-карбоновую кислоту, син-изомер, или ее гидрат, этанольный сольват, муравьинокислый сольват или смесь гидрата и этанольного или муравьинокислого сольвата обрабатывают солью натрия, выбранной из группы, ацетат, диэтилацетат и 2-этилгексаноат натри в среде растворителя, выбранного из группы} метанол, водный метанол, водный этанол, водный ацетон и водный изопропанол, и целевой продукт кристаллизуют из реакционной смеси, в случае необходимости, с добавлением к ней растворителя, выбранного из группы; этанол, этанол, содержащий 0,5-10вес.% воды, ацетони изопропанол.
Кристаллическая форма натриевой соли 3-ацетоксиметил-7-р-(2-аминоЦ-тиазолил) -2-метоксииминоацетамидс5)цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, синизомера характеризуется порошковой рентгенограммой, представленной в таблице.
Относительная интенсивностьлиний 1/1
0,95 0,09 0,07 0,06 0,13 0,25 0,05 0,04 0,04 0,17 0,29 0,70 0,18 0,34 1,00 0,15 0,09 0,11 0,13 0,13
Продолжение таблицы
Рентгено-диффракционный спектр снят с использованием источника 0 излучения К меди при длине волны Л 1,54 А .
ИК-спектр продукта в вазелиновом масле приведен на графике.
Пример. Кристсшлизованная соль натрия З-ацетоксиметил-7-t2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетс1мидо- 3 цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер формы D.
При 2сРс и перемешивании прибавляют 50 мл 98%-ного этанола к раствору 6 г уксуснокислого натрия в 20мл воды и, продолжая перемешивание, прибавляют 25 г этанолового сольвата 3-ацетоксш.4етил-7- 2- (2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо 5 цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, синизомера.
Кислота переходит в раствор, этот раствор охлаждают до о-с. При перемешивании прибавляют по каплям 50 мл 98%-ного этанола. После прибавления активированного угля раствор фильтруют и фильтрат нагревают до 20-с. Кристаллизация начинается самопроизвольно немного позже. Фильтрацию отсасыванием ведут при комнатной температуре по истечение 16 ч. Полученный продукт промывают при помощи смеси яода-этанол в соотношении 1:7, а затем этанолом и наконец эфиром.
Полученные бесцветные кристаллы сушат в глубоком вакууме Н„О (Фишер): VI, 8%.
Спектр дифракции X и ИК-спектр в вазелиновом мас;;е подтверждают получение формы D.
П р и м е р 2. Кристаллизованная соль натрия 3-ацетоксиметил-7- 2(2-амино-4-тиаэолил) -2-метоксиимино ацетамидо цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-иэомер формы D. Осуществляют аналогично примеру , но вместо уксусного натрия берут соль натрия 2-этилгексановой кислоты. Получают кристаллы, которые сушат в глубоком вакууме. ИК-спектр в вазелиновом масле подтверждает получение стабильной формы О.
П р и м е р 3. Кристаллизованная соль натрия 3-ацетоксиметил-7- 2-(2 амино-4-тиаэолил)-2-метоксииминоaцeтaмидoj цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-иэомер форлал 0.
5,01 г этанольного сольвата 3ацетоксиметил- - 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо цефЗ-ем-4-карбоновой кислоты, синизомер, прибавляют к раствору 2,2 г диэтилацетата натрия в смеси 4 мл воды и 20 мл 98%-ного этанола. Цефемкарбоновая кислота полностью растворяется. К реакционной смеси прибавляют 0,5 г активированного угля, перемешивают 5 мин и отфильтровывают. Фильтрат перемешивают при комнатной температуре. Кристаллизация начинается самопроизвольно спустя около 1 ч.
Спустя одну ночь при комнатной температуре осадившиеся кристаллы отделяют, промывают сперва смесью этанола и воды в соотношении 7:1, затем этанолом и наконец эфиром, и сушат в глубоком вакууме в течение 2 ч.
Получают соль натрия в виде целевой формы 0. Это подтверждает ИК-спектр в вазелиновом масле.
П р и м е р 4. Кристаллизованная соль натрия 3-ацетоксиметил (2-аминог4-тиазолил)-2-метоксиимиНоацетамидо цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер формы D.
4,55 г 3-ацетоксиметил-7-12-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксиимоноацетамидо цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, вводят в раствор 0,85 г бикарбоната натрия в 5 мл воды. Получают вязкий раствор, к которому прибавляют по каплям 10 мл 98%-ного этанола и фильтруют. К полуенному раствору прибавляют по каплям 20 мл этанола при комнатной тем-г пературе и перемешивании. Дают ыкристаллизоваться. Когда кристализация окончена, бесцветные кристалы отделяют, промывают смесью этанола воды в отношении 7:1 и сушат.
Спектр дифракции рентгеновских луей и ИК-спектр в вазелиновом масле оказывают идентичность полученной оли натрия с солью примера 1.
П р и м е р 5. К1эисталлизованная оль натрия 3-ацет(Зксиметил-7- 22- амино-4-тиазолил) - 2-метоксииминоацетамидо цеф-3-ем-карбоновой кислоты, син-иэомер формы D.
5v01 г этанолового сольвата 3-ацетоксиметил- 7 -|. 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоаЦетамидо2 цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, прибавляют при комнатной температуре к раствору 1,2 г уксуснокислого натрия в 10 мл воды и 15 мл изопропанола. Затем раствор обрабатывают 0,5 г активированного угля и фильтруют. К фильтрату прибавляют по каплям и перемешивании 25 см изопропанола.
Кристаллы выделяются по истечении 5,5 ч. Промывают смесью изопропанола и воды и сушат в течение 3 ч при комнатной температуре и в глубоком вакууме .
