Способ получения -3- (3,4-диоксифенил) -2-метилаланинпептидов Советский патент 1979 года по МПК C07K5/65 A61K38/05 

Изобретение относится к способу получения новых соединений - производных L-3-(3,4-диоксифенил)-2-метилаланина общей формулы

НО

Й1з

С-toon

I

3«Т-СО-А-Ж1К

где А означает насыщенную, линейную или разветвленную низшую алкилёновую цепь, которая может быть замещена оксигруппой или фенильным остатком, имеющим в случае необходимости оксигруппы;

R - водород, низшую алкильную группу или аланильный остаток, обладающих биологической активностью, которые могут найти применение в медицине.

В химии пептидов широко используют для получе ия пептидных цепей конденсацию отдельных пептидных фрагментов и аминокислот с аминокислотами и их производными карбодиимидным мето дом (1, для защиты оксизаместителей применяют бензильную и бензилоксикарбонильную группы; для карбоксиirpynn-этерификацию или низшими ашифа

тическими спиртами, или бензиловым спиртом 12.

Целью изобретения являетсгя разработка способа получения новых пептидов, расширяющих арсенал средств воздействия на организм.

Поставленная цель достигается способом получения L-3-(3,4-диоксифенил) -2-метилаланинпептидов, который заключается в том, что L-3-(3,4-диоксифенил) -2-метилаланин формулы

№з

С- (,ООН

НО

КНо

окси- и/или карбоксигруппы которого могут быть защищены, конденсируют с карбоновыми кислотами общей форму.пы

ROC-A-I

в которой

А имеет вышеназванные значения;

R- оксигруппа, низший алкоксил или галоген;

