Способ получения тиоацетил-или меркаптопроизводных стероидных лактонов Советский патент 1976 года по МПК C07J31/00 

тиоацетилгруппой, заключающийся в том, чю co динение общей где Zi - водород; Zj - водород или тиоадетилгруппа или Zi/ и Za вместе представляют собой одну химическую связь, подвергают бромированию, преимущественно „: N -| бромсукцинимидом или бромом, и полученное соединение общей где У и УЗ - водород или атом брома; УЗ - атом брома; У4 - водород или тиоацетилгруппа или j УЗ и УН вместе представляют собой одн химическую связь, подвергают взаимодействию с тиацетатом щелочного металла, преимущественно с гаоацетатом калия, в диполярном апротонном растворителе, например в Щметнлформамиде, или с кислым сульфидом щелочного металла преимущественно в присутствии одного растворителя, например тетрагндрофурана, и полученньш продукт или выделяют, или при необходимости к нему присоединяют тиоуксусную кислоту и образовавшийся тиоацетат при желании подвергают алкоголизу, причем последний проводят преимущественно спиртом, например метанолом, в присутствии алкоголята щелочного металла. Соединения общей формулы ТГ, применяемые в предлагаемом способе в качестве исходных вещгств, известны, а соединения общей формулы 1ГГ, полученные по зтому способу как промежуточные продукты, за исключением одного, являются новыми. Соединения общей формулы TIГ получают бромированием соединений общей формулы I известными методами, например андрост 4 ен Пй - (2- карбоксиэтил) - 17|3- ол - 3 - ок - лактон в присутствии четыреххлористого углерода обрабатьгаают N бромсукцинимидом до 60 бромандрост- -4 - ен - 17 а - (2- карбоксиэтил) 17/3 - ол - 3 - он- -лактоиа и т.д. Пример. 3,40 г андрост - 4,6 диен - Па -(2 - карбоксиэтил) - 17j3 - ол - 3 - он - лактона растворяют в смеси 28 мл диоксана и 42 мл эфира. К полученному раствору, фшажденному,;до 10° С, добавляют в течение 2 мин 1,70 г брома в 9 мл ледяной уксусной кислоты. Из реакцио шой смеси в вакууме отгоняют эфир, а оставшийся диоксановьш раствор выливают з 250 мл воды. Выделившийся продукт собирают на фильтре и во влажном состоянии растворяют в 80 мл пиридина. Раствор кипятят 1 час с обратным холодильником, затем охлаждают и выливают в 500 мл 10%-ного раствора соляной кислоты. Выпавщий продукт собирают на фильтре и перекристаллизовывают из метанола. Получают 1,80 г 4 - бромандрост - 4,6 - диен 17а ( карбоксиэтил) - 17 - ол - 3 - он..лактона. Выход 43%; т.пл. 193-194°С; ; (с 1; хлороформ). шкс302нм(8,ц22000).. гамаке 1780, 1670, 1615,1550см- V Пример 2. 4,16 г 7 а)- тиоадетиландрост - 4 н - 17а (2 - карбоксиэтил) - 17j3 - ол - 3 - он лактона растворяют в 160мл диоксана и к этому раствору добавлйют 3,36 г брома в 80 мл диоксана в течение 20 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают еще 20 мил и затем выливают в 2л воды. Продукт собирают на фильтре, промывают до нейтральной реакции, хорошо отлдамают, затем суспендируют в метаноле, снова фильтруют; сушат и перекристаллизовьшают из ацетона.; Получают 4,2 г 2 а, 613 - дибром - 7 а - тиоацетиландрост - 4 ен - 17 а - (2 - карбоксиэтил) - 17 /3 - ол -3 - он лактона. Выход 73%; т.пл. 186-187°С. аи 7,2° (с 1; хлороформ). Хмакс 254нм (,ц 14200). (макс 2545, 1775, 1660, 1612,1545 ей , П р и м е р 3. 4,21 г 6(3 - бромандрост - 4 - ен ila (2- карбокскэтил) - 17/3 - ол - 3 - он - лактонг растворяют в 62 м димегалформамида и к полученному раствору при комнатной температзфе И перемешивании добавляют 3,4 г тиоацетата калия. Реакционную смесь перемешивают еще 3 час и затем выливают в 300 мл воды. Выпавший осадок собирают на фильтре, промывают до нейтральной реакции и сушат. Сырой продукт перекристаллизовьшают из метанола. Получают 3,00 г ба - тиоацетиландрост - 4 - ен - 17а-(2- карбоксиэтил) - 17)3 - ол - 3 - он - лактона. Выход 72%, т.пл. 194-196С. а ц°+37° (с 1, хлороформ). макс 236нм( 15900). гамаке 1776,1700,1675,1620см-. П р и м е р 4. 4,19 г 4 - бромандрост - 4,6 - диен-17а - (2 - карбоксиэтил) - 17/ - ол - 3 - он лактона растворяют в 50 мл диметилформамида. К полученному раствору при комнатной температуре и перемешивании прибавляют 2,8 г тиоацетата калия и затем перемешивают 10 час. После этого реакционную смесь выливают в 300 мл воды. Выпавший осадок собирают на фильтре, промывают водой, сильно отжимают и во влажном состояни перекристаллизовьшают из ацетона. Получают 2,5 г 4 - тиоацетиландрост - 4,6 - диен - 17 а - ( карбоксиэтил) - 17 р - ол - 3 oiwiaKTOHa. Выход 61%; т.