По ИК-спектру полученные кристаллы Идентичны кристаллам примера 1. А Примере. Кристаллизованная соль натрия 3-ацетоксиметил-7-| 2-{2-амино-4-тиазолил-) -2-метоксиимоноацетамидо -цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер формы 0.
Осуществляют аналогично примеру 5, но вместо изопропанола употребляют ацетон.
По ИК-спектру в вазелиновом масле полученные кристаллы идентичны с описанными в примере 1.
0, Пример7. Кристаллизованная j соль натрия 3-ацетоксиметил-7- 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо -цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер формы D. 5 Перемешивают 175 мл безводного .чистого метанола, 25 мл деминерализованной воды и 21,6 г безводного уксуснокислого натрия. Раствор охлаждают до 0-2-с при перемешивании и в л атмосфере азота.
Выдерживая температуру 0-2 С, вводят 108,7 г З-ацетоксиметил-7- -(2-амино-4-тиазолил) -2-метоксииминоацетамидоД цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, содержащий 5 около 8% этанола и 0,5% воды.
После растворения кислоты перемешивают в атмосфере азота при 0-2 С, а затем раствор фильтруют на теплоизолированном стерилизующем фильтре 0 и собирают при в атмосфере азота в стерильном сосуде.
Прополаскивают дважды по 25 мл метанола (чистого и безводного). Выдержанный в атмосфере азота при 5 0-2-с стерильный раствор равномерно выливают в течение 1 ч при перемешивании в атмосфере азота в 500 мл этанола, содержащего 2% воды, при 18-20°С.
Полученную суспензию перемешивают О в течение нескольких часов в атмосфере азота и отсасывают. Продукт промывают последовательно 100, а затем 200 мл этанола, содержащего 5% воды. Заканчивают промыванием с 50 мл этанола, содержащего 5% воды.Получают
сырой продукт, который сушат при 2025 С в вакууме, Таким образом получа 96,5 г целевого продукта, , ОН около 0,4%.
ИК-спектр продукта представляет форму о.
Примере. Кристаллизованная соль натрия 3-ацетоксиметил 7-С2-{2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоaцeтaмидoJ цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер формы D.
К раствору 2 г уксуснокислого натрия в смеси 7,5 мл воды и 205 мл абсолютного этанола прибавляют 10 г З-ацетоксиметил-7-f2-(2-aминo-4-тиaэлил) 2-метоксииминоацетамидо цеф-3ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, содержащей около 7,2% этанола.
Перемешивают 15 мин при комнатной температуре, обрабатывают 1,5 г активированного угля и фильтруют.
Промывают два раза остаточный уголь 5 мл смеси этанол-вода 9:1,
При комнатной темггературе и перемешивании фильтрат выливают капля по капле в течение 50 мин в 30 мл этанола. Соль натрия кристаллизуется Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при , отсасывают, промывают кристаллы этанолом и сушат в вакууме. Получают 8,45 г целевого продукта, 5,7%.
П р и м-е р 9. Кристаллизованная (соль натрия 3-ацетоксиметил-7-С2-(амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер формы D.
Действуют, как это указано в предьщущем примере, до обработки активированным углем.
При комнатной температуре и при перемешивании фильтрат выливают по каплям в течение 2 ч в ВО мл изопропанола. Затем перемешивают 2 ч при , отсасывают кристаллы, промывают их этанолом и сушат в глубоком вакууме. Получают 8,80 г целевого продукта, HijiO 0,74%.
П р и м е р 10. Кристаллизованная соль натрия 3-ацетоксиметил-7-| 2-(2-амино-4-тиазолил) -2-метоксииминоацетамидоЗ цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер формы D.
К раствору 3,5 г уксуснокислого натрия в 5 мл воды и 300 мл этанола при комнатной температуре прибавляют 10 г формиата З-ацетоксиметил-7-Г 2(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо цеф-3-ем-4-кар5оновой кислоты, син-изомер. По окончании растворения фильтруют и выливают фильтра при комнатной температуре по каплям в течение 1ч и при перемешивании в 160 мл абсолютного этанола. Перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, а затем вьщерживают при ООс в течение 16 ч. Отсасывают кристаллы, промывают их этанолом и сушат в глубоком вакууме. Получают 7,75 г целевого продукта, 0,95%.
Формула изобретения
Способ получения гидратированной, кристаллической формы натриевой соли 3- ацетоксиметил-7- 2- (2-амино-4-тиазолил -2-метоксииминоадетамидо -цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, синизомера, формулы Т
VHo
C-CONH -j1
,- O-CO- CH
It N
3 COO Л/а
отличающийся тем, что, 3ацетоксиметил-7-{ 2- (2-амино-4 тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо цеф-3ем-4-карбоновую кислоту, син-изомер, или ее гидрат, этанольный сольват,муравьинокислый сольват или смесь гидрата и этанольного или муравьинокислого сольвата обрабатывают солью натрия, выбранной из группы, включающей ацетат, диэтилацетат и 2этилгексаноат натрия, в среде растворителя, выбранного из группы, включающей мемол, водный метанол, водный этанол, водный ацетон и водный изопропанол, и целевой продукт вьщеляют кристаллизацией из реакционной смеси, в случае необходимости, с добавлением к ней растворителя, выбранного из группы, включающей этанол, этанол, содержащий 0,5-1 Овес.% воды, ацетон и изопропанол.
Источник информации, принятые во внимание при экспертизе
1.Патент СССР по заявке 2439818/ 23-04, кл. С 07 D 501/60, 1976.
Длина Ьолни. мл
