Способ получения ациламинозамещенных гетероциклов Советский патент 1979 года по МПК C07D247/02 C07D249/02 C07D257/04 

(2 моля) метилгидрааинаи280г (2 моля) карбоната капия в воде (1,ООО мп), ох пажпенному при в атмосфере азота. Раствор выдерживают при 0-5С в течение 1,5 часов и затем при 4О-5О С в течение 2 час. При непрерьгеном экстрагировании реакционной смеси этипацетатом и выпаривании экстракта подучают 146 г- 1-метип-3-аминопиразопа в виде, бледно-желтого масла, т. пл. 62 6бС/5 мм рт. ст. Найдено,%: С 49,3;-Н 7,5; N 43,5 .Nj . Вычиспено,%: С 49,5; Н 7,3; N 43,3 B)(1-метиппиразопип-3)2-метип- пропанамид. 23,8 г (0,15 мопя) изомаспяного ангидрида и 11,7 г (0,12 моп.я) 3-амин -1-метиппиразопа нагревают при 78°С в бензоле в течение 2 час. Растворитель и избыток реагента удаляют в вакууме, а остаток подвергают перегонке при 124 128С/0,05 мм рт. ст. 14,4 г дистиллята отверждают в течение некоторого времени, при добавлении петропейного эфира (4О-6О°С) поггучают продукт в ви де игп, т. пл. 82-83 С. C)Н -бензил-М -(12-метилпиразолип-3 -2-метилпронамид. 3 г (0,018 моля) пиразопа в сухом ДМф (20 мп) выдерживают при 0°С в процессе добавления 1 г (О,О21 ммоль) 50%-ного гидрида натрия. Еще через 1 .час при О°С добавляют 375 г (0,0205 моля) бензилбромида и смесь оставляют при комнатной температуре в течение 2 час. Добавляют воду и выделившееся масло экстрагируют эфиром. Экстракт упаривают, получают тверудое вещество, перекристаллизу1от из петролейного эфира (40-60°С), получают 2,9 г продукта в виде белых игл, т. пл. 81-82 С. Найдено,%: С 70,0; Н 7,45; N 16,6 . CisHjeNjO Вь1чиспено,%,- С 7О,1; Н 7,45; N 16,35 Аналогично получают следующие соеди нения. N -(1-бутил)-Ы -(1-метилпиразолил-З .- ацетамид, т. кип. 170°С/О,1 мм рт. с N -бутил-N-(--мeтилпиpaзDлил 3)-2 -мeтилпpoпaнaмид, т. пл. 43--47С N -бутил-N -(1-метилпиразолил-3) - иклогексапкарбоксамид, т. пл. 82-84 1-этоксикарбонил-N -(1-метилпирааолил-3)-гептанамид, т. пл. 83-84С, К -бенаил-N -(1 метилпиразолиЛ 3)-б амид, т. пл. 129-13О°С. Н децил-Н -(1-метилпиразолил-3)-бензмид, т. пл. 65-67 0, N -бутил-К -(1-метилпиразолил ®) еноамид, т, пл. 63-65°С, N -метил-М (1-мeтиллиpaзoлшl-3)-2 метилпропанамвд, т. пл. 40--42 С, N бутил-N -(1-метиллирааолил-3)-цикл1 утилкарбоксамид, т. пл. 69-71°С, Н -гексил-N -(1-Метилпиразолил-3)-ацетмид, т. кип. 165-170 С 0,1 мм рт. ст. N -метил-N(1-метилпиразолш1-3)-адарнташсарбоксамид, т. пл. 112-114С, N -бутил-К -{1-метилпиразолил--3 )-кроонамид, т. пл. 35-38 С, N -бензил-N -(1-метилпиразолил-3)-2-. метилпропанамид, т. пл. 81-82°С, -ацетокси-М -(1-метилпиразолил-З )Пропанамид, т. кип. 17О°С/0,5 мм рт, ст. М -метил-N-d-метилпиразолил-3-)- циклогексанкарбоксамид, т. пл. 66-69°С, 1-карбокси-М -(1-метилпиразолил-З-)гептанамид, т. пл. 132-136°С, N -{0-хлорбензил)М -(1-метилпиоазоил-3)-бензамид, т. пл. 148-149°С. 1 -метил-N -(1-метилпирааолил-3-)гептанамид, т. пл. 23-25С, N -метил-N -(1-.метилпиразолил-3)-феилацетамид, т. пл. 49-51 0, Н-г-гексил-М -(1-метилпиразолил-З)гептанамид, т. кип. 160®С/0,2 мм.рт.