окси, 15-оксопроста 5,9,13- -триеновой кислоты,А (Е 9800); метиловый эфир 2с, 5с, 11 оС-окси-15-оксопроста-2,5,9,13-тетраеновой кислоты,,цс 227 нм (Е 975О); метиловый эфир 2t, 5с, 13t, Ио -окси 15-оксопроста-2,5,9,13-тетраеновой кислоты/ д. 228 нм (Н 9950); новый эфир 5с, 13t, 11оС-окси-15- ксопроста-5,9,13-триен-2-(пювой кислоты, 2.2Q нм (Е 1025О), и следующие llot-эфиры: 11-ацетат н-гептипового эфира 5с, 13t, lloi.-oKcn-15-oKconpocTa-5,9,13-триеновой кислоты,(pCjjj и-20 (в хлороформе); 11-пропнонат н-гептилового эфира 5с, 13t, 11оС-окси-15-оксопроста-5,9,13-триеновой кислоты,fci-l-rj +21,8 (в хлороформе). П р и м е р 9, Аналогично предыдущему примеру . -ацетальный эфир 5-оксиметильного производного окисляют до 5-формильиых производных и в последующей реакции транс-олефинизации натриевое производное 2-юксогептилдиметоксифосфо- ната заменяют натриевым производным 2-оксооктилдиметоксифосфоната и натриевым производным (2-оксо-З-метипгептип)-днметоксифосфоната. Получают 11с4-ацетальные эфиры, т.е. 11-ТГП-эфиры и 11-ДООХ-эфиры; из следующих f простатрие- новых кислот: метилового эфира 5с, 13t, 11оС-окси-15-оксо-2О-4И ромопроста-5,9,13-триеновой кислоты.А 228 нм (Е ЮЮО), метилового эфира 5с, 13t, 11 ор-окси-15-оксо-16-мeтиппpocтa-5,9,13-тpиeнoJзoй кислоты, 229 нм 1-. ЛпСяНС (Е 10000). , П р и м е р 10, 1,29 г 11-ацетапьного. эфира метилового эфира 5с, ISt, 11оС-окси-15-оксопроста-5,9,13-триеновой кислоты растворяют/в 50 мп ацетона и 4О мл О,1 н. раствора щавелевой кислоты. Раствор выдержившот три 36 С в течение 5 ч, большую часть растворигеля отгоняют в вакууме, остаток экстрагируют этиловым эфиром, органическую фазу промывают до нейтральной реакции водой и выпаривают досуха. V Полученный таким образом метиловый эфир 5с, 13, llct - -окси-15-юксопроста-5,9,13-/гр1Шновой кислоты (0,98 г) растворяют в б мл пиридина и подвергают взаимодействию при комнатной температуре с 65 О мг 1П-фенилбензоил 1Орида. Затем добавляют О,2 МП. безводного метанопа и через 40 мин смесь разбавляют 2 н, растворо щавелевой кислоты. После экстрагировани этиловым эфиром, промыки органической фазы О,2н, раствором азотной кислоты, водой, бикарбонатом натрия и водойг отгонки растворителя получают 1,5 г 11-п-фенилбензоата .метилового эфира 5с, 13t, 11с1г-окси-15-оксопроста-5,9ДЗ-триеновой кислоты, т. пл, 41-42С. Таким, же образом получают спецую щие 11-эфиры: 11-циклопентилпропионаг метилового эфира 5с, IBS, lioL-окск-15-оксопроста- 5,9,13-триеноаой кнсиотыД 228 нм (Е 9750) ; И- енвдацетат метилового эфира 5с, 13 llcL-окси-15-оксопроста-5,9,13-триеновой кислоты,foLj.p +5°(в хлороформе) 11-фенилпропионат метилового эфира 5с, 13t, 11 оСг-окси-15-оксопроста 5,9,13-триеновой кис лоты,|pLj. +4 (в хлорофор)jj . При мер Но 15О мгМаВН добавляют при 0°С к раствору 4 НоС-ацетального эфира метилового эфира 5с, 13t, 11 {7(,-окси-15-оксопроста-5,9,13-триеновой кислоты (например, 1,73 г 11 -ТГП-эфира), 20 мл метанола и 50мл метиленхлорида.Смесьвыдер-г живают при а течение 12 мин, нейтрализуют 15 %-ным, раствором уксусной кислоты, упаривают в вакууме, смьшают избыток смеси эфкр етиленхлорид (4:1), I промывают до нейтральной реакции водой и выпаривают досуха. Остаток, представ- ляющий собой смесь (l,5:i,0) эпимерных спиртов 15 S -и 15 К , 11-тетрагидропиранилового эфира метилового эфира 5с, , llcL, 15-диоксипроста-5,9ДЗ-триеновой кислоты, смывают ацетоном и ОДн. раствором щавелевой кислоты (5 0:5 о) и выдерживают при 12 ч. Ацетон отгоняют, водную фазу экстрагиру ют этиловым эфиром и из промытой до нейтральной реакции и выпаренной досуха органической фазы после сорбции на силикагеле и эпюирования смесью циклогек- сан-этиловый эфир (4О:60) получают 0,62 г метилового эфира 5с, 13t, ИбС, 153 -диоксипроста-5,9ДЗ-триеновой кислоты, ot j, ° (в этаноле), и 0,41 г метилового эфира 5с, 13-t, lloC, 15 R -диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты, oCjjj +19(в этаноле).