Способ получения производных 1,4-диокиси хиноксалин-2карбоксамида или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07D241/40 A61K31/498 

I

Изобретение относится к способу попучения новых производных 1,4-диокнси хиноксалин-2-карбоксамида формулы I

Эта цель достигается способом получения соединений формулы I , заключающийся в том, что соединение формулы В 63 Перемешиваемый раствор 5ОО мг (О,О031 мопя) 1-окиси 5-цианобензофурана и 31О мг (О,0031 мопя) ацетоаиетамида в 10 мл тетрагидрофурана охлаждают до 5°С и затем обрабатывают 5 каплями 4О%г-ного водного метиламина, припивая по 1 каппе катализатора через час в течение первых четырех часов. Реакционную смесь затем перемешивают до утра при комнатной температуре, сушат; выпадают кристаплы. Осадок отфипьтровывают, промывают тетрагидрофураном, получают 41О мг (выход 54%) 1,4-диокиси б(7)-циано-3-метилхиноксапин-2гкарбоксамида, т, пл, 232-236 С (с разложением), Вычислено, %: С 54Д; Н 3,3; N 22,9, Найдено, %: G 55,8; Н 3,4; Ы 22,4. Прим е р 2, Получение 1,4-диоКиси б(7)-циано-N,N-3-триметилхиноксалин-2-карбоксамида. При взаимодействии по примеру 1 1,61 г (О,О1 моля) 1-ч)киси 5-цианобепзофурана с 1,29 г (О,01 мопя) N , N -Диметилацетоаыетамида получают 1,О7 г (быход 40%) 1,4-диокиси б(7)-циано- N , N -З-триметипхиноксалин-2-карбоксамида, т, пл, 186-19О С, Вычислено,%:С 57,4; Н 4,5; N 2О,6. Найдено, %: С 56,8; Н 4,5; N20,5, П р и м ё р 3. Аналогична примеру 1, но вместо ацетоацетамвда берут эквимопярные количества N -метилацетоацетамида, N-этилацетоамида, N-(H-6yTHn)-анетоацетамида, N , N -диэтилацетоацетамида, и N-метил-М-(н-пропил -ацетоацетамида и получают, соответственно: 1,4-диокись б{7)-циано-М-3-диметилхиноксалин-2-карбоксамида, 1,4-диокись б(7)-цчано-М-этил-3-метилхиноксалин-2-карбоксамида, 1,4-диокись б(7)-циано-Н-(н-бутил) -3-метилхиноксапин-2-карбоксамида. 8.1 1,4-диокись б(7)-цнаио- М,.М-диэтил-3-метипхи1юксалин-2-карбоксам11да, и 1,4-диокись б(7)-циаио-М-З-диметип-К -(н-пропил)-хинокса11ин-2-карбоксамнаа. Пример 4. Получение 1,4-диокиси б(7)-циано- N, 3-днметилхиноксапин- -2-карбоксамида. Перемешиваемый- раствор 0,84 г (0,01 моля) дикетена в 50 мл ацетонитрипа охпаждают до и затем по каплям приливают 2,3 мп {О,011 мопя) 4,78 и. раствора метиламина в метаноле. Температуру в процессе приливания поддерживают ниже 1О°С, По окончании приливания температуру раствора вновь доводят до 5°С и по каплям приливак-т раствор 1,61 г (0,01 моля) 1-окисн 5-цианобензофурана в 20 мл ацетонитрила, при достаточном охлаждении, чтобы поддерживать температуру реакции ниже , По окончании прибавки реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают до утра. Выпавший оса- . Док отфильтровывают, получают 1,3 г неочищенного продукта, т, пл, 2ОЗ-2О4 С (с разложением). При перекристаллизации неочишенного продукта из метанола получают 0,65 г 1,4-диокиси 6(7)-циано 3-диметилхиноксалин-2-карбоксамида, т. пл. 218-220°С, Вычиспено,%: С 55,8; Н 3,9; N 21,7, Найдено, %: С 55,2; Н 4,1; N 21,2. Пример 5, Аналогично примеру 4, но метиламин заменяют соответствующим амином и получают соединения ряда Н t 5 „х t- N В таблице приведены значения Rg, температуры плавления и результаты анализа полученного соединения.