Z - галоген или NHR - группа, в которой R имеет вышеназванные значения,в присутствии инертных растворителей и водоотщепляющих средств, при комнатной температуре с поспецукщеЯ в случае когда Z - галоген, обработ™ кой полученного продукта амином общей формулы NHjB, где R как указано Bbmje. Предлагаемые соед}1нения имеют амфотерный характер. Поэтому они могут Образовывать фармакологически переносимые соли как скислотами, так и с основаниями. Для получения солей с кислотами предлагаемые соединения вводят во взаимодействие с эквивалентным количеством фармакологически переносимой органической или неорганической кислоты, например соляной (нее), бромистоводородной, фосфорной, серной, уксусной, лимонной, мапеиновой, бензойной. Нейтрализацию карбоксильной группыможно осуществлять, например, путем взаимодействия с основаниями щелочного или щелочноземельного ряда, с аминами или органическими, аминами. Пример 1. Глицил-1 37(3,4-диоксифенил)-2-метилаланин. 11,25 г (О ,,05 моль) сложного мети лового эфира L-3-(3,4-диоксифенил)-2-метилалачяна, т.пл, 1б4-1бб С; -6,3 с 1, 1 н. нее), помещают в трехгорлую колбу eNucocTbro 500 мл, снабженную мешалкой и хлоркальциево.й трубкой, и суспендируют в 250 мл абсолютного диоксана. Последовательно доб,авляют 12,52 г (0,06 моль) бензилоксикарбонилглицина и 10,3 г {0,05 моль) К,Ы-дициклогексилкарбодиимида (ДЦГКД) и перемеш вают при комнатной температуре. Чере несколько минут начинают выпадать кристаллы N,N-дициклогексилмочевины После 4-часового перемешивания и 16-часового выдерживания при комнатной температуре мочевину отсасывают (10,0 г, 89,4%) и фильтрат упаривают в вакууме, Очень вязкий остаток растворяют в 150 мл этилацетата, поочередно промывают 5%-ным раствором бикарбоната натрия (4 х 20 мл) 1 н. неё (4 X 20 мл) и ВОДОЙ (2 х 30 мп) сушат сульфатом натрия, упаривают в вакууме и получают 20,82 г (100,0% сложного метилового эфира бензилокси карбонилглицил-Ь-З-(3,4-диоксифенил -2-метилаланина в виде бесцветного аморфного порошка. Чистоту продукта контролируют по данным тонкослойной хроматографии (Тех). Для полной очистки сырой продукт растворяют в 100 мл смеси хлороформ метанол (15:1), хроматографируют на колонке (90 х 5,5 см), заполненной силикагелем 60 (70-230 меш,Мерк), элюируя той же смесью растворителей и получают 17,5 г (84,1%) бесцветно го аморфного порошка. Для гидролиза сложноэфирной метильной группы в трехгорлую колбу. снабженную мешалкой, капельной воронкой и подводом рля газа, помещают 10,4 г (0,25 моль) сложного метилового эфира бензилоксикарбонилглицил-L-3-(3,4-диоксифенил)-2-метилаланина. После полного удаления воздуха с помощью слабого тока азота через капельную воронку приливают 95 мл 1 н, едкого натра и перемешивают раствор в течение 30 мин при комнатной температуре. После этого добавляют по, каплям 95 мл 1 н. нее , еырой продукт выделяют в виде очень вязкого масла, которое обрабатывают 100 мл этилацетата и для дальнейшей очистки экстрагируют 3 X 30 мл 10%-ного раствора бикарбоната натрия. Объединенные водные экстракты осторожно подкисляют 2 н. нее , выделившуюся свободную карбоновую кислоту извлекают 100 мл этилацетата и сушат сульфатом натрия. После полной отгонки растворителя в вакууме получают 9,0 г (89,5%) хроматографически однородного бензилоксикарбонилглицил-L-3-(3,4-диоксифенил)-2-метилаланина в виде бесцветной аморфной пены. Чистоту продукта контролируют по данным тех. Для гидрогенолиза бензилоксикарбонильной группы предварительно гидрируют 2,5 г окиси палладия в 130 мл метанола при комнатной температуре и нормальном давлении. Затем прибавляют раствор 20,12 г (0,05 моль) бензилоксйкарбонилглицил-Ь-З-(3,4-диоксифенил) -2-метилаланина в 170 мл метанола и гидрируют при комнатной температуре обычным способом 4 ч до полного отщепления двуокиси углерода. Катализатор отфильтровывают и растворитель отгоняют в вакууме. Получают 13,45 г (100%) бесцветного аморфного сырого продукта, который растворяют в 28 мл воды и охлаждают до 0°е. Из раствора выкристаллизовывается 11,88 г хроматографически и аналитически чистого дигидрата глицил-Ь-З-(3,4-диоксифенил)-2-метилаланина, т.