Способ получения спиролактонов Советский патент 1979 года по МПК C07J19/00 A61K31/585 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СПИРОЛАКТОНОВ

1 Изобретение относится к способу получения новых стероидных соединений - спиролактонов общей формулы

(I)

15

0

Ч/

где ,, означает группировку

Цель изобретения - расширеииё ассортимента стероидных соединений, обладающИхХ фармакологической активностью.

Цель достигается описываемьш способом, заключающимся в том, что Д -ненасыщенный спиролактон общей формулы

10

V/

W

или

ЛТо

обладающие ценными фармакологическими свойствами.

Использование известного метода метиленирования двойной связи с помои ью диметилсульфоксоний метилида позволяет получать новые соединения формулы I 1.

/ . :

где имеет указанные значения, подвергают метиленйроваНию с помощью диметилсульфоксонийметилида при температуре от 10 до 40°С, предпочтительно при комнатной температуре, в присутствии протонного растворителя, после чего целевые продукты выделяют известными методами. Диметилсульфоксонийметилид целесообразнее получать из тримётилсульфоксоний

- . «иодида или триметилсульфоксонийхлорида с помощью основания, как гидрид натрия, гидроокись натрия, трйт-бугилат калия или метилат натрия.

Исходное соединение 3-оксо-4,6,15-андр9статриен-(17)-р-1-(спиро-5) - пергидрофуран-2-он можно получать следующим образом.

20,0 г Зр-окси-5,15-андростадиен-17-она в 280 мл абсолютного тетрагидрофурана смещивают с 4,34 г свежепрессованного лития. Затем при охлаждении льдом прикапывают в течение 30 мин 36 мл 1-бром-З-диметоксипропана. После перемешивания в течение 1,5 ч при температуре ледяной бани отфильтровывают от непрореагировавшего лития и фильтрат примешивают в ледяную воду. Осадок отфильтровывают, промывают водой и растворяют в хлористом метилене.

После высушивания и выпаривания остаток хроматографируют на силикагеле.

Получают 19,9 г 17а-(3-диметоксипропил)-5,15-андростадиен-Зр,17р-дио ла в виде масла.

19,9 г 17а-{3-диметоксипропил)-5,15-андростадиен-3р,17р-диола в 500 мл ацетона при охлаждении льдом смешивают с 1,0 г л-толуолсульфокислоты и продолжают перемешивать в течение 15 мин при охлаждении. Затем примешивают в содержащую бикарбонат натрия ледяную воду, осадок отфильтровывают, промывают и растворяют в хлористом метилене.

После высушивания и выпаривания получают 19,2 г сырого 3|3-окси-5,15-андростадиен-(17)р - Г-(спиро-5)-пергидрофуран - 2 метилового эфира в виде масла.

19,2 г Зр-окси-5,15-андростадиен-(17)|3-Г(спиро-5)-пергидрофуран-2 - метилового эфира в 394 мл абсолютного толуола и 39,4 мл циклогексанона смешивают с 3,94 г изопропилата пропилата алюминия в 40 мл абсолютного толуола и нагревают в течение 45 мин при медленной отгонке. Затем разбавляют хлористым метиленом, промывают разбавленной серной кислотой и водой, высушивают и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле.

Получают 17,5 г 3-оксо-4,15-андростадиен-(17)р-1-(спиро - 5)-пергидрофуран - 2 метилового эфира в виде масла.

УФ-спектр: еззэ 16200.

17,5 г 3-оксо-4,15-aндpocтaдиeн-(17)lp-Г(cпиpo-5)-пepгидpoфypaн - 2| - метилового эфира в 350 мл ацетона при охлаждении льдом смешивают с 35 мл хромовой смеси (приготовленной из 267 г СгОз, 400 мл воды и,230 мл концентрированной серной кислоты, затем долитой водой до объема 1 л) и перемешивают в течение 30 мин при охлаждении ледяной баней. Затем выливают при перемешивании в ледяную воду, осадок отфильтровывают, промывают водой и растворяют в хлористом метилене. После высушивания и выпаривания остаток хроматографируют на силикагеле.

Получают 11,8 f 3-oкco-4,15-aндpocтaдиeн-(i7 jЗ-l - (спиро-5) - пергидрофуран - 2она. Перекристаллизованный из смеси диизопропилового эфира с ацетоном образец плавится при 189,5-191,.

УФ-спектр: еам 17300.

