Способ получения лактона 3-(4-андростен-17 -ол-3-он N. -ил)пропионовой кислоты Советский патент 1978 года по МПК C07J19/00 A61K31/585 

зуется 17в -(3-оксипропил)-4-аидростен-17,§ -ол-З-он. .Дальнейшее превращение в целевой продукт осуществляется известным способом 2 путем окисления хромовой кислотой с одновременной циклизацией в лактон.

В связи с тем, что в отличие от известного в предлагаемом способе в качестве исходного соединения используется A-Зкетостероид, отпадает необходимость в окислении по Оппеиауэру 3-ок си группы.

Предлагаемый способ состоит из тре стадий вместо пяти стадий, осуществляемых в известном способе, что позволяет у 1ростить

процесс получения лактона 3-(4-андростен-17j5 -ол-3-он-17а -ил)пропио шв)й кислоты.

Первую стадию предложенного способа осуществляют таким образом, что 4-андростен-17 -ол-З-он или 1,4-андростадиен- 7/ -ол-З-он и пропаргиловый спирт прибавляют последовательно к раствору алкоголята щелочного металла третичного спирта.

В качестве растворителя могут быть использованы цигслические простые эфнры, г анример тетрагидрйфуран и диоксап, ароматические углеводороды,например бензол и ксилол, алифатические простые эфнры, например диэтиловый эфир или гл и кол ьди метиловый эфир, или полярные апротонмые растворители, например диметялформамид или диметилсульфоксид.

В качестве алкоголята щелочного металла третичного спирта могут быть использованы такие соединения, которые обычно применяются для реакции этииилнровання. Это преимуа1ественно алкоголяты калия, напримет трет-бут я лат калия и грег-амилат каЛия. Реакцию осуществляют предпочтйтелызо при температуре ниже50°С, лучше 20-25°С.

Полученный сырой продукт очнщают обычным способом, например путем хроматографии или перекристаллизации.

Вторая стадия состоит в гидрировании I7й-оксипропинильной группы до 17а-окснпропильной группы.

Гидрирование проводят преиму1цеСтБенно в автоклавг- в присутствии комгглексного металлического катализатора, в качестве которого используют хлорид тристркфенилфос финродия, в количестве преимущественно менее 5 вес. % в расчете на восстанавливаемый стероид, в гомогенной фазе.

Процесс можно осуществлять и без давления, однако, в этом случае количество катализатора следует повысить до эквимолекулярного.

Гидрирование осуществляют предпочтительно при 5-50 атм, при О-150°С.

В качестве растворителя применяют углеводороды, например лигроин или reKcaii, ароматические углеводороды, например бензол или толуол, галогенированные углеводороды, например хлористый метилен клн хлореформ, Г ропые 3(:iiipb, iiaifpHMep диоксаи или тетрагидрофураи; кстоиы, например ацетон или vJeтилизoбyт lлкeтoн. Могут применяться смеси этих растворителей.

Третья стадия предложенного способа состоит в окислении 17к -оксипропил-4-андросте11-17/ -сх/т-З-опа .хромовой кислотой с одновременной лактопизацней с образовацием целевого продукта.

пример 1. К расггзору 25 г ,4-апдростадиен-3, 7-диода в 350 .л тетрагидрофурана в присутствии 55 г гре7-бути.лата калия прибавляют по каплям 25 мл пропаргилового спирта таким образом, чтобы температура в реакцмон К)н смеси пе п еовпиала 25°С. Перемешииайт 5 час при комиатюй температуре. Затем ей рализу(от разбазлеиным раствором серной -;ис,. Выпав-Ш п осздок агфильтрои ;И};1Юг, ф льтрат смешивают с 100 мл во.пл п 200 ;,i,n Xjiopiicroro метилена. Оргяпическин спой отделяют, промывают нодой (2 раза по 100 мл), суп.-ат над сульфатом натрии и vn puja; досуха. Ост.чкж рис пориют J 6eii3o,e is хроматограф ;руют на силпхгисле, а;1у(ГЮт 2: 17а- (3-ОКСЯПр(}Г1|1НИЛ} -1.1-;}|ГЛОО;ГГал;;е;(-17/; -ОЛ-3-oiUi с т- п,;. 192%:.

С т. пл. 85°С.

