СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ Советский патент 1973 года по МПК C07D207/08 

Предлагается способ получения новых соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности. Используя обычный в органической химии способ восстановления двойной связи, авторы получили ряд новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Предлагаемый способ получения сложных зфиров общей формулы А Ph остаток низщего алифатического углеводорода или циклоалкильный, или циклоалкилалкильный остаток; фенил; - 2-т1Ирролидинил01Статок заключается в том, что соединение общей формулы А Ph где А обозначает соответствующий остатку А остаток с двойной связью; А, Ph я R имеют указанные значения, или его таутомер, в котором двойная связь находится в гетероциклическом кольце, восстанавливают известным восстановителем. Остатками низшего алифатического углеводорода являются остатки, содержащие предпочтительно не больше 6 атомов углерода, лучше всего 1-4 атома углерода, например метил, этил, я-пропил, изопропил и неразветвленные или разветвленные, связанные в любом положении бутил, пентил и гексил. Низши.ми алкенильными остатками, т. е. алке нильными остатками, содержащими не больше 6 атомов углерода, являются прежде всето аллил или металлил. Циклоалкилостатки - ЭТО прежде всего остатки с 3-8 кольцевыми членами, как циклопропил, циклобутил и циклооктил, «о предпочтительны циклопентил, и циклогексил. Циклоалкилалкильные остатки - это, в частности, остатки, содержащие упомянутые циклоалкильные и .алкильные остатки, особенно циклоалкилметильные остатки. Циклоалифатические кольца в остатках R могут быть замещены, в частност1И, низшими алкильными остатками, такими как упомянутые. Фенильный остаток может быть незамещенным или замещенным. Он может быть

замещен, в частности, низшими алкоксигруппами, например образованными от упомянутых низших алкильных остатков алкоксигруппа-мя, прежде всего метокси- или этоксигруппами, диокситруппами метилена, атомами галогена, напр,имер атомами фтора, хлора или брома, трифторметильный группами 1или оксигруппами. Замещение может быть одно-, двух- или многократно, причем заместители могут быть одинаковымл или неодинаковыми. 2-ПирроЛИдинилостатОК предпочтительно «е замещен, «о он может быть также замещен, на(П1ример у углеродных атомов кольца ни3|шими алкильньгми и/или -алкоксиль-ными шрутпаМИ, -прежде всего перечислеиными, и у asoTiHoro атома низшими алжилвными или алкен:ильным.и группами, HainipwMep указае1НЫМИ.

В качестве восстан-авлиаающепо агента, как правило, применяют водород в присутствии катализатора, например окиси платины, или гидрид легкого металла, например боргидрид натрия. Восстановление целесообразно проводить в инертном р1астворителе, например в простом эфире, таком как диэтиловый эфир, или тетрагидрофуране, или в спирте, например в этаноле.

Полученные целевые продукты выделяют или переводят в другие целевые продукты, отвечающие указанной формуле, или разделяют полученные смеси рацематов на чистьте рацематы, или превращают полученные рацематы в другую рацемическую форму, или разделяют полученные рацематы на оптические антиподы, или переводят полученные свободные соединения в их соли, или полученные соли - в свободные соединения известными способами.

П)ример 1. 48,7 г (0,224 моль) 2-(акарбометоксибензилиден) тирродилина растворяют в 2 л метанола и, прибавляя 50 мл 6 н. метанольной соляной кислоты (0,3 моль), гидрируют раствор над 4 г окиси плат1ины при нормальном давлении и комнатной температуре до поглощения вычисленного количества водорода. Удаляют растворитель в вакууме, кристаллизуют остаток тз метанола (сложного эфира уксусной кислоты) простого эфира. Гидрохлорид сложного метилового эфира а- фенил-а- (2- пирролидинил) уксусной кислоты кристаллизуется в виде бесцветного порошка с т. пл. 126-128° С. По данным тонкослойной хроматографии продукт состоит из двух диастереомеров.

Для изготовления свободного основания растворяют гидрохлорид в воде, доводят раствор насыщеняьш раствором кар.боната иатрия до щелочной реакцяи и экстрагируют метиленхлоридом. Отделяют органическую фазу, сушат ее над сульфатом натрия и освобождаютв вакууме от растворителя.