пл. 187е; с6 - 8,о (с 1, вода) . Чистоту продукта контролируют по данным ТеХ. В четырехгорлой колбе на 2 л с мешалкой, двумя капельными воронками подводом для газа,рН-электродами и термометром смешивают 45 г (0,2 моль) сложного метилового эфира L-3-(3,4-диоксифенил)-2-метилаланина, 300 мл воды и 500 мл хлороформа и при интенсивном перемешивании охлаждают до . Затем в течение 1 ч. по каплям и перемешивании добавляют 12,34. г (0,11 моль) хлорацетилхлорида, растворенного в 12 мл хлороформа. В течение 45 мин для удаления воздуха пропускают слабый ток азота и поочередно добавляют по каплям 14,8 г (0,13 моль) хлорацетилхлорида, растворенного в 15 мл хлороформа, и раствор 36,96 г (0,26 моль) карбоната натрия в 118 мл воды при в тече5ние 1,25 ч (рН раствора 7,5-8,5). Перемешивание продолжают без охлажде ния 1,5 ч. Непрореагировавший СЛОЖИЕ метиловый эфир (20,0 г, 44,4%) отсасывают, отделяют хлороформный раство и сушат. Получают 33,0 г (54,8%) сложного метилового эфира Н-хлорацетил-1,-3-(3,4-диоксифенил)-2-метилаланина в виде желтоватого вязкого масла. 30,17 г (0,1 моль) полученного сложного метилового эфира гидролизуют в атмосфере азота в 305 /Iл 1 н. едкого натра в течение 1 ч при комнатной температуре, нейтрализуют 77 мл 4 н, НС-Е и экстрагируют выделившееся масло 2х 150 мл этилацетата. Экстракт сушат сульфатом натрия, упаривают в вакууме и получают 26,1 (91,0%) ы-хлоралетил-Ь-З-(3,4-диокси фенил) -2-метилаланина в виде желтоватого масла. 28.7г (0,1 моль) Ы-хлорацетил-Ь-3-(3,4-диоксифенил)-2-метилаланина в атмосфере азота растворяют в 260 м концентрированного аммиака и на 5 дней оставляют при комнатной темпе ратуре. После этого упаривают в вакууме и сырой продукт очищают, пропу кая через колонку (60 х 6,4 см) с си линагелем (60 меш.Мерк), элюируя смесью н-бутанол-ледяная уксусная кислота-вода (2:1:1). Чистоту продук та контролируют по данным ТСХ. Из элюата после упаривания в ваку уме и перекристаллизации из 35 мл во ды получают 22,8 г (75,0%) дигидрата глицил-Ь-З-(3,4-диоксифенил)-2-метилаланина, т.пл. 186-187с. Пример 2. Ь-Аланил-Ь-З-(3,4 -диоксифенил)-2-метилаланин. 11,25 г (0,05 моль) сложного метилового эфира L-3-(3,4-диоксифенил) -2-метилаланина и.13,38 г (0,06 моль бензилоксикарбонил-Ь-аланина, т.пл. 84-8б С; -15,б (с 2, уксусная кислота), вводят во взаимодействие с 10,3 г (0,05 моль) ДЦГКД. как в примере 1, и после обработки получают 21,5 г (100%) бесцветного сырого продукта, из которого после очистки на колонке выделяют 16,51 г (76,9%) чистого сложного метилового эфира бензилоксикарбонил-Ь-аланил-L-3-(3,4-диоксифёнил)-2-метилаланина. 10,75 г (0,025 моль) полученного эфира гидролизуют, как в примере 1, 95 мл 1 н. едкого натра в течение 50 мин при комнатной температуре. Получают 9, 46 г (91,0%) бензилоксикарбонил-Ь-аланил-Ь-З-(3,4-диоксифенил) -2-метилаланина в виде бесцвет ной пены. 20.8г (0,05 моль) бензилоксикарбонил-Ь-аланил-Ь-З-(3,4-диоксифеиил) -2-метилаланина гидряруют для гидрогенолиза бензилоксикарбонильной груп пы, как в примере 1, в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Получают 5 13,38 г (94,7%) сырого продукта, который перекристаллизовывают из 13,5 мл воды, и получают 11,7 г аналитически чистого тригидрата L-аланил-Ь-З-(3,4-диоксифенил)-2 метилаланина, т.