Пример 3. К рй€гпо у 3S г -(B-oitcd po(,;) -ч-аидростси-§ 7Д -с. и 300 мл сыесп метанола п ,;;й в ccornoyieiun 7;3 пр;{бавляют УШ мг хлори;:; гристрпфеинлф( ( и гидрируют Б а гго -;ллвг рп 50°С и давлен водорода 10 . Затем репкиюипую смесь натревзтот с а;спш(рован л -л углом до п 30 , фильтруют и у|оль промывают иеб0:: ьа1нм KOJiHчестной ,ловоо с:-Ч)тп. Иг ipiinbiрята бензол удаляют : дктпиолом, (зстгмли-иися л;етано;;ь;;Ь й рйстпор выливают в 2 л оды. BbinRnnjnii п осадок сьфой 1 7а - (3-окспп:,)) Р-аг.ппостч;: - 17Д-ОЛ-3-ПН «тсйсьвйот, сушат и очиииног сипя-сиием с изогтропп.ловым .-. 30,J г

продукта с т. iiji. (..

(УФ: Л24г - i;S750).

Пример 4. Аналогично примеру 3 из 4 г По. -(3-окс П|)оппппл) -1,4-а Цфостадке1 - i /S-ол-З-оиа получа-ют 2,9 г с (Я-оисипропи )-4-анлр1)стенЧ 7,й -о.п-3-fjHa г т. пл. :67 168 С.

nplLMCn I;. К CiCfi:;;.: 3,О г ТреХ{)КИСИ

хрома в (н.5 if,: хлористого McTSiJieHa и б мл пнридмиа iir;46ai. по ;апл5 м раствор 2 г 7а - ( ii-iJKCiinponM.: ) -::ид, ooi ( 7/{-пл-З-ояа в 30 гил хлог::1ст(;;о :-1 /г1;леиа н реакциоПую ыаосу iiepeMeiuaior Q течение 24 ч при ;-;оvuiaTHoft темг;ерат-у|)о в атмосфере яаота. 1 ior.ii SToro солм хрома от( ровмвают. npoMi.iiiaK; лЛ-;-лстым летилеиом. Фильтрат iiiOMbirscUOT b ij-.-.: ijacTfiOpOM еякого натрия, S /o-HbiM раствором соляной кислоты, 5%-ным раствором бикарбоната на трия и водой. Органическую фазу смешивают с сульфатом натрия и активированным углем и перемешивают в течение 30 мин. После этого фильтруют и упаривают в вакууме досуха. Остаток перекристаллизовывают из уксусного эфира. Пол чают 1,3 г лактона 3- (4-андростен- 17уЗ -ол-З-он- 7а -ил)пропионовой кислоты с т. пл. 155-158°С. Пример 6. К раствору 17е-(3-окснпропил)-4-андростен-17;8-ол-3-она в 80 мл ацетона при 5°С прибавляют по каплям такое количество реактива Джонса (раствор 26,72 г трехокиси хрома в 23 мл корцентрировангГЬй серной кислоте, доведенной до объема 100 мл), чтобы находящийся сверху раствор был окрашен в слабо-желтый цвет. Перемешивают 4 ч, избыточное количество реактива разлагают, метанолом, выпавшие в осадок соли хрома отфильтровывают, ацетоновый раствор концентрируют и продукт осаждают в ледяной воде. Выпавший лактон 3-(4-апдростен-17 -ол-3-он-}7а-ил) пропноновой кислоты отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции и сушат. Получают 0,85 г лактона 3-(4-андростен47уЗ-о/1-3-ои-17а-ил) пропионрвой кислоты с т. пл. 54,5-i57,5°C. 6 Формула изобретения Способ получения лактона 3-(4-андростен-17 -ол-3-он-17о.-ил) пропионовой кислоты, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, 4-андростен-3,7-дион ,4-аидросгадиен-3,17-дион подвергают взаимодействию с пропаргиловым спиртом в npHcyTjQTBHH алкоголята щелочного металла к третичного спирта и полученный 17а-(3-оксипропинил)-4-андростем- или 17о-(3-оксипропннил)-1,4-андростадиен-17Д-ол-3-он гидрируют в гомогенной фазе над хлоридом трис-трифенилфосфинродил и полученный 17а - (3-оксипроп л) -4-андростен-17 -ол-3-ои окисляют хромовой кислотой с получением целевого лактона. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: . Celia J. А., Brown Е. А., Burtner R. R. «Steroidai aidosterone blockers. I J Ore Chem., 1959, 24, 743. 2. Arth G. E. eta. «Aldoslerone antagonists 2 ,31 -tetraliYarofuran-2 -spiro-17- (4-an-. drosten-3-on) and related compounds J. Med. Chem., 1963, Ns 6, 617.