10,0 г 3-оксо-4,15-андростадиен-(17)р-1(спиро-5)-пергидрофуран-2-она в 100 мл абсолютного диоксана смешивают с 10 мл смеси диоксана с концентрированной серной кислотой (приготовленной из 13,5 мл абсолютного диоксана и 0,48 мл концентрированной серной кислоты). Продолжают перемешивать в течение 30 мин при комнатной температуре, смешивают с 2 мл пиридина и разбавляют эфиром. Эфирную фазу промывают водой, высушивают и выпаривают. Остаток растирают с содержащим пиридин метанолом, выделившиеся кристаллы отсасывают.

Получают 8,9 г 3-этокси-3,5-15-андростатриен - (17)р-Г-(спиро-5) - пергидрофуран2-она с т. пл. 153,5-159°С.

УФ-спектр: еш 19800.

8,9 г 3-этокси-3,5,15-андростатриен-(17)1-(спиро-5)-пергидрофуран-2-она растворяют в 201 мл ацетона, охлаждают на ледяной бане, смешивают с 1,38 мл пиридина, 6,36 г ацетата натрия 63,6 мл воды. Затем добавляют 4,72 г N-бромсукцинимида и в течение 15 мин прикапывают 6,36 мл уксусной кислоты. Продолжают перемешивание в течение 45 мин при охлаждении льдом, разбавляют эфиром и промывают водой до нейтральной реакции. После высушивания и выпаривания получают 10,35 г 6р-бром-3оксо- 4,15-андростадиен - (17)р-Г-(спиро5)-пергидрофуран-2-она в виде масла.

УФ-спектр: 6245 12700.

10,35 г 6р-бром-3-оксо-4,15-андростадиен(17) р-И-(спиро-5)-пергидрофуран-2-она в 103,5 мл диметилформамида при 100°С в течение 18ч перемешивают с 4,67 г карбоната лития и 5,37 г бромистого лития. Затем выливают при перемешивании в ледяную воду, осадок отфильтровывают, промывают водой и растворяют в хлористом метилене. После высушивания и выпаривания остаток хроматографируют. После перекристаллизации из смеси дизопропилового эфира с ацетоном получают 6,5 г 3-оксо-4,6-13-андростатриен - (17)р-1 - (спиро-5)-пергидрофуран-2-она с т. пл. 182,5-184,5°С.

УФ-спектр: 6284 27100.

Исходное соединение 15а,16а-метилен-3оксо-4,6-андростадиен-(17)р - Г-(спиро-5)пергидрофуран-2-он можно получать следующим образом.

15 г Зр-окси-15а,16а-метилен-5-андростен17-она (полученного согласно известному методу в 150 мл абсолютного тетрагидрофурана при охлаждении льдом смешивают с 3,6 г лития и затем в течение 30 мин прикапывают 30 мл 1-бром-3-лиметоксипропана. После перемешивания в течение 2,5 ч при температуре ледяной бани отделяют от непрореагировавшего лития и фильтрат приливают при перемешивании в ледяную воду. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и растворяют в хлористом метилене. После высушивания и выпаривания остаток хроматографируют на силикагеле.

Получают 16,8 г 17а-(3-диметоксипропил)-15а,16а - метилен-5-андростен - ,17рдиола. Перекристаллизованный из смеси диизопропилового эфира с ацетоном образец плавится при 153-159°С.

16,5 г 17а-(3-диметоксипропил)-15а,16осметилен-5-андростен Зр, 17р-диола в 410 мл 70%-ной уксусной кислоты перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Выливают при перемешивании в ледяную воду, выпавший осадок отфильтровывают, растворяют в хлороформе и промывают раствором бикарбоната натрия и водой. После высушивания и вынаривания остаток хроматографируют на силикагеле.

Получают 11,5 г 33-окси-15а,16а-метилен5-андростен-(17)8-Г-(спиро - 5)-пергидрофуран-2|-ола. Перекристаллщзованный из смеси диизопропилового эфира с ацетоном образец плавится при 194-202°С.

.10,5 г Зр-окси-15а,16а - метилен-- -андростен-(17)р - 1 - (спиро-5) - пергидрофуран2 -бла в 210 мл абсолютного толуола смешивают с 21 мл циклогексанона и 2,0 г изопропи;лата алюминия в 20 мл абсолютного толуола и, в течение 45 мин нагревают при медленной отгонке. Затем разбавляют хлористым метиленом, промывают 2 н. серной кислотой и водой, высушивают и выпаривают.. ,

Получают ll,5 г сырого 15а,16а-метилен3-оксо-4-андростен-(17)р - Г-(спиро-5)-пергидрофуран-2 -ола в виде масла. Образец, очищенный с помощью препаративной хроматографии в слое и перекристаллизации из смеси диизойропилового эфира с ацетоном, плавится -при 259-268°С.

УФ-спектр: ЕШ 16500.