„д Пример 12. Раствор 2,5--Ю моль 1,11-диэфира (например, г 11-п-фенилбензоата метилового эфира 5с, 13-fc 6 1 Ilet -окси-15-оксопроста-5,9 Д 3-триеновой кислоты в 40 мл диметоксиэтана добавляют за15 мин при перемешивании и наружном охлаждении к 220 мл 0,65 М раствора борогидрида цинка в эфире. После перемешивания в течение 2 ч избыток реагента разрушают с помощью 2н, раствора сернистой кислоты. Органические фазы промывают до нейтральной реакций насыщенным раствором сульфата аммония, сушат над сульфатом натрия, выпаривают досуха и получают кртме спедов двух продуктов с более высоким R смесь (бО; :40) двух спиртов - один с более высоКИМ R (l5S ) и второй с меньшим R (l5 ff), 3iy смесь раздел5иот препаратиеной хроматографие.й, Эпюирование ведут смесью аиклогескан-этиловый эфир (65; :45). Получают 6О5 мг 11-п-фениябензоата метилового эфира 5с, 13t, llcL, 15 S -диоксипроста-5,9,13-триеновой киспоты, oLjjj +18(в хлороформе) и 480мг апимерного 11-п-фенилбензоата метилово- го эфира 5с, 13 t, lloL, 15 I -диоксипроста-5,9,13,триеновой кислоты,oLj, +12° (в хлороформе). Пример 3. По способу примеров IIи 12 получают 15 S- и 15 К - спирты следующих простатриеновых кислот (которые затем разделяют хроматографией на колонке или препаративной тонкослойной хроматографией): метиловый эфир J -5с5 13t , llc, 15 S -диоксипроста-5,9 ДЗ-трие новой кислоты-маслянистый продукт; метиловый эфир 5с, 131, ИЫ-, 15 S-диоксипроста-5,9Д3-триено« вой кислоты, +27 (в этанолеТ; метиленовый эфир 5с, 13t -llcL, 15S-. -диокс и- З-оксапроста-5,9 Д З-триеновой кислоты,Cd-Jj) +18 (в этаноле); метиловый эфир 5с, 13t, 11с( 15 S-диокси-20-Ш -гомопроста-5,9,13-триеновой кислоты,cLJTj + 2.6 (в этаноле); метиловый эфир 5с, 13Т , lid, 155-диокси-16-метияпроста-5,9 ДЗ-трие новой киспоты, Lc Jjj +26° (в этаноле); метиловый эфир 2с, 5с, 131;, iicL, 15 S-диоксипроста-2,5,9,13-триеново й кислоты-маслянистое d8 -соединение; метиловый эфир 2t , 5с, 13t , Hot., 158-диоксипроста-2,5,9ДЗ-триеновой кислоты маслянистое «ЗЕ-со&Динение; метиловый эфир 5с, , -11 of-, 15 И-диоксипроста-5,9,13-триек-2 иновой кислоты-мас шзнистое dB -соеминение| 11-ацетат н-гептилового эфира 5с, 13i , , 15$диоксипроста-5,9ДЗ Триеновой кислоты. ctJjj +12° (в хлороформе) Н-пропионат н-гептилового эфира 5с, 13t -проста-llci , 15 S -диокси-5,9,13-триеновой кислоты,bcJjT +10 (в хлороформе), 11-п-фе«ипбензоэт метилового эфира 5с, 13i , lloC, 15 S -диоксипроста-5,9,13-триеновой кисло ты, d-J-j-j +18°(в хлороформе); .11-фенипацетат метилового эфира 5с, 13t, lloL, 15S-диoкcипpocтa-5,9,13-тpнeнoвoй кислоты, lot Jjf +21 (в хлороформе); 11-фенилпропионат метилового эфира 5с, , llct, 152-диокси-5,9,13-триеновой кислоты,|(з1 +20(в хлороформе); 11-циклопентилпропиоиат метилового эфира 5с, 13-t, lid, 15S-диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты,) (в хлороформе); метиловый эфир d 5с, 13-fc , Hot, 15 Т -диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты -маслянистый продукт; метиловый эфир 5с, 13fc lloi, 15 R -диоксипроста-559,13-триеновой киcлoты, (в этаноле); метиловый эфир 5с, 13t, iid 15 R -диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты cL +12° вэтаноле;метиловыйэфир5с, 13t,lld, 15 R-диокси-20-1е -гомопроста-5,9,13-триеновой кислоты ,,+16(вэтанопе);мети левы эфир 5с, 