6 Наиболее предпочтительны соединения формулы I в виде син-«зомера. При этом в указанной смеси изомеров син-цизомера соввржитч;я по меньшей мере 9О%. Соли соединения 1 представляют собой соли вделочных металлов, например калия натриЯ| щелочно-земельных металлов, например кальция, и соли аминов, таких как новокаин, фенилэтилбензиламин, ди .,..,-. бензилэтилендиамин, этаноламин, диэтанол амин, триэтаноламин и М «метилглюкоз- Когда R в общей формуле I фуриль- ная группа, она может быть фур« -илом, либо фур-Знилом, а когда тиенильная гру па, то она может быть тиен-й-«лом или тиен 3-«лом, Прешточтительно чтобы группа I была фур-й- льной группой, Как указано выше, группа. R в формуле 1 означает алкильную группу. Содержащую 1-4 атомов углерода, наприме метильную, этипьную или трет-бутильную группы} причем хщклоалкильная группа со держит 3-7 атомов углерода, например, циклопевтильная группа или фенильная группа. (6R, 7R )-3-Карбамоилоксиметил-7- 2(()-2 ;метоксииминоацетамидоЗаеф-3- ем-4-нкарбоксилат натрия (синиаомер) может иметь большое число различных кристаллических форм, включая сольваты Натриевую соль получают реакцией раствора соединения II в полярном органическом растворителе, например, димети лацетамиде, смеси таких растворителей, HaftfsiMep .диметилацетамида и ацетона или даметилформамида и коммерческих метилированных спиртов или в водном органи ческом растворителе, например, водном ацетоне с небольшим молярным избытком 2 -втилгексаната натрия, растворенного в подходшцем органическом растворителе, например, алканоле, таком как этанол, кетоне, таком, как ацетон, или хлорсодер жащем углеводороде, таком как хлорисТьШ метилен, или сложном эфире, таком как этйлацетат, или эфире, таком как дио сан. При комнатной температуре, а затем собирают выпавший осадок после охлажу дения раствора до 4 С. При использовании почти безводных растворителей получают (6R, 7Н)-3-«арбамоилокси-метил-7- -(фур-2-ил)-2- метоксими ноацетами до}-ч1еф 3- м-4-кар- боксипат натрия (син изомер), причем эт продукт содержит около 1,5% воды. Если 3 сложный растворитель содержит больше, чем 2% воды, то при этом получают соль, содержащую около 2% воды. При использовании сложного растворителя, содержащего более 60% циоксана, получают диоксановый сольват, содержащий примерно 1 моль Ш10ксана, Также можно получить сольват, если водонасыщенный растворитель используют при ) вышенной температуре {например 6О-80 С). Кристаллизация аморфного высушенного вымораживанием (6R, 7Р)-3-карбамоилоксиметил-7- 2-(4гур-2-ил)-2-меток- сииминоацетамидо -цеф-З-ем-4-карбокси- i лата натрия (симметричный изомер) из подходящего сухого, водосодержащего или обогащенного диокеаном растворителя соответственно приводит к получению указанных соединений, Действие водяного пара на соль соединения с содержанием 1,5% воды (например при 75% относительной влажности) заставляет соль поглощать дополнительную вору и претерпевать изменение кристаллической формы, приводящее в основном к получению соединения содержащего примерно 4% воцы (около 1 моля). Это изменение обратимо, так при высушивании в вакууме над водопоглотителем, таким как пятиокись фосфора, указанное соединение с 2,О% воды не поглощает воду, если ее подвергнуть действию водяного пара, но может быть превращено в соединение с 1,5% воды при нагревании (в те- чение примерно 5 мин) суспензии в почти кипящем метаноле. Соединение, Полученное реакцией с 2втилгексанатом натрия в растворителе обогащенном диоксаном, как описано выше, обычно выпадает в виде геля, который сушат под вакуумом и получают твердое вещество, имеющее очень низкую объемную плотность и проявляющее слабую кристаллизацию или не проявляющее ее совсем. Кристаллическую соль можно также получить обработкой водного раствора натриевой соли с существенным избытком (около В объем о-в) диоксана, если нужно с меньшим количеством этанола. Получают белые, игольчатые кристаллы. лучше после охлаждения до пониженной температуры (до 4 С), промывают продукт диоксаном, а затем высушивают в вакууме при 2О С. Полученное соединение гигроскопично и под действием водяного пара, например, при 75%-ной относительной влажности, теряет весь имеющийся циоксан и обра- аует форму, которую затем можно высушить, например, над пятиокисью фосфора, чтобы получить соль, содержащую 1,5% воды. Если кристаллический продук обработать таким образом, то кристаллический характер продукта сохраняется по всей последовательности трансформаций, Диоксановый сольват также можно превратить в форму соли, содержащей 1,5% воды, путем нагрева суспензии в почти кипящем метаноле такая трансформация приводит к потере кристалличности, если используют кристаллический материал, Карба.