10,5 г 15а, 16а-метилен - 3-оксо - 4-андростен-(17)3-1- (спиро-5) - пергидрофуран2 -ола в 100 мл ацетона при охлаждении льдом смешивают с 10 мл хромовой смеси (приготовленной из 267 г СгОз, 400 мл воды и 230 мл концентрированной серной кислоты, затем доливают водой до общего объема 1 л и перемешивают, затем в течение 1 ч. Выливают при перемешивании в ледяную воду, промывают водой и растворяют в хлооистом метилене. После высушивания и выпаривания остаток хроматографируют на силикагеле.

Получают 8,2 г 15а,16а-метилен-3-окс -4андр6стен-(17)|5 - 1-(спиро-5)-цергидрофуран-2-она. Перекристаллизованный из смеси лийзопропилового эфира с ацетоном образец плавится при 180-18ГС. УФ-спектр: 8350 16600. 7.2 г 5аЛ6а-метилен-3-оксо-4-андрестен(nip - Г-(спиро-5)-пергидрофуран-2-она в 72 мл абсолютного диоксана и 7,2 мл триэтилового эфира о-муравьиной кислоты смешивают с раствором 7,2 мл абсолютного диоксана и 0.26 мл концентрированной серной кислоты и перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем добавляют 2 мл пиридина, разбавляют эфиром, промыватЬт водой и выслтцивают. После выпаривания получают 8,5 г сырого 3-этокси-15а,16а - метилен-3,5 - андростадиен(1713-1- (спиро-5) -пергидрофуран-2-она. УФ-спектр: еам 15700.

8.5г 3-этокси-15а,16а-метилен-3,5-андростадиен-(17)р - 1-(спиро - 5) - пергидрофуран-2-она растворяют в 192 мл ацетона, охлаждают на ледяной бане, смешивают с 1,32 мл пиридина, 6,08 г ацетата натрия и 60,8 мл воды, затем добавляют 4,51 г N-бромсукцинимида и в течение 10 мин

прикапывают 6,08 мл уксусной кислоты. Затем перемешивают в течение 1 ч при температуре ледяной бани, разбавляют эфиром, промывают водой и высушивают. После выпаривания получают 9.6 г сырого

6р-бром-3 - оксо-4-андростен-( 17)Р-Г-(спиро-5) -пеогидрофуран-2-она.

9.6г 6р-бром-3-оксо-4-андростен-(17)р-1(спиро-5)-пергидрофуран-2-она в 96 мл диметилформамида перемешивают в течение 18 ч при 100°С с 3,75 г карбоната лития и 4.4 г бромистого литья. Затем приливают при перемешиваник в ледяную воду, выпавший осадок отфильтровывают, растворяют в хлористом метилене, промывают 2 н. серной кислотой и водой и высушивают. После выпаривания остаток хроматографируют на

силикагеле.

Получают 6,5 г 15а,16а-метилен-3-оксо4,6-андростадиен-(17)р-1 - (спиро-5)-пергидрофуран-2-она. Перекристаллизованный из диизопропилового эфира образец плавится при 180,5-182,5°С. УФ-спектр: б28з 26300. Исходное соединение 15р,16р-метилен-3оксо-4,6-андростадиен-(17)р - Г-(спиро-5)цергидрофуран-2-он можно получать следующим образом.

15 г Зр-окси-15р,16р-метилен-5-андростен17-она в 150 мл абсолютного тетрагидрофурана вводят во взаимодействие в течение 2 ч при тёмпературеледяной бани и 4 ч при комнатной температуре с 3,27 г лития и 29 мл 1-бром-З-диметоксипропана. Отфильтрбвб1вак т от нёпрореатировавшего лития,

фильтрат выливают при перемешивании в ледяную вбду, осадок отфильтровывают и растворяют в хлористом метилене. После высушивания и выпаривания остаток хроматографируют на силикагеле.