ст. N -гексил-N -(1 метилпиразолил-3)-фенилацетамид, т. кип. 190°С/0,5 мм рт.ст2-ацетокси-Н бутил-М-( 1-метилпиразолил-3)-пропанамид, т. пл. 50-52 0, l Kap6pKcn-N -(1-метилпиразолил-З)-пропапамид, т. пл. 168-170°С, N (1-метилпиразолил-З) - N -(2-прone- нил)-диклогексанкарбоксамид, т. пл. 8283°С, N -(1-гексил)-М -(1-метияпиразолил-З)-2-метилпропанамид, т. пл. 34-35 0. : Ы - (4-бром офенил) -метил-Н - (1 -м е тил-пирааолнл--3}-ацетамид, т. пл. 59-6О°С, N -фенилметил-N -(1-феншширазолил-З) -циклогексанкарбоксамид, т. пл. 109- , N v( й-бутилпиразолил)- -(гексил)-«иклопропанкарбоксамид, т. кип. /0,13 мм рт. CT-J |Л(1„бутил)- К-{ l-м8тилпиpaзoлил-3) шйшoпeнтaнкapбDкcaмид, т. пл. 62-64 С и частично 68-69 °С, N -(1-бутшширааопил-3)-Ы -(метил)-чдиклопропанкарбоксамид, т. кип. 13О°С 0,15 мм рт. ст., N -{1-метилпиразолил-З )-Н-{фенилме-тил)-циклопентакарбоксамид, т. пл. , Н -метил-N -(1-фениллиразолил з)-ацетамид, т. пл. 67-67,5 С, Н -(1-гексил)-М-( 1-фенилпир&золил-3)-циклогексанкарбоксамид, т.пл. 57-58 N -(2-метилпропил-1)-Н -(1-метнлпиразолил-3)-гептанамид, т. кип. 1,23- Д26°С. Пример 2. N -фенипметип- f- -1,3,5-триметиппиразопип-4-гептанамид, ,, 4,17 г 1,3,5-триметил-4-пиразопами .в 40 см пиридина обрабатъшают гептан вым ангидридом (8,9 г) и перемешивают при комнатной температуре в течение но Затем добавляют поду, перекристалли- зуют из .хлороформа/гексана получают 6,4, г, т. пп. 78-79°С. 2,37 г 1,3,5-триметиппиразопиг{-4 гептанамид растворяют в сухом ДМФ (40 мп) при О С и добавляют 0,58 г 5О%-ной дисперсии гидрида натрия. Чере час при добавляют 11,88 г бензипбромида. Еще через час добавляют воду и продукт отделяют в этилацетате. При выпаривании экстракта получают мае по, т. кип. 0,16 мм рт. ст Найдено,%: С 13,55; Н 9,1; N 12,7 Вычислено,%: С 13,35; Н 8,9; N 12,8 Пример 3. N -бутип-Ы-(1,3,5-тpимeгилпиpaзoпип-4)-цикпoгeкcaнкapбoкcaмид. 4,17 г 4-амино-1,3,5-тримётиппиразопа смешивают с 5,37 г хлорида цикпогексанкарбоновой кислоты в 40 мп сухого пиридина в течение 2,5 час, при ком натной температуре. Добавляют воду, осаждают 4,7 г N -(l,3,5-тpимeтиппиpa зoпиrв-4) циклогексанкарбоксамида, т. пл. 182®С. . 2,5 г амида взвешивают в сухом ДМФ (5О см) и медленно добавляют О,61 г 5О%-ной дисперсии гидрида натрия. Через час смесь охлаждают на льду и добавляю 2,13 г бутилйодида. Через 3 час добавляют воду, продукт отделяют в этилацета масла, выход 2,7 г, т. кип. 135 С /0,05 мм рт. ст., Найдено,%; С 7О,3; Н 9,8; N 14,4 С„ H.,gNjO Вычиспено,%: С 70,1; Н 1O,0;N 14,4 Аналогично получают: Ы-(2-xлopфeн tл ,(l,3,5- pимeтилпиpaзoлшт-4)-цикпОгексанкарбоксамид, т. пл. 121 , К -(4-хлорфенил)-метил М -(1,3, -триметилпиразопи }-4) гептанамид, т. кип. 187-191с/ОД5 мм рт. ст. Пример 4. Р(-( -гeкcил)-N-{ 1-метил-З-фенилпиразопил-5) цикпопентакарбоксамид. 3,75 г 5-амино-1-метил-3-пиразоп в сухом пиридине обрабатьтают хлорнпом цикпопентанкарбоновой киспоты (3,14 г) , и оставляют при комнатной температуре на 2 час. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в этилацетате. Промытый и разбавленный раствор упаривают, получают 4,8 г твердого вещества, т. пл. . 