моилирующий агент формулы Ш предпочтительно используют в избытке (по меньшей мере 1,1 относительно соединения И). Карбамоилирование мож но проводить в присутствии основания например третичного органического основания, такого как триэтиламин, либо использовать кислоту II в форме соли щелочного металла, например, натрия. Та же можно использовать более активные изоцианаты, например соединения Ш, где R-X является сильной электроннооттяги- вающей группой, такой как хлоросульфо- нильная или трихлорацетильная группа, Карбамоилирование свободной кислоты формулы II из& 1тком изоцианата Ш, где R X - хлорсульфонил или трихлорацетил, практически очень выгодно из-за простоты условий реакции, так как нет необхс димости временно блокировать, а потом деблокировать положение и карбоксильной группы цефалоспорина Из-за электронного оттягивания группу R в полученном N -защищенном 3-«арбамоилоксиме- тильном цефалоспориновом продукте легко удалить, например гищэолиаом водным бикарбонатом натрия, Другим пригодным карбамоилирующим агентом является циановая кислота, которую получают in situ, например из циа ната щелочного металла, такого как циа- нат натрия, реакцию ведут в присутствии кислоты, например сильной органической кислоты, такой как трифторуксусная кислота. Циановая кислота, соответствует соединению с формулой 1П, где R - водород и поэтому превращает соединения формуль: HI непосредственно в их 3-карбамоилоксиметильные аналоги. Температуру плавления предлагаемых соединений определяют на блоке Кофлера. Чистоту определяют жидкостной хроматографией при высоком давлении спектроскопией и тонкослойной хроматографией. Пример, (6R, 7R)-3-Kap6Qмоилоксиметил-7- 2-(фур-2-ил)-2- 1eтoк- cииминoaцeтaмидoj-цeф-3-eм-4-карбоксильгная кислота (син-изомер). 75О мл ацетона охлаждают до О с и обрабатывают 28,8 мл. (240 ммолей) трихлорацетилизоцианата, а затем повторно охлаждают до О С, 45,6 г (120 ммолей) (6R , 7R)(фyp-2-ил)-2-мeтоксииминоацетамидо -3-оксиметнлцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты (син-изомер) добавляют к перемешиваемому раствору изоцианата порциями в течение 5 мин так, чтобы температура реакдши не превышала , Келтый раствор перемешивают еще 15 мин и затем добавляют 4,5 мл метанола. Раствор концентрируют до 6О мл и концентрат растворяют в 750 мл метанола. Добавляют 45,3 г (54О ммолей) paciTBopa бикарбоната натрия в 6ОО мл воды, затем (4,5 г) активированного древесного угля, и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 2 i. Древесный уголь удаляют фильтрацией через Кизельгур, и рН светло-желтого фильтрата цсжодят до 4,5 разбавленной соляной кислотой. Раствор концентрируют до половины объема под пониженным давлением и добавляют равный объем воды, рН доводят до 2,0 разбавленной соляной кислотой и продукт отце- ляют фильтрованием, промывают водой (Зх 15О мл) и сушат при 4О С в течение 16 ч в вакууме. Выход продукта 37,46 г (73,5%); d}J63,7 С (с 1,0; О,2 М рТ-1 7, фосфатный буфер);Af,, 6, фосфатный буфер) 274 нм ( 176ОО), чистота 98%, Результаты ИК и ЯМР и микроаналитического анализа подтверждают структуру вышеназванного соединения, П р и м е р 2, 3,81 г (9,55 ммолей) шлама (6R, 7 I )(фyp-2-«л -2-мeтoкcииминoaцeтaмидo3-3-оксиметилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты (син-изомер) в смеси 70 мл дихлорметага и 25 мл тетрагидрофурана при 5 С обрабатывают . 