2- (а-Карбометоксибензилиден) пирролидин, который употребляют как исходный продукт, готовят следующим образом: 76,4 г (0,755 моль) 2-тиопирролидона « 173 г

(.0,755 мо4ь) сложного метилового эфира а-бромфенилуксусной кислоты растворяют в 600 мл метиленхлорида и перемешивают 4 час при комнатной температуре. Затем к смеои прибавляют 600 мл простого эфира, перемешивают ее короткое время, отфил.йтровыВают осажденный гидробромид; на нутч-фильтре и хорошо промывают его простым эфиром. Растворяют гидробромид в метиленхлориде и несколько раз взбалтывают раствор с холодным, как лед, раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу промывают один раз насыщенным раствором поваренной, соли, сушат над сульфатом натрия .и уваривают в 1ва1кууме. Получают так 2-(;а-1карб10мето:ксибензилмеркапто) -4,5-дигидро-ЗН-пиррол, который без очистки перерабатывают немедленно дальше. Образовавшийся сырой продукт растворяют в 540 мл триметилфосфита и 0 мл окиси сернистого метила .и, прибавляя каталитические количества грег-бутилата калия, перемешивают 16 час в азотной среде при 75-80° С. Летучие компоненты реакционной С.меси удаляют в высоком вакууме при 80° С. Твердый Остаток растворяют в метиленхлориде, промывают раствор два раза насыщенным раствором хлорида натрия и сушат его .над сульфатом натрия. Удаляют растворитель в вакууме и получают 2-(а-карбометоксибензилиден) пир.ролидин .путем кристаллизации из метанола в виде бесцветных пластин, т. пл. 115--116°С.

Пример 2. 80 -г (0,16 моль) трео-а-фенил-а- (2-стирролидииил) уксусной кислоты в 400 мл метанольной соляной кислоты кипятят 2 час с обратным холодильником. После остывания фильтруют реакционную смесь на нутч-фильтре через диатомовую землю и сгущают фильтрат в вакууме. Прибавлением простого эфира осаждают сложный метиловый эфир г/7ео-а-февил-я-(2-П1Ирролидинил) уксусной кислоты в виде гидрохлорида с т. пл. 188-190° С.

Исходный продукт получает следующим образом. 136,9 г (0,624 моль) диастереомерной смеси сложного метилового эф.ира а -фе. НИЛ-а- (2-пирролидинил)-уксусной кислоты кипятят 4 час с раствором 169 г пидроокиси натрия в 338 мл воды в азотной среде с обратным холодильником. Отделяют выделившуюся после остывания натриевую соль и растворяют ее в 370мл воды. Пр.ибавляя 540 мл 2 н. соляной кислоты, доводят значе.ние рН раствора при перемешивании до 6, затем охлаждают раствор в ледяной бане. При этом осаждается т/оео-а-фенил-а- (2-рирролидинил) - уксусная кислота. Фильтруют продукт па нутч-фильтре, промывают его сначала водой, потом и наконец простым эфиром, после этого сушат на воздухе. Полученный таким способом продукт плавится с разложением при 236-237° С и может быть сложно этерифицирован без дальнейшей чистки.

Гидрохлорид получают следующим образом. Суспе«д|ируют аминокислоту в .небольшом количестве воды, прибавляют точно 1 лшлб-эквивалент 1 н. соляной кислоты и упаривают прозрачный раствор в вакууме. Кристаллический остаток выкристаллизовывают из этанола/простого эфира в виде белых кристаллов с т. пл. 216-217° С (при разложении) .

ПрИ.мер 3. 31,0 г (0,:121 моль) смеси диастереомерных гидрохлоридов сложного .метилового эфира й-|феЕИл-в- 2-пирролидИНил уксусной кислоты растворяют в 100 мл воды и прибавляют избыток насыщенного раствора карбоната яатрия. Взбалтыванием извлекают свободное основание с помощью простого эфира. Органическую фазу промывают один раз насыщенным раствором ловаренной соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают ее. Полученную смесь диастереомерны.х сложных .метиловых эфиров а-фе«нл-сс- 2-нирролидинил уксусной кислоты растворяют в с.меси :из 60 мл метанола и 60 мл 2 н. раствора гидроокиси калия, и перемешивают раствор 3 час при комнатной температуре. Реакционный раствор сильно концентрируют в вакууме до полного удаления метанола, затем прибавляют воду, до тех пор пока объем не составит 100 мл. Добавляя 5 н. соляную кислоту, доводят рН при охлал дении до 6 и фильтруют выделившуюся т/сео-а-фенил-а-{2нирролидивил) уксусную кислоту (т. пл. 236- 237° С при разложении) на нутч-фильтре. Резко упаривают водный фильтрат в вакууме при 90° С, промывают белый твердый остаток простым эфиром и кипятят его 4 час в 200 мл 0,7 н. метанольной соляной кислоты с обратным холодильником. Остывший раствор отфильтровывают на нутч-фильтре, удаляют растворитель в вакууме, сырой продукт растворяют в воде. Этот раствор доводят насыщенным раствором карбоната натрия до щелочной реакции и экстрагируют свободное основание два раза с помощью простого эфира. Органические экстракты промывают один рал насыщенны., раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают их в вакуу.ме. Получают сложный метиловый эфир .э/:иг,оо-а- 2-пирролидинил уксусной кислоты в виде бесцветного масла. Последнее растворяют в сложном эфире уксусной кислоты, гфиба.вляют вычисленное количество 1 н. раствора сложного эфира уксусной кислоты/хлОристоГо водорода, и перемристаллизовывают осажденный гидрохлорид из метанола/простого эфира, т. пл. 146-149° С.