2,0 амида алкилируют гексилйоцидом. Продукт отделяют в виде твердого вещества, т, пл. 27-37 С. Аналогично получают N -метил-N-(l-мeтIШ-3-фeнилпиpaзoлил-5-)-циклoпeнтaнкарбоксамид, т. пл. 65-69С. Пример 5. К -бутип-М-(2-метилтетразолил-5)-2-метилпропанамид. 3,3 г (0,033 моля) 2-метил-5-аминотетразола нагревают с обратным холодильником в 4О мл бензола с 3,7 г изобутурипхлорида в течение 4 час. После охлаждения и перемешивания при О-.5С в течение ночи отфипьтровьгваюг полученное твердое кристаллическое вещество, промывают холодным бензолом и осушают с получением 4,2 г аципированиого соединения, т. пп. 12О-121 С. 0,О25 моля аципированного соединения растворяют в 15 мл сухого диметилформамида каплям при перемешивании и охлаждении добавляют к 5О%-ной суспензии гидрида натрия (1,2 г О,О25 моля) в сухом диметипформамице (10 мл). Затем полученный светлый раствор обра- батьтают по каплям 5 г бутилйодидоми Через 3 ч при комнатной температуре смесь вытшают в 1ОО мл ледяной воды и полученную нейтральную смесь экстра- гируют диэтилэфиром (ЗхЗО мл). Эфирный экстракт осушают до постоянного веса при 4ОС/О,2 мм рт. ст., получают 4,8 г продукта в виде бесцветной жидкости. Найдено,%: С 53,2; Н 8,26; N 30,8 So HjgN.O Вычислено,%: С 53,3; Н 8,50; N:31,O Анапогично получают М -бензил-N - -(2-метилтетразо ли л-5 )-2-мети лпропанамид, но используют бензилбромид вместо а-бутилйодида. Продукт после сушки до посто5шного веса при ,5 ммрт1ст, имеет вид масло бело-желтого цвета, т. пл. 65®С. Найаено,%: С 6О,О; Н 6,41; N 26,7 Вычиспено,%: С 60,2; Н 6,61; N 27,07 Также получают N -гексип-N -(2-метиптетразоп-5-ип -2-метиппропанамино испопьэуют 1-йодогексан. Продукт вьщеляют дистилляцией в аппарате Ки ое Е POhr в виде бледно-желтого масла, т, кип. 12О°С/О,1 мм рт. ст. Найдено,%: С 58,5; Н 9,39; N 27,8 О Вычиспено,%: С 56,9; Н 9,15; N 27,6 Пример 6. N ..п-бутил-М-(2метиптетразолил-5)нaиклoпeнтaкapбoкc- aмид. 9,9 г (0,1 мопя) 2-метип-6-аминотетразопа растворяют в 100 мп бензола и 13,2 г (О,1 моля) хлорида циклопент карбоноБой кислоты, добавляют по капля к горячему раствору. После нагревания Б течение часа реакция заканчивается, получают 17,9 г ацилированного соединения, т. пл. 150 С, которое алкили- руют, получают соединение в виде бледно-желтой жидкости. Найдено,%: С 57,6; Н 8,65; N 27,6. С,2НЛО Вычислено,%: С 57,3; Н 8,42; N 27, Аналогично получают N -бензил- N -(2-метилтетразолил-5)-циклопентакарбоксамид по методике примера 6, но с применением бензилбромица на конечной I стадии, реакция протекает 6 час. Соединение получают в виде бледно-желтого масла, т. пл. 54 С, перекристаллизовы- вают из этилацетата/петролейногр.эфира (40-60°С), Найдено,%: С 63,1; Н 6,59; N 24,7 CiS iqNsOВычислено,%: С 63,1; Н 6,71; N 24,6 Пример7М -гексил-N-(2-мети тетразолил-5) циклопентакарбоксамид. По методике примера 6, но использу 1-йоиогексан, реакция идет 24 час. Получают конечный продукт в виде бледножелтой жидкости, которую высушивают Д постоянного веса при ,1 мм рт. Найдено,%: С 60,4; Н 9,33; N 24,8 Вычиспено,%: С 60,2; Н 9,О2; N25,1 Пример 8.N-бензил-К-{2-бензилтетразолип-5)-2-метилпропанамид. 