2,6 мл (25 ммолей) дихпорацетипизоцианата. Затем реакционную смесь обрабатывают по примеру 1. Выход продукта 3,36 г (83,0%) 63°; 73,5 нм (37800); ИК и ЯМР спектры такие же, как и у продукта примера 1, чистота 1ОО%, Примерз, 19,О5 г (5Оммолей) шлама (6R, 7R )-7-Г2-(фур-2-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3-оксиметилцеф-3-м -4 арбонрвой кислоты (син-иэомер) в 25О мл cyxoio ацетонитрила обрабатывают при 5-10 С 6,33 мл (75ммолей) хлорсульфонилизоцианата в 8О мл ацетонитрила«/-Реакционную смесь перемешивают при О-5°С в течение 10 мин, а затем добавляют 50 мл Boai. Смесь перемешивают при 2О С и через 2О мин белое кристаллическое твердое вещество отделяют, выпаривают и фильтруют. Выход продукта 18,17 г (85,7%);Cd3i + 62,5 С; ,5нм ( 1782О); ИК и ЯМР спектры аналогичны примеру 1, чистота 98%. Вторичный быход продукта 1,88 г (8,6%) с такими же константами получаюу .выааршзанием маточного раствора, П р и м е р 4. Получение натриевой соли (6R , 7Р)-3-карбамоилоксиметил7- 2-(фур-2-ил)-2-мeтoкcииминoaцeтaми дo -«eф-3 «м-4-карбоновой кислоты (син изомера) с содержанием 1,5% воды. 1ОО г (6R, 7Н)-3-карбамоилоксиме- тил-7-.(;2-(фур-2-ил)-2метоксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-«арбоновой кислоты (син-изомер) в смеси 4ОО мл N, К -дим тнаацетамида и 1 л ацетона обрабатывают 40 г 2-втилгексаната натрия в 2ООм ацетона. Смесь получают и перемешивают при комнатной температуре в течение 1,25 ч. Продукт отфильтровывают, промывают 50О мл ацетона, а затем замешивают с ацетоном (ЗхЗООмл) и наконец с эфиром. Выход продукта 1О1,4 г (92,5%), чистота 99%. Продукт содержит после уравновешивания с атмосферой О,65 моль-эквивалентов воды. (с 0,5, рН 4,5, фосфатный буфер) и нм; Е;7;412 (). ИК и ЯМР спектры подтверждают стр туру названного соединения, а ИК спектр показывает, что соединение содержит 1,5 воды. П р и м е р 5. Пример 5 повторяют, но цефалоспорановую кислоту сначала растворяют в смеси N , W нзиметилформ- амида и промьш1ленного метилированного спирта вместо смеси М , N - иметилацетамида и ацетона. Выход продукта 78,89 г (8О%), чистота 98%, ИК спектр показы вает, что соединение содержит 1,5%воды Примере. 4,24г(1О ммолей) (6t, 7R)-3-карбамоилоксиметил-7- 2- 1(фур-|2-ил)-2-метоксииминоацетамидоЗ-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты (син-из мер) растворяют в 20 мл N,N -диметил ацетамида, который сушат над молекуляр ным ситом ( Linde 4 А) в течение 24 ч. К нему добавляют 2,0 г (12 ммолей) раствора 2-втилгексаната натрия, (перекристаллизованного из диокеана и высушенного над пятиокисью фосфора) в 8Омл этилацетата, который высушивают над молекулярным ситом ( Uinde 4А) в течение 24 ч. Раствор перемешивают в замкнутом сосуде в течегше 15 мин до кристаллизации, а затем охлаждают до 4 С в течение одного часа. Продукт отфильтровывают, промывают 100 мл сухого этилацетата и, все еше оставляя сырым в этом растворе его переносят в печь и сушат при 2О С в вакууме над пятиокисью фосфора в течение ночи. Выход продукта 3,89 г (87%), чистота 9О%. ИК и ЯМР спектры продукта соответствуют спектрам искомого образца. П р и м е р 7. Получение натриевой соли (6R, 7R)-З-карбамоилоксиметил-7р-(фур-2-ил) -2-метоксииминоацетами до) - «еф-3-ем-4-карбоноБОЙ кислоты (син-изомер), содержащей 2% воды. 0,2 г древесного, угля добавляют к 4,О г (9,42 ммоля) раствора (6R, 71)-3-карбамоилоксиметйл-7-Г2-(фур-2-ил)-2-метоксииминоадетамидо}-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты (симметричный изомер) в смеси 132 мл ацетона и 1,33 мл воды. Суспензию перемешивают в течение 30 мин, отфильтровывают через слой Кизельгура, затем слой на фильтре про- мываюТ 10 мл ацетона 1,66 г (1О ммолей) отфильтрованного раствора 2-«тил- гексаната натрия в 20 мл ацетона добавляют в течение 1 ч к перемешиваемому фильтрату. Полученную суспензию перемешивают еше 1О мин, белое твердое вещество отфильтровывают, промывают ацетоном (2x25 мл) и сушат в вакууме. г (93,О%), чистрВыход продукта 4.Об та С () ); () 274 нм ( € 17400); Вычислено, %: С 41,8; Н 3,6; Ы 12,2; No 5,0; S 7.0; HjjO 2,7. C gH gN NaOaS . 0,7 H,jO (459,О). Найдено, %: С 41,0; 41,2; Н 3,45; 3,6; N 12,3; 12,4; Ыа 5,2; S 6,6; 6,85; 2,7; 2,7. Чистота по HPtC (жидкостная хроматография высокого давления) 99,4%, ЯМР, спектр продукта похож на спектр искомого образца, а ИК спектр указыва.ет, что продукт содержит 2% . П р и м е р 8. 16,98 г (4О ммолей) (6R , 7R )-3-карбамоилоксиметил-7-. -2