13-t , lloC, 15 R -диокси-16-метилпроста-5,9,13-триеновой кислоты, fclj-r,(в хлороформе), метиловый эфир 2с, 5с, 13-t , ildi, 15 R -гдиокси-, проста-2,5,9,13-тетраеновой кислоты маслянистое d -соединение; метиловый эфир 2-fc, 5с, 13t, 11с1,15 R -диоксипроста-2,5,9,13-тетраеновой кислоты маслянистое dE -соединение; метиловый эфир 5с, 13t, ad, 15 R -диоксипроста-5,9,13-триеН-2-иновой Кислоты - маелянистое d6 -соединение; 11-ацетат н- гелтилового эфира 5с, 13, lid, 15 R -диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты, +8 (в хлороформе); 11-пропионат н-гептйлового эфира 5с, 13t, 13с(, 15 R.-диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты, оСЛр +11°( в хлороформе); 11-п-фенилбензоат метилового эфира 5с, 13t, lid,15 R. -диоксипроста-5,9,13-триеновой- «ислоть1,Ы.З-р +14(в хлороформе); И-ч})енилацетат метилового эфира 5с 13t, IM, 15 R -диоксипроста-Б,9,13-триеновой кислоты,oCj-rj (в хпореформе); 11-фенилпропионат метилового эфира 5с, 13t, 1М, 15 R -диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты, TdJ +22 (в хлороформе); 11-циклопентилпропио- нат метилового эфира 5с, 13t, 11, 15 R - диоксипроста-5, 9,13-триено вой кислоты, CA.IJQ +18° (в хлоро- (Ьорме);

Пример 14. К раствору 1,8 г метилового эфира 5с, 13t, lid, 15S-диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты в 15 мл метанола добавляют 4 мл 1 н, раствора едкого кали в метаноле и cNiecb выдерживают при комнатной температуре в течение 2 ч. После подкисления 4,2 мл 1н. раствора серной кислоты раствор разбавляют равным объемом воды и упаривают в вакууме. Продукт экстрагируют этиловым эфиром и из органической фазы после промывки водой до нейтральной реакции, сушки и выпаривании досуха получают 1,12 г 5с, 13t, llxjt, 15 S -диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты,oL3,- +30 (в этаноле). Таким же образом из соответствующих эфиров получают .d8-5c, 13t , , 15§-диоксипроста 5, 9,13-триеновую кислоту - маслянистый прод5.кт; 5с, 13-t. lid, 15S -диоксипроста-5,9,13-триеновую кисло ту, Tot Л jj +30 (в этаноле); 5с, 13-fc, lid,, 155-диокси-3-оксопроста-5,9ДЗ-триеновую кислоту, Гс13 j, +32(6 хлороформе); 5с, 13t, llci, 15$-диокси-2О-Ш-гомопроста-5,9,13-триеиовую кислоту,Tct-Jjj +29 (в этаноле); 5с, 13t, Hd, 15 S -диокси-16-метиппроста-5.9,13-триеновую кислот % oLJ +34(в этаноле); 2с, 5с, 13t, lid, 15g -диоксипроста-2,5, 9,13-тетраеновую кислоту - маслянистое dE -соединение; 2-fc, 5с, 13t, lid, 15S-диоксипроста-2,5,9,13-тетраеноБую кислоту - маслянистоеdE -соединение; 5с, 13t, Hot, 15S-диoкc пpocтa,-5,9,13-тpиeн-2-иновую кислоту - маслянистое dE -соединение; 1,5с, 13t, -lid, 15 R -диоксипроста-5,9,13-триеновую кислоту маслянистый продукт; 5с, 13t, lid, 15 R-диоксипроста 5,9,13-триеновую кислот , rd-Ji, +22°(в этаноле);5с, 13t -lid, 15 R -диокси-З-оксапроста-5,9,13-триеновую кис лоту, fdlj) +18 ( в этаноле); 5с, 13t, IJd, 15 R -диокси-2О- tJU -гомопроста-5,9,13-триеновую кислоту,c4.3j;, +19°(в этаноле); 5с, 13-t, llcL 15 R-диокси-16-метилпроста-5,9,13-гриено вую кислот % с1Др +14°(в этаноле); 2с, 5с, 13t, lid., 15 R -диоксипроста-2,5, 9,13 тетраеновую кислогу - маслянистое de -соединение; 2i, 5с, 13t, Hd, 15 1 диоксипроста-2,5,9,13-тетраеновую кислоту - маслянистое d -соединение; 5с, 13t, lid, 15 R -диоксипроста-5,9ДЗ -триенил-2-11новую кислоту - маслянистое d - соединение.