CHjjjCHg2О6-207 57,4 4,5 CH2CH,jOH185-186 52,5 4,4 (СНз)2 169-171 57Д 5,4

Эго соединение выделено и анализировано как гемигйдрат. 2О,6 56,9 4,6 20,8 18,8 52,7 4,3 19,2 22,3 56,7 5,5 22,9 Лнапогипным образом, заменив метипамин эквимолярным копичеством соответствующего амина, получают следующие ан логи: 1,4-диокись б(7)-циано-N-изопропип-З-метилхиноксапин-2-карбоксамида, 1,4-диокись б(7)-циано-М -втор-бутил-3-метилхиноксалин-2-карбоксамида, 1,4-диокись 6(7)-циано-N , Ы, 3-тримети пхинокса л ин-2-карбокса ми да, 1,4-диокись б(7)-ш1ано-Н, N-Ди-н-6утил-3-метилхиноксалин-2-карбоксамид1,4-д11окись б(7)-циано-N -(З-оксипр пи17)-3-метилхнноксалин-2-карбоксамида, 1,4-диокись б(7)-ш1ано-М- 2-(Ы ,Н -диэтиламино)-этилЗ-3-метилхиноксалин-2-карбоксамнда, 1,4-диокись 6(7) -циано- N - 2-( N , N -ди-н-пропипамино)-этил1-3-метилхиноксалин-2-карбоксамида, 1,4-диокись б(7)-циано-Ы ( N ,N -димети11амино)-пропилЗ-3-метилхиноксалнн-2-карбоксамида, 1,4-диокись б(7)-инано-М-(З-оксипо пил)-М, З-аиметилхиноксалин-2-карбокса- мила, 1,4-диокись 6(7)-циано-Ы-(2-оксиэтип) - N -н-бутил-З-метилхиноксалин-2-карбоксамида, 1,4-диокись б(7)-циано-М,М-ди-(2-оксиэтил)-3-метилхин6ксалин-2-карбокcaMviaa, 1,4-диокись б(7)-циано- N (N, М -диметилак ино)-этилЗ- N, 3-диметилхинок салин-2-карбоксамида, 1,4-диокись б(7)-циано-N , М-ди- 2-( N, Н-Диметиламино) -этип-}-3-метилхиноксап ин-2-карбоксам и да. Пример 6. Получение гидрохлорида 1,4- 1иокиси6( 7).иано-М- 2- Ы, N-диметипамино)-этилЗ-3-метилхиноксалин-2-карбоксамида, В 100 мл 0,2 и. соляной кислоты вно сят при перемешивании и комнатной температуре 3,15 г (О,01 моля) тонко иэмельченной 1,4-диокиси б(7)-циано-М- 2-( N , N -диметиламино)-этил -З-мeтил- xинokcaлин-2-кapбoкcaмидa, После пятиминутного перемешивания смесь лиофилизируют и получают твердое вещество гидрохлорид 1,4-диокиси б(7 )-циано- J- 2-( N, N -диметиламино) -этил -3-метил хиноксал ин-2-карбокса ми да. Пример 7. Получение п-толуолсупьфоната 1,4-диокиси б(7)-циано-N- 3-(Н , N-диметиламино)-пропил -3-меги лхиноксап ин-2-карбокса ми д а. 63 6 В раствор 329 мг 1,4 диокиси 6(7 -пиано-Ы- 3-( N , N-диметиламино)-пропил -3- eтилxинoкcaлин-2-кapбoкcaмидaв 30 мл этанола приливают по каплям, при перемешивании, при комнатной температуре, раствор 172 мг п-толуолсульфокислоты в 10 мл этанола. Объединенный раствор упаривают под вакуумом досуха и получают п-толуолсульфонат 1,4-диокиси б(7)-циано-N- 3-( N , N-диметипамино)-пропил -3-метилхиноксалин-З-карбоксамида. Получение 1-окиси 5-цианобензофурана, Перемешиваемый раствор 48 г (0,263 моля) 4-хлор-З-нитробензонитрила в 360 мл диметилсульфоксида обраба тывают порциями, при комнатной температуре, 17 г ;(0,263 моля) азида натрия. Образовавшийся раствор перемешивают до утра при комнатной температуре и затем выливают в 240О мп воаы. Водный раствор экстрагируют 1ООО мл этипацетата, затем органический экстракт промывают водой и сушат при помощи безводного cyni фата натрия. Высушенный раствор упаривают под вакуумом до половины его объема и в течение 3 ч нагревают при температуре кипения. Затем этипаиетатный раствор охлаждают до комнатной температ)фы, отгоняют остаток растворителя под ваку умом и получаюгг 41,2 г (выход 97%) 1-окиси 5-цианобензофурана, т. пл. 73 76°С. Вычислено,%: С 2,2; Н 1,9; N 26,1. Найдено, %: С 52,Ij Н 2,3; N 25,8. Формула изобретения Способ получения,производных 1,4-диокиси хиноксалин-2-карбоксамида формулы I где циано-заместитель находится в положении 6 или 7, R и R2 представляют водород, алкил с 1-4 атомами углерода, 2- -оксиэтил, 2-оксипропил, CHjjCHj . или CH,jCH2CH-NRjR, где R и R каждый - гфедставляет алкид с 1-3 атомами углерода.

япи их сопей, отличо юшийся тем, что соединение формупы И

м«е

подвергают взаимодействию формулы @

00 мм

СНд-С-СН -С-М

к

где М означает - N v группу, или

ORc, где RC эфирный остаток или его енамин,

реакционный продукт подвергают дапее взаимодействию с амином НМ- ,где R и К2 имеют вышеуказанные значения, ,и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде сопи.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

кл,