пл. 82-87с ( в заплавленном капилляре) ; оС -26,(с .J.J- -26, 9 (с 1, воПример 3, О-Аланил-Ь-З-(3,4-диоксифенил)-2-метилаланин. 15,75 г (0,07 моль) сложного метилового эфира L-3-(3,4 диоксифенил)-2-метилаланина и 16,83 г (0,075 моль) бензилоксикарбонил-О-аланина/ т.пл. 84-85G; о6 +14,8(0 2, уксусная кислота), в 350 мл диокдана обрабатывают 14,4 г (0,07 моль) ДЦГКД, как в примере 1, Получают 30,1 г (100%) бесцветного сырого продукта, пропускают его через колонку и получают 29,1 г (96,6%) сложного метилового эфира бензилоксикарбонил-О-аланил-L-3-(3,4-диоксифенил)-2-метилаланина в виде бесцветного порошка. 10,75 г (0,025 моль) полученного эфира гидролизуют, как в примере 1, 95 мл 1 н. едкого натра в течение 2 ч при комнатной температуре. Получают 9,46 г (91,0%) бензилоксикарбонил D-aлaнил-L-3- 3, 4-диоксифенил) -2-метилаланина в виде бесцво,тной пены. Продукт однороден по данным ТСХ. Гидрогенолиз бензилоксикарбониловой группы осуществляют, как в примере 1, используя 20,8 г (0,05 моль) продукта. Получают 14,05 г (99,6%) сырого вещества перекристаллизовывают его из 20 мл воды и получают 8,35 г бесцветного аналитически чистого моногидрата О-аланил-Ь-З-(3,4-диоксифенил)-2-метилаланила, т.пл. 205С; +33,7°(с 1, вода) . Пример 4. L-N-Метилаланил-L-3-(3,4-диоксифенил)-2-метилаланин. 15,75 г (0,07 моль) сложного метилового эфира L-3-(3,4-диоксифенил)-2-метилаланина и 18,79 г (0,077 моль) бензилоксикарборшл-Ь-Ы-метилаланнна, масло; сС -24,8 (с 1, диметилформамид), в 350 мл безводного дисксана обрабатывают 14,42 г (0,07 моль) ДЦГКД, .как в примере 1. Получают 29,21 г (94,0%) бесцветного сырого продукта, хроматографируют его на колонке, элюируя смесью хлороформ-метанол (20:1), и получают 14,18т (45,5%) сложного метилового эфира бензилоксикарбонил-Ь-Ы-метилаланил-L-3-(3,4-диоксифенил)-2-метилалаыина в виде аморфного порошка. 1,1 г (0,025 моль) полученного эфира гидролизуют, как в примере 1, в течение 5 ч при комнатной температуре- Получают 9,20 г (85,5%) порошкообразного бензилоксикарбонип -Ь-Ы-метилаланил-Ь-З-(3,4-дяоксифонил)-2-метилаланина. Смбсь10,27 г (0,025 моль) Оензилoкcикapбoнил-L-N-мeтилaлaниJl-L-3- ( 3 , 4 диоксифеннл) 2 метилаланинс1 в 90 мл метанола л 30 м.л воды гидрируют аналогично npHMi ps 1 над 1,25 г окиси палладия в 100 г-ш метанола. Получал- 7,11 г (96,0%) сырого продукта, который хроматографируют на колонке, (90 х 3,0 см), заполнеиной силйкагелем 60 (70-230 меш Мерк)J элюируя смесью ацетон-вода {4г1). Чистоту продукта контролируют методом тех, Элюат упаривают в вакуме, остаток растворяют в небольшом количестве воды, медленно высаживают метанолом и сушат выпариванием. Получают 5,69 г (76,8%) порошкообразного L-N-мeтилaJJaнил-L-3- (3,4-диоксифенил)--2-ме7л-1лаланина, который после сушки при комнатной температуре еще содержит 0,95 моля воды и 0,63 моля этанола, +38,9 (с 1, метанол), Пример 5, р)-Аланил-Ь-3- (3,4--ДНОКснфенил) -2-метилаланин. 15,75 ,г (0,07 моль) сложного метилового эфира L-3(3,4-диоксифенил -2--метилаланияа и 17,20 г (0,077 мол бензилоксикарбокил- 5Ь аланина, т.пл, , в 350 мл диоксана обрабатывают 14,4 г (0,07 моль) ДЦГКД, как в примере 1. Получают 27,8 г (92,4%) бесцветного порошка, хроматографируют его на колонке и получаю 15;.15 г (50,3%) сложного метилового эфира беизилоксикарбонил- р-аланил-L-3-(3,4-диоксифенил)-2 метилаланина„ Чистоту продукта контролируют по данным тех, 10f76 г (0,025 моль) полученного эфира гидролизуют, как в примере 1 в течение 1,5 ч при комнатной темпе ратуре . Получают 8,90 г (85,6%) бен зилоксикарбонил- {Ь-аланил-Ь-3-(3,4-диоксифенил)2 метилаланина в виде бесцветной пены. Раствор 12,49 г (0,03 моль) бензилоксилкарбонил-|Ь-аланил Ь 3- (3,4-диоксифенил)-2 метилаланина в 110 м метанола и 40 мл воды гидрируют в присутствии 1,5 г окиси палладия в 100 мл метанола, как в примере 1. Катализатор отделяют, хорошо промывают 200 мл воды и фильтрат упаривают в вакууме. Получают 7,88 г (92,9%) сырого продукта, после пере кристаллизации которого из 100 мл воды получают 6,64 г (78,4%) бесцве ного аналитически чистого дигидрата Ь-аланил-Ь-З- (3,4-диоксифенил)-2-метилаланина, т.