пл. 230-233С. 1а1,52,5 (с 1; хлороформ). X макс 300 им (tj 18600). шкc ПВО, 170571670,1610,1545 рм, П р и м е р 5. 4,19 г 4- бромандрост - 4,6 диен -17« - ( карбоксиэтил) - 17|3 - ол - 3 - он - лактона растворяют в 50 мл безводного тетрафурана в токе азота при полном отсутствии влаги. Раствор смешивают с 5,6 г кислого сульфида натрия и кипятят с обратным холодильником 5 час. Затем реакционную смесь охлаждают, ледяной уксусной кислотой доводят рН до 6 и эту жидкость выливают в 400 мл воды. Вьшавший продукт отфильтровывают, про мьтают, во влажном состоянии суспендируют в метаноле, снова отфильтровывают и затем сушат. Получают 2,2 г 4 - меркаптоандрост4,6 - диен - 17а-(2- карбоксиэтил) - 17/3 - ол - 3 - он - лактона. Выход 59%; т.пл. 180-185° С. ,8° (с1; хлороформ). X макс 338 мм. 1700). макс 545,17/, 1660,1612,1545см. П р и м е р 6. 0,46 г металлического натрия в отсутствии влаги растворяют в 170 мл безводного метанола в токе азота и к полученному раствору при перемешивании добавляют 4,14 г 4 - тиоадетиландрост - 4,6 - дней - 17а - (2- карбоксиэтил) 17|3 - ол - 3 - он - лактоиа. После того, как все растворится, реакциониую смесь перемешивают еще 30 мин, затем устанавливают рН 6 ледяной уксусной кислотой и реакционный раствор упаривают до 1/5 первоначального объема. Вьшавише кристаллы собирают на, фильтре, промывают холодным метанолом и сушат. Получают 2,50 г 4 -меркаптоандрост - 4,6 - диен - 17а - (2 карбоксиэтил) - 17(J - ол - 3 - он - лактона. Выход 67%; т.пл. 188-192°С. ,8° (с 1; хлороформ). макс 338 HM(ftil 1900). .макс 2545,1775, 1660,1612,1545 . П р и м е р 7. 5,74 г 2а, 6 - дибром - 7а тиоацетиландрост - 4 - ен - 17о - (2- карбоксизтил)-17 - ол - 3 - лактона растворяют в 90 мл диметилформамида и к раствору при перемешивании и комнатной температуре добавляют 4,56 г тиоацетата калия. Реакционную смесь перемешивают еше 2 час и затем выливают в 400 мл воды. Эту водную смесь экстрагируют метиленхлоридом трижды по 100 мл. Метиленхлоридные вытяжки очишают, сушат над безводным сульфатом натрия и ильтрат упаривают досуха. Полученный продукт ерекристаллизовьшают из этанола. Получают ,00 г , 4 - дитиоацетилтиоандрост - 4,6 - диен-1 Уа( карбоксиэтил) - оп - 3 - он - лактона. ыход 82%; т.пл. 160-170 С. макс 231, 301 нм (Б W14700; 11900) макс lllS, 1705, 1680, 1610, 1545 . П р и м е р 8. 0,92 г металлического натрия в токе азота в отсутствии влаги растворяют в 240 мл безводного метанола и к раствору при перемешивании и комнатной TesfflepaType добавляют 4,88 г 2f.4 - дитиоацетиландрост - 4,6 - диен - 17а - (2 карбоксиэтил) - 17(3 - ол - 3 - он - лактона. После того, как все растворится, вьщерживают еще 5 мин. Затем устанавливают рН 6 ледяной уксусной кислотой и реакционную смесь упаривают в toKe азота до 1/4 первоначального объема. Вьшавший продукт собирают на фильтре, промывают метанолом и сушат. Получают 2,95 г 2,4 - димеркаптоандрост -4,6 - диен - 17а - (2- карбоксиэтил) - 17 (3 - ол - 3 он - лактона. Выход 73%, т.пл. 233-240°С. макс 337 нм (). «макс 2550,1775, 1660,1610, 1545 см . П р и м е р 9. 3,72 г 4 - меркаптоандрост - 4,6 -диен - 17а - (2- карбоксиэтил) - 17 - ол - 3 - он лактона растворяют в 20 мл тиоуксусной кислоты. Полученный раствор кипятят с обратным холодильником 1,5 час. Избыток тиоуксусной кислоты отгоняют в вакууме и оставшийся на дне маслянистый продукт перекристаллизовьшают из этанола. Получают 3,00 г 4,7а - дитиоацетиландрост-4 - ен - 17а - ( карбоксиэтил) - 17(3 - ол - 3 - он -лактона. Выход 61%; т.пл. 186-194°С. а ц°+72,8 (с 1; хлороформ). макс 234 мм (g .ц 14100) i-MaKC 1775,1705, 1685,1575 . П р и м е р 10.0,46 г металлического натрия растворяют в 250 мл безводного метанола в отсутствии влаги. Затем при комнатной температуре в течение 15 мин продувают через раствор сероводород. В раствор, насыщенный сероводородом, добавляют 4,90 г 4,7а - дитиоацетилавдрост - 4 - ен-17а - (2- карбоксиэтил) - 17|3 - ол - 3 - он -лактона. Реакционную Смесь перемешивают при продувании сероводородом и комнатной температуре. Затем раствор подкисляют ледяной уксусной кислотой до рН 6 и раствор упаривают досуха. Сырой продукт промывают водой, сушат и перекристаллизовьшают из изопропилового С1шрта. Получают 2,45 г 4 - меркапто - 7а - тиоацетиландрост - 4 - ен - 17us(2- карбоксиэтил) - 17/3 - ол 3 он - лактона. Выход 55%; т.пл. 186-188°С. +37,2 (с 1; хлороформ). макс 302 нм (). 2550, 1770, 1695, 1680, 1580 .