При .мер 4. 35,3 г (0,122 моль (карбо - трет - бутокси) - п- метоксибензилиден пирролидина растворяют в 300 льг диоксана и. прибавляя 1.22 мл н. соляноГ кислоты, гидрируют раствор над 5 г окиси платины до поглощения вычисленного количества водорода. Упаривают освобожденный от катализатора раствор в в.акууме, растворяют остаток в воде (если необходимо, .приб авляют несколько капель соляной кислоты, для достижения рН 3) и экстрагируют водный раствор два раза простым эфиром. Фильтруют водную фазу через диато.мовую землю, прибавлением

насыщенного раствора карбоната натрия доводят ее до щелоч|Ной реакции и взбалтыванием извлекают ее три раза с помощью простого эфира. Органические экстракты про,.мывают один раз насыщенным раствором поваренной соли, сушат их над сульфатом натрия и упаривают их в В|акууме. Получают третбутиловый эфир а-(/1-метоксифенил)-а-(2-пирролидинил) уксусной .кислоты в виде масла, которое переводят для очистки в гидрохлоРИД. К растворенному в сложном эфире уксусной кислоты сырому продзкту прибавляют вычисленное количество раствора соляной кислоты в сложном эфире уксусной кислоты, отфильтровывают выделившуюся .соль на

нутч-фнльтре и про.мывают ее небольшим количеством сложного эфира уксусной кислоты и ацетоном. Перекристаллизацией из ацетона получают бесцветный гидрохлорид, т. пл. 195-196° С (с разложением).

(Карбо-г/гет-бутокси) - л-метоксибензилиден -пирролидин, который используют как исходный продукт, готовят следующим образом. 10,1 г (0,1 моль 2-тио.пирролидона и 30,.1 г (0,1 моль) г/7ет-бутилового эфира

а-бром- п- метоксифенилуксусной кислоты в 100 мл метиленхлорида и кипятят раствор 16 час при комнатной температуре. Добавляя метиленхлорид, разбавляют реакционный раствор до 200 мл и приливают к нему 24 мл

холодного, как лед, 5 н. раствора карбоната калия. При интенсивном охлаждении льдом сильно взбалтывают смесь в течение 5 мин. Осторожно декантируют органический раствор, остаток в «олбе Д01полнительно промывают несколько раз небольшим количеством метилеи.хлориДа. Два раза промывают растворы водой, сушат их над сзльфатом натрия и упаривают в вакууме. Растворяют сырой продукт в простом эфире, обеспечивают его с помощью активного угля; после удаления растворителя са-мопрс нзвольно кристаллизуется (карбо-гггег-бутокси) -я-метоксибензилмеркапто -4,5-Д|;1гидро- ЗН- пиррол. Продукт перекристаллизовывают из пентапа,

он плавится при 70-72° С.

31,5 г (0,098 моль) 2-{а-(кщ6о-трет-бу О кси)- /г-метоксибензилмеркаптс - 4,5 - дигидроЗН-пиррола растворяют в 50 мл триэтилфосфита и 5 мл окиси сернистого метила, и прибавляя каталитические количества трег-бутилата калия, перемешивают раствор 4 дня при 90°С. Летучие кОМпоненты удаляют в глубоком вакууме при 80° С и растворяют остаток в -простом эфире. Эфирный раствор промыва от два раза водой, сущат его над сульфатом натрия и активированным углем, и упаривают в вакууме. В остатке получают (карбог/75г-бутокси)-я-метокси - бензилиден -пирролидин в виде белой кристаллической массы. Перекристаллизовывают последнюю из гексана

и получают бесцветные кристаллы, т. пл. 105- 107°С.

Пример 5. При охлаждении растворяют 2,19 г (.Q ммоль) сложноГО метилового эфира т/7ео-.а-фен1Ил-а-(2-пирролидин,ил), уксусНОЙ кислоты в 1,35 г 85%-,ной муравьиной кислоты, прибавляют 1,133 г 37%-ного формалина, и Б течение 4 час поддерживают температуру смеси 95-100°С. После остываиия, прибавляя концентрированную соляную кислоту, доводят рН до 2 и упаривают смесь в вакууме. Р,астворяют остаток в воде, прибавлением концентрированного натрового щелока доводят раствор при охлаждении до щелочной реакции и взбалтыванием извлекают его с помощью метиленхлорида. Органические экстракты прОМЫвают насыщенным раствором поваренной соли, сушш ;их над сульфатом иатр;ия и упаривают. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол 90:10), причем получают сложный метиловый эфир трео-а-фенил-а(;М-метил-2-пирролидинил) уксусной кислоты в виде бесцветного вязкого масла. ИК - спектр с;и-2950, 2760 и 1710.