пл. 147С; lot -§ -37,7(с 1, уксусная кислота). Пример 6. Ь-Серил-Ь-З-(3,4 -диоксифенил)-2-метилаланин. 14,63 г (0,065 моль) сложного ме тилового эфира L-3(3,4-диоксифенил -2-метилаланина и 22,39 г (0,068 мо N-бeнзилoкcикapбoнил-O-бeнзил-L-ceрина в 325 мл диоксана обрабатывают 13,36 г (0,065 моль) ДЦГКД, как в примере I, Получают 34,15 г (100%) сырого продукта в виде бесцветной пены, хромато1 рафируют его на колонке (90 X 4,5 см), заполненной силикагелем 60 (Мерк), элюируя смесью хлороформ-метанол (49:1), и получают 21,88 г (64,1%) сложного метилового эфира Н--бензилоксикарбонил-О-бензил-Ь-серил-Ь-З-(3,4-диоксифенил)-2-метилаланйна в виде аморфного порошка. Чистоту продукта контролируют по данным тех. 13,40 г (0,025 моль) полученного эфира растворяют в 100 мл тетрагидрофурана и, как в примере 1, гидролизуют 50 мл 2 н. едкого натра в течение 3 ч при З5с. Смесь нейтрализуют 50 мл 2 н. НСЕ и тетрагидрофуран полностью отгоняют в вакууме. Добавляют.40 мл воды, продукт гидролиза извлекают 100 мп этилацетата, дальнейшую обработку ведут, как в примере 1, И получают 10,20 г (78,4%) Н-бензидоксикарбонил-О-бензил-Ь-серил-Ь-З-(3,4-диоксифенил)-2-метилаланина В- виде бесцетного порошка. Раствор 13,06 г (0,025 моль) N-бензилоксикарбонил-О-бензил-L-ceрил-Ь-З- (3,4-диоксифенил) -2-метилаланина в 150 мл диоксана и 25 мл 1 н. НСЕ; прибавляют к свежему предварительно прогидрированному палладию (1,25 г окиси палладия в 90 мл диоксана и 30 мл воды) , через смесь в течение б ч при пропускают водород.. Катализатор отделяют, фильтрат нейтрализуют -v 25 мл 1 н. едкого натра, упаривают, остаток сушат в вакууме, растворяют в70 мл воды и охлаждают до . Получают 2,24 г (30,1% бесцветного аналитически и. хроматографически чистого Ь-серил-Ь-З-(3,4-диоксифенил)-2-метилаланина , который после сушки в вакуум-эксикаторе содержит-еще 2,3 моля воды, т.пл. 196-197 С(разл); Ео6 -4,(с 1, уксусная кислота). Пример 7. Ь-Лейцил-Ь-З-(3,4-диоксифенил)-2-метилаланин. . 16,90 г (0,075 моль) сложного метилового эфира L-3-(3,4-диоксифенил) -2-метилаланина и 21,87 г (0,083 моль) бензилокисикарбонил-L-лейцина, сС -18,4 (с 1, уксусная кислота)/ в 380 мл диоксана обрабатывают 15,45 г (0,075 моль) ДЦГКД, как в примере 1. Получают 35,4 г (100%) бесцветного порошка, очищают его аналогично примеру 1 и получают 21,70 г (61,4%) сложного метилового эфира бензилоксикарбонил-Ь-лейцил-Ь-3-(3,4-диоксифенил)-2-метилаланина в виде аморфного порошка . 18,88 г (0,04 моль) полученного эфира гидролизуют 152 г 1 н. едкого натра в течение 2 ч при комнатной температуре аналогично примеру 1 и после обработки получают 14,32 г (78,2%) хроматографически однородного бенэилоксикар6онил-Ь-лейцил-Ь -3-(3,4-Диоксифенил)-2-метилаланина в виде аморфного порошка. 2,0 г окиси палладия предварительно гидрируют в 110 мл метанола и 25 мл воды, прибавляют раствор 18,34 г (0,04 моль) бензилоксикарбонил-Ь-лейцил-Ь-З-(3,4-диоксифенил)-2-метилаланина в 120 мл метанола и 50 мл воды и гидрируют 2 ч. Получают 13,0 г (100%) сырого продукта, который перекристаллизовывают из 30 мл воды, и вмделяют 8,34 r бесцветного хроматографически и аналитически чистого Ь-лейцил-Ь-З-(3,4-диоксифенил)-2-метилаланина, который после сушки в вакуум-эксикаторе содержит 2,5 моля воды, т.пл. 106-107°C (в заплавленном капилляре); -21,4 (с 1, вода) . -°