Формула изобретения

1. Способ получения тиоацетал- или меркаптопроизводных стероидных лактонов общей формулы

V-

Ох. J

V-ФО-3

1

2 5

где Xi и Xj 1 - водород, меркапто- или тиоацепшгруппа;

Хз и Х4 - водород или тиоацетилгруппа или Хз н Х4 вместе представляют собой одну химическую связь при условии, что по меньшей мере один из заместителей Х( -Х является меркаптоили тиоацетилгруппой, отличающийся тем, что соединение общей формулы

п

I

И1.2,

где Zj- водород,

Za - водород или тиоацетилгруппа или Zj и Zj вместе представляют собой одну химическую связь, подвергают бромированию и полученное соединение общей формулы

m

4

2 3

где У и У2 - водород или атом брома; УЗ - атом брома;,

У41-- водород или тиоацетилгруппа или УЗ и У4 вместе представляют собой однухимическую связь, вводят в реакцию с тиоацетатом щелочного металла, преимущественно с тиоацетатом калия, или с кислым сульфидом щелочного металла и полученный продукт или выделяют или присоединяют к нему, тиоуксусную кислоту и образовавшийся тиоацетат при желании подвергают алкоголизу.

2.Способ ПОП..1, отличающийся тем, что бромирование проводят N - бромсукцинимндом или бромом.

3.Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что взаимодействие с тиоацетатом щелочного металла проводят в диполярном злротонном растворителе, преимущественно в диметилформамиде.

4.Способ по П.1, отличающийся тем, что реакцию с кислым сульфидом щелочного метапла проводят в присутствии одного растворителя, преимуществершо тетрагидрофурана.

5.Способ по П.1,отличающийся тем, что при присоединении тиоуксусной кислоты в качеств растворителя применяют избыток тиоуксусной кислоты или третичньш амин.

6.Способ по П.1, отличающийся гe. что алкоголиз проводят спиртом, преимущественно метанолом, в присутствии алкоголята щелочного металла.