Пример 15, Ojf9 г н-ч)ктанола и О,5 циклогексилкарбодиимида доб авляют 156 к раствору 0,5 г 5с, 13t, llqj, iSS диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты в О,8 МП л 1ридина и 28 мл метилеяхпо- рида. Через 3 ч смесь сорбиру от на сипикагепе в колонке н эпюируют смесью аиклск ексав-этиповый эфир (8(5;2O)j по- ЯУЧ«ОТ чистый Н-ОКТИЛОВЫЙ эфир 5Cf 13t IJM, 15 S -диоксипроста-В,9,13-триеновой 1Ислоты,Го1 jj +19°(в хлороформе). Таким же образом получают следуюшие соединения: н-гексиловый эфир 5с, 13t, 11, 15&- 1иоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты, о1.3д° +21°(в хлороформе); н-гептиловый эфир 5с, 13i, Hot, 155 -диоксипроста-5,9,13-трненовой кислоты,«АЗр +2О (в хлороформе); н-гептиловый эфир 5с, 13, 11А, 15 S-диокси-20ь- -гомопроста-5,9,13-триен юой кислоты,oLjjj + 26°(в хлорофорKfe). При мер 16, 4,2 г толуолсульфоЦилхлорида в пиридине добавляют при охлажден не до О-5 С к раствору 1,75 г метилового эфира 5с, 13t, Hoi, 15 R -диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты (бЮ моль) в пиридине. Раствор перемешивают 5 ч при 15-18 С и в течение ночи при , затем его разбавляют 2н. раствором лимонной кислоты, повторно экстрагируют этиловым эфиром и из органической фазы поспе обычных промывок 0,2н. раствором лимонной кислоты, водой 15%-ным раствором бикарбоната калия и водой до нейтральной реакции и осторожной отгонки растворителя получают 3,2 г 11, 15-толуолсульфоната метилового эфира 5с, 13i, -llci, 15 R -диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты. Этот продукт /растворяют в безводном эфире и по каппям добавляют к суспензии апюмо гндряда лития (2г) в смеси этиловый эфир - тетрагидрофуран (l:l). Смесь нагревают 4ч с обратной перегонкой, разлагают влажным эфи ром, к суспензии добавляют цеолит и безводный сульфат натрия и смесь фильтруют. После отгонки растворителя и хроматсн рафяи на силикагелевой колонке с помоишю хлористого метилена получшот О,бЗ г 5с, 13t, 1-оксипроста-5,9,13-триевовой кислоты, oL 3 +11 (в хлороформе). Аиаяогичяо получают следующие соедкнеяия: 5q, 13t -1-окси-З-оксапроста-5,0,13-TpHeH-fcLJo +12°(в хлороформе и 5с, 13 t -1-ОКСИ-20-to нroмoпpocтa -5,0ДЗ-тpнeя, otJjj (в хлороформе 01 Пример 17. 5,8 мл реактива Джонса за один прием добавляют к раствору в 6О мл ацетона 0,42 г 5с, 13i -1-оксипроста-5-9,13-триена, охлажденного до (-5) -(о) С. Поспе перемешивания в течение 75 мин продукт разбавляют ЗСО мл смеси этиловый эфир - мети - ленхлорид (5:l), органическую фазу промывают ЗО мл .насыщенного раствора хлористого натрия, -3О мл и 12 мл расгворов 1О,5 йодистого калия и 10,5 г тиосульфата натрия в 60 мл воды, затем 5 раз по ЗО мл водного насыщенного раствора бикарбоната натрия и, наконец, 25 мл насыщенного раствора хлористого натрия. Последние 6 экстрактов соединяют вместе и подкисляют 2и.,.,раствором п серной кислоты. После высаливания сульфатом аммония смесь экстрагируют смеСЬЮ этиловый эфир - метиленхлорид (5:i), Из органической фазы, доведенной до нейтральной реакции с помощыо насыщенного раствора сульфата аммония, после выпаривания растворителя получают О,31г слегка загрязненного 5с, 131 -проста-5,9,13-триен-1-овой кислоты. Эту кис1- лоту затем очищают хроматографией на силикагеяе и элюируют смесью циклогек- сан-этиловый эфир,Гс1Д|) +32 (в хлороформе). Такми же образом получают 5с, 13 -3-оксапроста-5,9,13-триен-1-овую кислоту, +2б(в хлороформе); 5с, 13-Ь -2О-Ш.-гомопроста-5,9,13+37 (в -триен-1-овую кислоту, oL J. хлороформе). При мер 18, 12,8 г дегидроабиетипаммониевой соли 5 |i -бензилоксиметилциклопент-2-ен-4 сА- -окси-1- ot-уксусной кислоты,сС jjj +28,8 ССв метаноле) растворяют в 70 мл 1 н, раствора едкого кали и экстрагируют эфиром для удаления дегндроабиетйламина. Затем водный слой обрабатывают 4 н, серной кислотой до рН 2,5| йасышакгг льфатом аммония и повторно экстрагируют эфиром. После промывка до нейтральной реакции насыщенным раствором сульфата аммонкя и сушки сульфатом натрия получают чистую d 5 р -бензилокснметил-4 сС -оксициклопент-2 нил 1 с -уксусную кислоту (б,5 г, т. пл. 67.), + 29,в (в хлороформе). Этот продукт растворяют с 20 мл безводного пиридина я сйрабатывакуг 6,43 г (1,2 моль) п-фенилбеЕЕэоилхлори. да. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре разбавляют 2н, раствором серной киспоты и экстрагируют этиловым эфиром. Соединенные органические экстракты повторно промывают 2н. раствором серной кислоты, водой, бикарбонатом натрия и сно- ва водой до нейтральной реакции, сушат сульфатом натрия, выпаривают досуха в вакууме и получают 1О,5 г 4-п-фенилбензоата метилового эфира 5/Ь-бензилокс метил-4 cL -оксищ1клопент-2-фенил-1 об -уксусной кислоты. Проба, очищенная хро матографией на окиси кремния (элюирование смесью циклогексан-этилацетат, 8:2) (.р -124°С (в хлороформе). Таким же образом получают 4-ацетат 4-бен ГЛ г-оОиг, т ооо зоат-1 лJ., 4-пропионат,схJj)-38 (в dE - и оптически активной формах) метилового эфира 5 /Ь -бензоилоксиметил -4- оС -оксициклопент-2-енил-1 oL -уксусной кислоты. Пример 19. Раствор 0,46 г 5 -4-п-фенилбензоата метилового эфира 5р -бензоилоксиметил-4 сС -оксициклопент-2 -енил-1с 1 -уксусной кислоты в 10 мл сухого метиленхпорида, охлажденный до , обрабатывают при О С раствором 0,16р брома в метиленхлориде до полного обесцвечинанпя. Затем раствор охлаждают до -70 С и обрабатывают растворо 0,4 мл трехбромистого бора в 2 мл метиленхлорида. Через 5 мин смеси дают нагреться до комнатной температуры, после чего выливают ее в 25 мл 10%-ног ptacTBOpa бикарбоната натрия и повторно экстрагируют эфиром. Соединенные орган ческие фазы промывают по нейтральной реакции 10%-ным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором сульфата аммония, 5%-ным раствором тиосульфата натрия и насыщенным раствором хлористого натрия, сущат сульфатом натрия, выпа ривают досуха в вакууме и получают О,48 г 4-п-фенилбензоата метилового эфира 2,3-дибром-5 f -оксиметил-4 di - -оксициклопентил-1 cL -уксусной кислоты, ot.-j3 -28°(в хлороформе); ci. J - 100 (в хлороформе). К 24 мл раствора этого соединения в этиловом эфире добавляют 0,5 мл уксусной кислоты и 4ОО мг цинковой пыли смесь выдерживают при комнатной темпе ратуре 12 ч при перемешивании. После фильтрования неорганическое вещество промывают эфиром и элюат промывают 5%-ным раствором бикарбоната натрия и водой до нейтральной реакции, сушат .сульфатом натрия, выпаривают досуха и получают п-фенипбензоат метилового эфира 5 Ji-оксиметил-4 oL -окснциклопент-2-ен 1п-1 cL-уксусной кислоты, т. пп. SS-eO C, oL -Q -132(в хлороформе) (0,24 г). Приме р20. 0,2мл 2О%-ногораствора карбоната калия добавляют к раствору 37, 5 мг метилового эфира 5с, 13, 15 R -метил-11оС 15 S -оксипроста-5,9,13-триеновой кислоты в 3 мл этанола и смесь нагревают с обратной перегонкой в течение 3 ч. Этанол отгоняют, остаток разбавляют водой и водный раствор промывают 3 мл смеси этиловый эфир -про„„ (л - rv,4,- . пан (.1:1;. Органическую фазу снова экстрагируют 0,25 и. раствором едкого кали и выбрасывают. Соединенные щелочные водные фазы подкисляют до рН 5 и снова экстрагируют эфиром (5x5 мл), промывают до нейтральной реакции насыщенным раствором сульфата аммония, сушат сульфатом натрия, отгоняют растворитель и получают 26 мг 5с, 13f, 15 R -метил-Ио., 15 S -диоксипроста-6,9,13-триеновой кислоты, + 26(в хлороформе). Аналогично получают следующие киспотьс5с, 13t, 15 S-метил-llci, 15 R -диоксипроста-5,9,13-триеновую кислоту, oLJт, D /Ч +33 (в этаноле); 5с, 13t, 15 R -этил-Hoi, 