Пример 8. Ь-Фенилаланил-Ь-3-(3,4-диоксифенил)-2 метилаланин.

В результате взаимодействия 15,78 г (0,07 моль) сложного метилового эфира L-3-(3,4-диоксифенил)-2-метилаланина и 23,92 г (0,08 моль) бензилоксикарбонил-Ь-фенилаланина, т.пл. 85-87°С; с +4,б(с 1,5, уксусная кислота) в 350 MJJ диоксана с 14,42 г (0,07 моль) ДЦГКД

в условиях примера 1 получают 35,45 г (100%) сырого продукта в виде бесцветной пены. После хроматографирования на колонке, как в примере 1, получают 33,67 г (95%) сложного метилового эфира бензилоксикарбонил-Ь-фенилаланил-Ь-З-(3,4-диоксифенил) -2-метилаланина в виде аморфного .порошка.

20,26 г (0,04 моль) полученного эфир гидролизуют 152 мл 1 н. едкого натра в течение 3, ч при комнатной температуре и обрабатывают, как в примере 1. Получают 16,35г (83% бензилоксикарбонил-Ь-фенилаланил-Ь-3-(3,4-диоксифенил)-2-метилаланина в виде желтоватого хроматографически однородного порошка.

19,70 г (0,04 моль) бензилоксикаркарбонил-фенилаланил-Ь-З-(3,4-диоксифенил) -2-метилаланина подвергают гидрогенолизу, как в примере 1, в течение 5 ч при комнатной температуре (2,0 г окиси палладия в 330 мл метанола) . Получают 14,08 г (98,1%) сырого продукта, переосаждают его из спиртового, раствора с помощью дйэтилового эфира и сушат в течение 2 ч при в вакууме, создаваемом масляным насосом, над пятиокисью фосфора. Получают 9,61 г чистого моногидрата Ь-фенилаланил-Ь-З-(3,4-диоксифенил)-2-метилаланина, т.пл. 160-163 С (разл.); оС. +8,1 (с 1, метанол) .

Пример 9. Ь-Тирозил-Ь-З- (3, 4-диоксифенил) -2-метилаланин-.

9,0 г (0,04 моль) сложного метилового эфира L-3-(3,4-диоксифенил)-2-метилаланина и 22,08 г (0,063 моль дигидрата М-бензилоксикагэбонил-Ь-тирозина, c3t) t-3,8(c 1,5, уксусная кислота), в 200 мл дноксана обрабатывают 11,3 г (О,ОБЬ моль) ДЦГКД, поступают далее, как в примере 1 , и хроматографируют на колонке. Получают 19,7 г (94,2%) сложного мятилового эфира бекзилоксикарбонил-Ь-тирозил-Ь-З-(3,4-диоксифенил)-2-метилаланина в виде бесцветного порошка .

20,90 г .(0,04 моль) полученного эфира гидролизуют 192 мл 1 к. едкого натра в течение 2,5 ч при комнатной температуре и обрабатывают, как в примере 1, получая 18,20 г (89,5%) хроматографически однородного бензилоксикарб6нил- -тирозил-Ь 3-(3,4-диоксифенил)-2-метилаланина,

1,5 г окиси палладия предварительно гидрируют Б 100 мл метанола и 20 мл воды,прибавляют раствор 15,25 г (0,03 моль) бензилоксикарбонил-L-THрозил-Ь-З-(3,4-диоксифенил)2-метилаланина в 150 мл метанола и 30 мл воды, гидрируют в течение 3 ч и после обработки получают 10,4 г (92,5%) бесцветного сырого продукта, который перекристаллизовывают из 20 мл воды. Выделяют 8,1 г (72,6%) хроматографически и аналитически чистого-1|-тирО зил-Ь-З-(3,4-диоксифенил)-2-метилаланина, т.пл. 205°С (разл. при быстром нагревании) ; 1о6 +6,5 (с 1, метанол).