Получают 17,4 г 17а-(3-диметоксипроПил)-15р,16р - метилен - 5-андростен-Зр,17рдиола. 17,0 г 17а-(3-диметоксипропил)-15р,16рмётилен-5-андростен-Зр,17|р-диола в 340 мл 70%-ной уксусной кислоты перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Выливают при перемешиваний в ледяную воду, выпавший осадок отфильтровывают и растворяют в хлористом метилене. Метиленхлоридную фазу промывают раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают и выпаривают. Получают 13,8 г Зр-окси-15р,16р-метилен5-андростен-(17)р-Г - (спиро-5)-пергидрофуран-2-ола в виде неочиш,енногопродукта. 8,8 г Зр-окси-15р,16р-метилен-5-андростен(17|3-1)-спиро-5-(пергидрофурана-2) - ола в 176 мл абсолютного толуола и 17,6 мл циклогексанона смешивают с 1,76 г изопропилата алюминия в 50 мл абсолютного толуола и нагревают 3 ч при медленной отгонке. Затем разбавляют эфиром, промывают 2 н. серной кислотой и водой, высушивают и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле. Получают 4,3 г 15|3,16р-метилен-3-оксо-4андростен-(17)р - Г-(спиро-5)-пергидрофуран-2-она. Перекристаллизованный из смеси диизопропилового эфира с ацетоном образец плавится при 178,5--179,5°С. УФ-спектр: 8284 16500. 4,2 г 15р,16р-метилен-3-оксо-4-андростен(17)р-1-(спиро-5) - пергидрофуран-2-она в 84 мл третичного бутанола в течение 18ч кипятят с обратным холодильником с 4,2 г хлоранила. Растворитель отгоняют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле. Для дальнейшей очистки используют препаративную тонкослойную хроматографию. Получают 1,1 г 15р,16р-метилен-3-оксо4,6-андростадиен-(17)р - 1- (спиро-5)-пергидрофуран-2-она в виде масла. УФ-спектр: гш 25700. По окончании реакции реакционную смесь обрабатывают обычным способом, таким, как осаждение, экстракция, перекристаллизация и/или хроматографирование. Пример 1. 4,13 г триметилсульфоксонийиодида в 75 мл диметилсульфоксида вместе с 512 мг 80%-ной суспензии гидрида натрия в масле перемешивают в течение 2 ч в атмосфере азота. К почти прозрачному раствору добавляют 3,0 г З-оксо-4,6,15андростатриен-(17)р - 1-(сциро-5)-пергидрофуран-2-она и перемешивают 24 ч при комнатной температуре. Затем выливают при перемешивании в ледяную воду, осадок отфильтровывают, промывают водой и растворяют в эфире. После высушивания и выпаривания остаток хроматографируют на силйкагеле и затем очищают далее с помощью препаративной тонкослойной хроматографии. Получают 520 мг 6В,7р-метилен-3оксо-4,15 - андростадиен-(17)|5 - 1-(спиро5) -пергидрофуран-2-она. УФ-спектр: eaee 18100. Пример 2. 2,75 г триметилсульфоксонийиодида в 57 мл диметилсульфоксида вместе с 34 мг 80%-ной суспензии гидрида натрия в масле перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. К почти прозрачному раствору в атмосфере азота добавляют 2,0 г 15а,16а-метилен-3-оксо-4,6андростадиен - (17)р - Г-(спиро-5)-пергидрофуран-2-она и далее перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Затем выливают при перемешивании в ледяную воду, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и растворяют в хлористом метилене. После высушивания и выпаривания остаток очищают путем многократного препаративного хроматографирования в слое. Получают 520 мг 6р,7р-15а,16а-диметилен-З-оксо-4-андростен - (17).р-Г-(спиро-5)пергидрофуран-2-она. УФ-спектр: езвб 18000. Пример 3. 1,4 г триметилсульфоксонийодида в 25 мл диметилсульфоксида вместе с 170 мг 80%-ной суспензии гидрида натрия в масле перемешивают в течение 1,5 ч в атмосфере азота. В почти прозрачный раствор добавляют 1,0 г 15р,16р-метилен-3-оксо-4,6-андростадиен - (17)р-1-(спиро-5) -пергидрофуран-2-она, растворенный в 10 мл диметилсульфоксида. После перемешивания в течение 24 ч при комнатной температуре раствор выливают при перемешивании в ледяную воду, выпавший осадок отфильтровывают, растворяют в эфире, промывают водой и высушивают. Полученный после выпаривания остаток очищают путем многократной препаративной хроматографии в слое. Получают 170 мг 6р,7р,15р,16риметилен-3-оксо - 4-андростен - (17)р-1спиро-5)-пергидрофуран-2-она в виде маса. УФ-спектр: saee 18400. Формула изобретения 1. Способ получения спиролактонов обей формулы / де , обозначает группировку 910

отличающийся тем, что А -ненасы- диметилсульфоксонийметилида при темпещенный спиролактон общей формулыратуре от 10 до 40°С, в присутствии протонО Х; Источники информации,

.де Ci,C,g имеет указанные значения,1. Патент США № 3422097, кл. 260-

подвергают метиленированию с помощью 239.57, опубл. 14.01.69.

695560

ного растворителя, с последующим выделенем целевых продуктов.

5 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят при комнатной температуре.

принятые во внимание при экспертизе