15S-диокси1роста-5,9,13-трненовую кислоту,) +24 (в этаноле); 5с, 13t, 15 S втил-1Ы., 15 R -диокснпроста-5,9,13-триеновую кислоту, +29 (в этаноле); 5с, 13t, 15S -винил-11п(, 15 R йоксипроста-5,9,13-трненовую кислоту, т, .. +23 (в этаноле); 5с, 13t, 15 R -винил-llci, 153-диоксипроста-5,9,13-триеновую кис лоту, tci3jj +18°(в этаноле); 5с, 13t, 15 S -изопропйл-1 Ifif, 15 R -дчокснпроста-5,9,13-триеновую кислоту, «ijjj +24°(в этаноле); 5с, 13t, 15 К -изопропил-11о(, 15$-диоксипроста-5,9,13-триеновую кислоту, Cd.3jj +24°(в этаноле); 5с, 13t, 15 R -изопропил-11о(, 15 S -диоксипроста-5,9,13-тряеновую кислоту, O(.D +18°(в этаноле); 5с, 13t, 15S-пропил-llci 15 R -диоксипроста-5,9,13-триеновую киспогу ГоСЗ-р +32 (в этаноле); 5с, 13,15 R -пропил-1 Id, 15 S -диоксипроста-5,9,13-триеновую кислоту, 4-25 (в этаноле). Пример 21. Окислением 3,6 г 44rOKCir-5 р-окснметилциклопент-2-енил-1 ot -(метиповый эфир 7-геп-5-ец-1 -чяюй кислоты)-4-адетата CrOj -пирндияовым кокшпексюм в соответствии с методикой примера 8 получают )ормилпровэводвое, при нагревании которого с натриевой сопью (2-оксогептил)-фосфоната стггеаируют 4 г И- адетата метилового эфира 5с 13t, 11 1-окси-15-оксопроста-5,9,13-триеновой кислоты - маслянистый npoayK-Tftd jj +22, cil +123 Аналогичным способом, обрабатывая 2,S г 5 J5 -формилпроиаводного натриевой солью (2-оксо-3,3-диметилгептил)«фосфоната, синтезируют 11-адетат метйпового эфира 5с, 13t, 11о{,-окси-15-окс -16, 16-диметилпроста-5,9,13-триеновой кислоты - маслянистый продукт, totlg S- lOe-. Аналогично используя в качестве ис ходных гфодуктов 4о -окси-5| -оксиметндциклопент-2- нш1-1 1 -{ метбшовый .эфир -геп-5 -ен-1-ювой кислоты)-4-адатат, а также 4 оиюкси-5 р -оксиметнл циклопенП-2-внил-1с6(метиловый эфир 7 7-гепт-5 -ен-З -окса-1 -карбоновой кисло ты)-4-адетат, окислением реагентом Ко линза (CHjjCS - СгОз-пиридин) и обработкой полученного 5 р-формилпроизводного натриевой солью следующих фосфонатов: (2-оксогептил)-фосфоната, (2-оксо-3,3-димeтилгeптил)-фocфoнaтa, (2-оксо-3,3--диметилоктил)-фосфоната, (2-оксо.. октип)-фосфоната, (- 2-оксононил) -фосфоната синтезируют следующие 15-оксопроизводные: 11-ацетат метилового эфира 5с, 13, 11.-окси-15-«ксо-3-оксапроста-5,9,13-триеновой карбоновой кислоты, CctJIjj 11 -ацетат метилового эфира 5с, 13t, lloL-окси-15-оксо-3-окса-2О- 4i -гомолроста-5,9,-13-триеновой кисло тыИмакс 228 .{Е 10100)jil-aueтат метилового эфира 5с, 134, ИЛ-окСИ-15-ОКСО-3-ОКСО-2О- Ш -гомопроста-5 .13-триенкарбоновой кислоты, + 11 5 11-ацетат метилового эфира 5с 134, -3-гОкса-ilci. -окси-15-оксо-16, 16-днметилпроста-5,9,13-триенкарбоноВойкнслоты, lotJjj , Я мак с 229 (Е 997.5), 11-адетат метилового эфира 6c-13i -11(Л,-окси-15-оксо-16, 16-диметип-20-Ш -гомопроста-5,9,13-триенкарбоновой кислоты,{131) +2 if 11-аиетат метилового эфира 5с, 13t, lloLокси-15-ч)ксо-16, 16-диметил-З-окса-2O UU -гомопроста-5,9,13-триенкарбо0120новой кислоты, ) 18,5°; 11-вцетат метилового эфира 5с, 131 -lloL-окси-. -15-ОКСО-20- Ш -днгомопроста-5,9,13-триенкарбоновой кислоты,Л 228 (Е 9980). Пример 22, К раствору l,2Rr (3,25 ммоль) 11-ацетата метилового ;Эфира 5с, 13t, 11с(.