Пример 10. L-3-(3 ,4-Диоксифенил)-2-метилаланйл-Ь-3-(3,4-диоксифенил) -2-метилаланин .

13,50 г (0,06 моль) сложного метн лового эфира L-3-(3,4-диоксифенил)2-метилаланина и 22,80 г (0,066 моль) М-бензилоксикарбонил-Ь-З-(3,4-диоксн фенил)-2-метилаланина в 300 мл диоксана обрабатывают 12,36 г (0,06 моль) ДЦ.ГКД в условиях примера 1, сырой продукт хроматографируют на колонке (90 X 5,5 см) с силикагелем 60 (Мерк) элюируя смесью хлороформ-метанол (10:1), и получают 10,62 г (32,1%) порошкообразного хроматографическк чистого сложного метилового эфира N-бензилоксикарбонил-Ь- 3- (3 , 4-днокскфенил) -2-метилаланил -L,-3- (3 ,4-диоксифенил) -2-метилаланина.

22,10 г (0,04 моль) полученного эфира гидролизуют 232 мл 1 н. едкого натра в течение 3,5 ч при комнатной температуре и обрабатывают аналогично примеру 1. Получают 16,5 г (76,7%) хроматографически однородного N-бензилоксикарбонил-L- 3-(3,4-диоксифенил) -2-метнлаланил -L-3-(3,4-диоксифенил) -2-метилаланина (Ы-бензилокси карбонрш-ot -метил-допил-L- .-меткл-допа).