6,75 г (0,05 мопя) 2-бензил- 5-аминотетразола нагревают в ЮО мл бензола с 5,5 г изобутурипхпорипа, в течение 2 час. Обрабатывают по методике примера 5, получают 9,3 г ацикнрованного соединения, т. пл. 151-152С. Его обрабатьтают с получением целевого соединения, первоначально в виде бледно-желтого масла, его перекристаллизо- Бывают из этилацетата/Петролейного эфира (40-60°С), т. пл. . Аналогично получают следукяцие соединения ; f -п-бутил-N -{2-бензилтетразолил-5)-2-метилпропанамид, вместо бензилбромида используют п -бутилйодид. Конечный продукт высушивают до постоянного веса при ,1 мм рт. ст. Найдено,%: С 63,9; Н 8,1О; N 23,2 ЧБ Вычислено,%: С 63,7; Н 7,89; N23,2 К-метил- N -(2-метилтетразолил-5)-бензамид, т. кип. 135-140°С/0,1 ммрт.ст. Найдено,%: С 55,1; Н 4,91; N32,0 C,oH«NsO Вычислено,%: С 55,3; Н 5,11; N 32,2 М-П-6утил-К-(2-метилтетразопил-5)ц икпопропанкарбоксамид, т. кип. 124С/ /0,2 мм рт. ст. Найдено,%: С 53,7; Н 7,47; N 31,3 Вычислено,%: С 53,8; Н 7,68j N 31,4 N-метил-N -(2-метилтетразодил-5)-ацетамид, т. кип. 75С/О,07 Мм рт. CTV О Пoлyчiaют кристаллы, т. пл. 35 С ., Найдено,%: С 38,6; Н 5,76; N 45,4 CgHgN O Вычислено,%: С 38,7; Н 5,65;N45,1 К-аллил-М -(2-метилтетразолил-5)-ацетамид, т. кип. 85С/О,15 мм рт. ст. Найдено,%: С 46,1; Н 6,30;N 38,8 CT H,,KgO Вычиспено,%: С 46,4; Н 6,12; N 38,7 N -(4-бромбензил)-М-(2-метилтетра- золил-5)-ацетамид, т. кип. /0,15 мм рт. ст. Найдено,%: С 42,6; Н 4,16; t 22,5; Вг- 25,8 С„ HjjBrNsO Вычислено,%: С 42,6; Н 3,90; N22,6; Bf 25,8 М-метил-М-(2-метилтетрааолил-5) гептанамид, т. кип. 118 С/О,05 ммрт.ст. Найдено,%: С 53,8; Н 8,56; N ЗО,4 С«Н„1Ч,0 Вычислено,: С 53,3; Н 8,5О; t 31,1 1Г ллш1-Н -(2-метилтетразолил-5)-гептанамид, т. кип. ,05 мм рт. ст. 9 Н -аллил-М -{2-метилтетрааопил-5) ацетамид, т. кип. 140С/0,1 мм рт, ст Найдено,%: С 60,8; Н 5,97; N 27,0 6ычислено,%: С 6О,7; Н 5,88;N 27, Пример 9.Ы -(1,4-дифeнm lH-1,2,3-триазопип-5 )ацетамид апкилирую .1-йодопропаном в присутствии гидрида натрия Б диметигтформамиде до попучения N -(1,4-дифенил-1Н-1,2,3-триазолил-5) Ы -пропил ацетамида. Также попучают: N -(1,4-дифeнип-lH -l,2, 3-триазоггап-5) N -метигщикпопропанкарбоксамид, N -(1,4-аифенип-1Н- -1,2,3-триазопип-5)-Ы -бензипгептанами Пример 10. 4-амино-2-.фенип-2 -1,2,3-триазоп аципируют изомаспяной кислотой и попученный амид апкипируют по вышеуказанным методикам получают N -бутил- hJ - (2-фенил-2 Н-1,2,3-триаз олил-4) 2-метилп р огш онам ид. Также получают N -бутил-N-(1-мети п- 1 Н-1,2,3-триазопип-5) -цик попентан- карбрксамид из соответственного амина {5-амин1 -1-метил-1Н 1,2,3- риазола) и П -бутил-N -(5-метил-1-фенил-1 Н-1,2,3-триааолил-4)-ацетамид из соот ветствующегр амина (4-амино 5-метип- 1-фенип - 1Н-1,2,3-триазопа). Пример 11. Амиды, полученные в описанных примерах, апкипируют метип йодидом ипи Ш-бутипбромидом в присутствии гидрида натрия с применением метода по примеру 1 с получением спеоую щих апкиггарованных продуктов: 1-этоксикарбонил-N -метип- N -(1- -метиппиразопип-3)-гептанамиц, 1-карбокси-N -метип-N-( 1-метиппиразо пип-3)гептанамид, 1-карбокси- N -метип-N -(1-метиппира- зопип-3)-пропанамид, 1-этоксикарбонип-N - п -бутил- Н -(1- -метиппиразолип-З)-гептанаМИД, 1-карбокси Н -п -бутип-N -(1-метип- пиразолип-З)- гептанамрщ,,. 