-окси-15-оксопроста -5,9,13-триенкарбоновой кислоты в 60 мл смеси бензол-толуол (9О.110), охлажденному до 4 С, добавляют эфирный раствор метилмагниййодида (32,5 Ю моль). После перемешивания в течение 2О мин при 5 С добавляют 10 мл насыщенного раствора хлористого аммония, органический слой отделяют, промывают до нейтрального fCocTOHHtoi, добавляют три капли пиридина и затем смесь концентрируют до 15 мл. Затем добавляют 25 мл метилового спирта и 4,8 г бикарбоната калия, раствор упаривают до 5 мл, разбавляют метиловым спиртом и обрабатывают дополнительным Количеством (1,6 г) бикарбоната калия. Реакционную смесь перемешивают 10ч. Далее растворители упаривают до малого объема, массу растворяют эфиром и фильтруют Органический слой промывают до нейтрального значения рН и упаривают досуха. После хроматографического разделения на 25О г силикагеля получают 0,32 г метилового эфира 5с, 13t, 15 Р -метил- -11о(, 15S диoкcипpocтa-5,9,13-тpиeнк боновой кислоты,ГоС +28°, и затем 0,26 метилового эфира 5 с, 13t, 15 Sметил-llot, 15 R -диоксипроста-5,9,13-триенкарбоновой кислоты, +35 . 50 мг каждого из полученных эфиров омыляют обработкой 3 мл метилового спирта, 59 мл углекислого калия и 0,2 мл воды при комнатной температуре в течение 6 ч. После нейтрализации, растворитель упаривают, остаток разделяют на эфир-воду и органический слой упаривают досуха. В результате получают 5с, 13t-15 &-метил-11о1, 15 R -диоксипроста-5,9,13-триенкарбоновую.кислоту,dJj) +33°и Ъс, 13t -15 R -метил-lld, 15 S -диоксипроста-5,9,13-триенкарбоноВуЮ КИСЛ01у,Ссз132) +26. Пример 23. Раствор 17О мг 11-ацетата метилового эфира 5с, 13, 11«.-окси-15-оксопраста-5,9,13-триенкарбоновой кислоты в 10 мл безводного тетрагидрофурана обрабатывают при комнатной температуре О,2 моль этйлмагнийбромида в 22 мл тетрагидрофурала. Через 1 ч реакционную смесь промывают насыщенным раствором хпорнстого аммония, сушат над сзльфатом натрия и концентрируют до небольшого объема, 1Ъспе добавления О,2 мл пиридина и 25 мп метипового спирта раствор концентрируют до 10 мл. Затем добавляют 0,5 г бикарбоната калия, смесь перемешивают при ком натной температуре 16 ч упаривают досуха. Остаток растворяют в эфире, промывают до нейтрального значения рН и упаривают досуха. Метиловый эфир 5с, 13t, 1 lot-15 S -дигидрокси-15-этиппроста- . 5,9,13-триенкарбоновой кислоты,d. Зр -«-З , и 15 R .-оксипроизводное,1рС +32 , получают хроматографическим разделением, на 40гсиликагеля (элюирующим растворителем служит смесь циклогексан - этиловый эфир, 5О:5О). Пример24. К раствору метилового эф(фа 5с, 13i-llcC-гидрокси-15-оксн-16,16-диметилпроста-5,9,13-триен карбоновой кислоты в 10 мл безводного серного эфира добавляют, 13 мл О,6 М эфирного раствора борогидрида цинка. После перемешивания в течение 30 мин избыток реагента разрушают обработкой 2н, раствором серной кислоты и раствором хлористого натрия. Органический спой промывают до нейтрального значения рН, упаривают досуха, в результате чего получают смесь 15S и 15 i -спиртов. Хроматографическим разделением на силикагеле (20 хлористого метилена в качестве злюируюшего агента) получают 80 мг 11-ацетата метилового эфира 5с, 13,ИоС-Ди окси-16, 16-диметиппроста-5,9,13-трией карбоновой кислоты, EcL Л JJ +2О,8, « 15 R -эпимерное производное,oL3 -3,3° 50 мг каждого из указанных соедкнеНИИ кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. с 3,5 мл мет илового спи рта, О,5 мл воды и 90 мг углекислого калиа. Все растворители упаривают досуха, остаток раствс яют в воде и водный раствор предварительно промывают , серным эфиром, подкисляют до рН 5,3 к. насыщенным раствором . После экстрагирования эфиром органические фазы объе диняют, сушат и упаривают досуха, получая соответственно 5с, 13t, 16,16,-йи- метил-1 lot, 15 S -диоксипрос а-5,9,13-триевкарбоновую кислоту, 7,0 (в этиловом спирте), и ее 15 R-епимер, (Ja(,2 В (в этиловом спирте). Восстановлением транс-еновов (см. пример 1) с помощью борогидрида цинка 0122 в ПИ9ТИЛОВОМ ефире, омылением ll-eneTav та с помощью кислого углекислого капия в безводном метиловом спирте и порпвдую- шим