Аналогично можно получ1ить также сложный метиловый эфир эpuт/7O-.a-фeнил-a-(N-мeтил-2-пирролидинил) уксусной кислоты.

Пример 6. 1,535 г (5 ммоль) 2-(сх-карбо меток:и-/г-мето1ксибензилиден) 3S, 45-диметоксипир1ролидина растворяют в 100 мл .метанола и, прибавляя 6 мл 1,25 н. метанольной соляной кислоты (7,5 лгжо.4ь), гидрируют раствор над 0,4 г окиси платины при нормальном давлении и комнатной температуре до поглощения вычисленного количества водорода. Растворитель удаляют в вакууме, растворяют остаток в воде, экстрагируют раствор простым эфиром и выбрасывают эфирный раствор. Прибавлением 2 н. натрового щелока доводят водную фазу до щелочной реакции и экстрагируют выделивщийся продукт три раза простым эфиром. Сущат органические экстракты над сульфатом натрия и упаривают .их в вакууме. Получают сложный метиловый эфир а-фенил-а- (1 -метил-35, 4S- диметоксн-2-пирролидинил) уксусной кислоты в виде бесцветного вязкого масла, которое состоит по данным тонкослойной хроматографии (SiOs; СНСЬ; СНзОП-19 :i) из 4 диастереомеров.

ИК-спектр см 1725 (сложный эфир-карбонил), 1610, 1100, 1080 и 1030.

2-(а-Карбо1метокси- п- метоксибензилиден)3S, 45-д1иметоксипирролидин, который употребляют как исходный продукт, готовят следующим образом. 16,8 г (0,04 м.оль) 3R, 4Sдиметокси-2-тиопирролидина и 28,4 г (0,109 моль) сложного метилового эфира а -брОМ-пметоксифенилуксусной кислоты растворяют в 200 мл хлороформа ,и перемеш.ивают раствор 16 час при комнатной температуре. Раствор охлаждают в ледяной бане, и взбалтыванием «извлекают его с помощью 30 мл 5 М. раствора карбоната калия. Органическую фазу промывают один раз насыщенным раствором

поваренной соли, сущат ее над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Растворяют сырой продукт в простом эфире и обрабатывают его три раза активированным, углем. Получают так 3R, 45-ди.метокси-2- (а-карбометокси-пметоксибензилмеркапто). 4,5-ди.гидро- ЗН-юиррол, который перерабатывают немедленно дальще. Для этого растворяют сырой продукт в 200 мл триметилфосфита и кипятят раствор

16 час в атмосфере азота с обратным холодильником. Летучие компоненты реакционной смеси удаляют в глубоком вакууме при 80°С. Остаток, который кристаллизуется при стоянии, перекристаллизовывают два раза из простого эфира/гвксаиа. Получают 3R, 45-ди,метокси-2- (а - карбометокси-п - метоксибензилиден) пирролидин в виде бесцветных кристаллов, т. пл. 67-68°С.

Предмет изобретения

1. Способ получения сложных эфиров общей формулы

А Ph

СН

COOR

где R - остаток низщего алифатического углеводорода .или Цйклоалкильный,. или циклоалкилалкильный остаток; Ph - фенил;

А - 2-пирролиди«илостаток, отличающийся тем, что соединение общей формулы

А Ph ЧХ I

COOR

где А обозначает соответствующий остатку А остаток с двойной связью;

А, Ph .и R имеют указанные значения, или его таутомер, .в котором двойная связь находится в гетероцикл1ическом кольце, восстанавливают и целевой продукт выделяют или переводят в другие целевые продукты в пределах указанной формулы, или разделяют полученные смеси рацематов на чистые рацематы, или превращают полученные рацематы в другую рацемическую форму, или разделяют полученные рацематы на оптические антиподы,

или переводят полученные свободные соединения в соли, или полученные соли - в свободные соединения известными способами.

2.Способ по ц. 1, отличающийся тем, что восстановление проводят с помощью водорода

в присутствии катализатора.

3.Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют окись

платины. 9 4. Способ по п. 1, отличающийся восстановление проводят с помощью легкого металла. 404239 10 тем, что5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что гидрида восстановление осуществляют с помощью боргидрида натрия.