1-карбокси-Ы - п -бутил-N (1-метилпиразопип-3)-пропанамид. Также, амид бутилировали с Я-бутип бромидом с получением N -П-бутил-N-(4-бутил-3-метил-4Н-1,2,4-триазол) - с -метиппропанамида. П р и м, е р 12. По методике, описан ной в примере 1, попучают следующие пиразопы: N -(2 бутил)-Н -(1-метилпиразол-3-и -гептанамид, т. кип. 138-141 C/ /ОД мм рт. ст. 6810 К -циклогекси 1 М -(1-метиппиразо№-3-ип)-пентанамид, т. пл. 97,5-98 С, i -(2«бутил)-М -(метилпиразоп-З-ип)-циклогексанкарбоксамид, т. пп. 98-99 С. Пример 13. По методике, описанной в примере 5, попучают спедукицие триазопьг: N -метил-К -(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-гептанамид, т, пл. , N -метил-N-(3-фeнил-lH-l,2,4- pиaзDл-5-ил)-циклопропанкарбоксамлд, г. пл. 169°С, N -бутил-N-(3-фенил-1Н-1,2,4- риазол-5-ил)-бутанам1Щ, т. пл. 113,5114°С, К -этил-et-мeтил-N-{3-фeнил-lH-1,2,4-триаз ОЛ-5--ИЛ)-пропанамид, т. пл. 120-121°С, N --бутил-N-(3-фе5шл -1/Н/-1,2,4-триазол-5-ил)-бе 1зенацетам щ, т.пл. 12О- , N -бензнл-1-{3-метил-1Н-1,2,4--триазол-5-ил)-Г8птанамид, бесцветное масло, М -бутил-N-(3-мет 1л-1 Н-1,2,4-триаз о л- 5-ил )-2-метнлпр опп онамид, т. пл. 92,, М -бутил-N-(3 4енил-1Н-1,2,4-триазDл-5-ил)-щ клDгeкcaнкapбoкca oiД , т. пл. 110,5-112С, N -бутил-М -(З-фешш-1 ,4«ятрийо.:-5-Ш1)-2-метилпропанамид, смола /е 237). N - (4-хлорбензил-М -З-метил-1 Н1,2,4 риазол-5-ил)-ацетамид, . пл. 124С, N г(4-хлорбензил-М -(З-метил-1 Н1,2,4-триазол 5-ил)-бензамид, . пл. 124°С, Ы -4-хлорбензил-М -(3-метил-1Н-1,2,4риазол-5-пл)-бе1юамид, (М/е 326/8). N -(4-хлорбензил)-М-(З-метил-1 Н1,2,4-триаз о л-5-ил)-цикл огексанкарб окомид, т. пл. 143®С, N -м тил-К-(3-фенил 1Н--1,2,4-тризол-5-ил)-бензамид, г.пл. 147°С, Н -метил- Г-(3-фeнил-lH l,2,4«-гpи зoл-5-ил )-аиетамид, г.пл. 196 С. Формула изобретения Способ получения ациламинозамещеных гетероцккпов общей формулы -г« „ де ЛУ - пирааопил, триазолип ипи тетазопил, замещенный одним ипи двумя аместителями, выбранными из группы. 116541 вкгаочающей водород,апкип С.- С,фенип, бенэил ипи галоген, причем аципаминогруппа N R. COR.присоединена к углероду гетероциклического кольца, I алкил Cj- Цц, апкенил Cj- Cg, циклоалкилС - ипи бензил, незамещенный или замещенный галогеном; Rj- алкил С - Сд,-кротил, циклоалкил С, фенил, или бензил, при условии, что когда АГ - Б-пиразолилгруппа и коп- ю да R, и Rg- оба гуЕетила то I положение группы пиразолила не может быть замещено фенилом, отличающийся тем. что ацилпроиэводное общей формулы A r -NH-COR2(П), 812 гае К имеют вышеприведенные значекия, подвергают взаимодействию с гидридом щепочного метаппа, образукщ оося сопь щелочного металла, обрабатьтают алкилирующим агентом общей формулы R где X - галоген R. имеет вьпиеуказанные значения. Источники информации, принятые во рнимание при экспертизе №3557137. кл. 260-308, 19.01.71.