хроматографическим разделением на силикагеле с использованием в качестве эпюируюшего растворителя хлористого метилена можно получить метиловый 8фир 5с, 13, -tict, 155-диокси-3-окса--проста-5,9,13-лряенкарбововой кислоты, ,18 (в этиловом спирте), метиловый эфир 5с, 13-t, llct, 15s-аиокси-3-окса-20 Ш -гомопроста-5,9,13-триенкарбоновой кислоты, oL3 JJ +19 (в етаноле), метиловый вфир 5с, -Hot -15 S -диокси-3-)кса-16,16,-диметилпроста-5,9ДЗ-триенкарбоновой кислоты, toLjp +21 (в этаноле), метиловый 9фир 5с, I3t, lid, 15S -аиокси-16,16-аиметил-3-окса-2О ОУ -гомопроста-5,9,13-трненкарбоновой ккслоты, с1.J (в этаноле), метиловый эфир 5с, 131, -lid- -15S-йигидроксн-20 tttf-аигомопроста-5,9,13« грве{{карбововой кислоты, cijjj (в. этиловом спирте), метиловый эфир 5е, 13 t, -llct -15 S -диокси-16,16-диметил-2ОоО -гомопроста-5,9,13- иенкарбоновой кислоты, (в этаноле). Пример 25. Взаимодействием описанных выше травс-евонов с метилмагниййоднаом в вфвре и последующим омылением продукта реакции синтезируют следующие 15-метип-15 S -оксипроизводные: 5с, 13, lid., 15 S -диокси- 15- 1етил-2О Of -гомопроста-5,9,13триенкарбсдовую кислоту,С«эСЗд +28 (в этиловом спярте), 5с, 13 t, llcL, 15S-дйокси-15- летвл-3-оксапроста-5,9,13-триевкарбоновую кислоту,toLl-i) °+29 (в этиловом .спирте), метиловый эфир 5с, 13t, 11Л. 15S-йиокси-15-метил- 3-окса - 2О U -гомо- проста-5, 9-13-триенкарбоновой кис- лоты, Мо н-33°. Пример 26. К раствору 1О1 мг кислого углекислого калия в 2О мл дис- 1 тиллированной воды добавляют раствор 336 г 5с, I3t -llct, М5 S -аиоксипроста-5,9,13-трвевкарбововой кислоты в 5 мл втилового спирта. После испарения Этилового спирта в вакууме, разбавле- ВИЯ дистиллированной водой и фильтрования через стерильную трубку водный раствор разливают по 37 ампулам н лиофилнзуют, что дает 1О мг калиевой соли, U.p +26 (в воде). Формула изобретени Способ получения оптически активны производных 9-о,езоксипроста-5,9( 10), 13-триеновых кислот общей формулы У RI-COOF (i (;-((Нг)й №3 Иб Jtjll где R - водород или катион шелочнотхэ металла, С алкил; R - -группа или -ОСИ группа;R2 -окси, ацетокси, пропионилокси, п-фенилбензоилокси, фенилацетокси, фе- нилпропионилокси, циклопентилпропионилоксигруппа;одни из RgH Rj-оксигруппа, а другой еодород;R5 и ) -одинаковые или различны водород или Ci-C алкил; П 3|4 или 5, или их рацематов, отличающийся тем, что о тически активное или рацемическое соединение общей формулы «-Сооц c-«iK,)-CjC3 о где R , R, , Rg н n имеют вышеуказанные значения; О1 У имеет значения, указанные для Rg, или тетрагидропиранильная группа, подвергают восстановлению с помощью комплексного гидрида металла в среде инертного органического растворителя при температуре от до комнатной с последующим выделением целевого продукта или в случае необходимости снятия защитной группы полученное соединение общей формулы (I) девтерифицируют слабой органической кислотой еслиY и/или R -ацилоксигруппа, омыляют гидроокисью или карбонатом щелочного мета л лав инертном органическом растворителе, 2,Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что в качестве комплексного гидрида металла используют борогидрид цинка или натрия. 3,Способ по пп. I и 2, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что, в качестве инерт-. ного органического растворителя используют ДИ8ТИЛОВЫЙ эфир или диметоксиэтан. 4,Способ по пп. t-3, о т л и ча - ю щ и и с я тем, что в качестве слабой органической кислоты используют щавелевую кислоту. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: I. Гейлорд Н. Восстановление комплексными гидридами металлов, М. 1959, с. 249-269.