1,25 г окиси палладия предварительно гидрируют в 100 мл метанола и 30 мл воды, прибавляют раствор 13,46т (0,025 моль) N-бенэилоксикарбонил-L-c -метнл-допил-L- сХ-метил-допа в 90 МП метанола, 1идрируют в течение 3-4 ч и после обработки получают коричневатый сырой продукт который хроматографируют на колонке (90 к 5,5 см) с силикагелем 60 (Мерк), элюируя смесью ацетонвода (8:1), Хроматографически чисты этоат упаривают в вакууме, растворя ют остаток в 50 мл воды, обрабатыва небольшим количеством угля и сушат вакууме. Получают 5,38 г порошкообразного аналитически чистого (3,4 диоксифенил)-2-метилаланил -L-3-(3,4-диоксифенил)-2-метилалани на (Ь-сб-метил-допопил-Ь-о -метилдопа), который после сушки в вакуум эксикаторе содержит еще 2,36 моля воды, ici- -(-34,4(0 1, вода). Исходный Н-Бензилоксикарбонил-L-3-(3,4-диоксифенил)-2-метилалани можно получить следующим образом, В трехгорлую колбу на 1 л, снабжеиную мешалкой, двумя капельными воронками и подводом для газа, поме щают 23,8 г (3 , 4-диоксифенил) 2 метилаланина (содержание воды 11,8%, мол.вес 238). После полнбго удаления воздуха с помощью слабого тока азота приливают при охлан Дёнии льдом через капельную воронку 150 мл 2 н. едкого натра и охлаждаю до , В течение 25 мин прикапывают при интенсивном перемешивании .и охлаждении льдом, чередуя друг с другом, маленьки1.1и порциями раствор 66 /ш сложного бензилового эфира хлормуравьиной кислоты в 66 мл толуола и 150 мл 2 н. едкого натра После перемешивания в течение 30 ми слегка подкисляют 6 н. ИСК.-, продукт реакции экстрагируют 3 х 200 мл диэтилового эфира. Экстракты промывают 0,5 н, ней,, сушат сульфатом натрия, выпаривают в вакууме и получают 59,57 г (97,4%) N-бензилокси карбонил-Ь-З-(3,4-дибензилоксикарбонилоксифенил)-2-метилаланина в ви Хроматографически и аналитически чистой желтоватой смолы. 12,26 г (0,02 моль) N-бензилоксикарбонил-Ь-З-(3,4 дибeнзилoкcи кapбoнилoкcифeнил) -2-метилаланина растворяют в 550 мл тетрагидрофурана и 890 мл воды и гидролизуют 160 I н. едкого натра 1 ч при комнатной температуре|( нейтрализуютл160 мл 1 н. нее и р вакууме полностью отгоняют тетрагидрофуран. Добавляют « 40 мл воды, экстрагируют 100 мл этнлацетата и экстракт обрабатываю как в примере 1. Получают 5,80 г ,(84,1%) Хроматографически однородно го очень вязкого желтоватого масла Пример 11. Ь-Аланил-Ь-ала (3,4-диоксифенил)-2-метилаланин . Раствор 11,25 г (0,05 моль) метилового эфира L-3-(3,4-диоксифенил) -2-метилаланина и 16,18 (0,055 моль) бензилоксикарбонил-L-алаиил-Ь-аланина, т.пл. 152-153 С; о -34,5(с 1, метанол) в 250 Мл Диоксана подЬергадт пептидному синтезу с (0,05 моль) ДЦГКД, как в примере 1, и получают 11,76 г (46,9%) порошкообразного Хроматографически чистого сложного метилового эфира бензилоксикарбонил-Ь-аланил-Ь-аланил-Ь-З-(3,4-диоксифенил)-2-метилаланина. 12,5 г (0,025 моль) полученного эфира гидролизуют 190 мл 0,5 н. едкого натра в течение 50 мин при комнатной температуре и обрабатывают, как в примере 1. Получают 4,90 г (40,3%) Хроматографически однородного й-бензилоксикарбонил-Ы-ь-аланил-Ь-аланил-Ь-З-(3,4-диоксифенил)-2-метилаланина. 1,9 г окиси палладия предварительно гидрируют в 50 мл метанола и 5 мл воды, прибавляют раствор 9,75 г (0,02 моль) N-бензилоксикарбонил-трипептида в 80 мл метанола и гидрируют 3-4 ч. Бесцветный сырой продукт пропускают через колонку (90 х X 3,5 см) с силикагелем 60 (Мерк), элюируя смесью ацетон-вода (4:1) . Хроматографически чистый элюат упаривают в вакууме, сушат в эксикаторе и получают 6,14 г аналитически чистого Ь-аланил-Ь---аланил-Ь-3-(3, 4-диоксифенил)-2-метилаланина в виде желтоватого порошка, который содержит 1,78 моля воды, +20,5(с 1, метанол). Формула изобретения Способ получения L-3-(3,4-диоксифенил) -2-метилаланинпептидов общей формулыCHg-С-СООИм:-(lo-A-3 HR где А - насыщенная, линейная или разветвленная низшая алкиленовая цепь, которая может быть замещена оксигруппой или фенильным остатком, имеющим в случае необходимости оксигруппы;R - водород, низшая алкильная группа или аланильный остаток, отличающийся тем, что L-3- (3,4-диоксифенил) -2-мет1$.лаланин формулы /7 I НО ч - / г ои -/ I

где окси- и/или карбоксигруппы могут быть защищены, конденсируют с карбоновыми кчрлотами общей формулы

ROC-A-I где А имеет выщенаэванные значения;

R- оксигруппа, низший алкоксил, галоген;

Z - галоген или NHR-rpynna, в которой R имеет вышеназванные значения, в присутствии инертных растворителей и водоотщепляющих средств при комнатной температуре с последующей, в случае когда Z - галоген, обработкой полученного продукта амином общей формулы , где R - как указано вьпяе, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1.Порошим К.Т., Шибней в.А. Синтез полиаминокислот и регулярных полипептидов, Душанбе, ДОНИШ, 1968, с. 31.

2.Шредер. Э., Любке К. Пептиды, Ч.1, М., Мир, 1967, с. 27, 57.