Способ получения имидазо (4,5- )пиридинов или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07D471/04 A61K31/437 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИАИЩАЗО 4,5-.-bj ПМРНДИНОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Предлагается способ получения новых имидазоТ4,5-Ь пиридннов или их солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения - получение новых соединений, обладающих лучшими свойствами, чем известные структурные атшлоги подобного действия. Синтез указанных соединений основан на известных реакциях IJL} .

Описывается способ получения имица-зо Г4,5-Ь1пиридинов общей формулы

EI

где 47которые могут быть одинаковыми или различными, означают атомы .водорода, атомы галог-ена, окси, алкил-, аллилокси-, бензилокси-, алкип ТИО-, алкилсульфинил-, алкилсульфонильные группы, аминогруппы, незамешенные или замещенные алкильными радикалами,

-морфолпновый Haiti пиперазгиювьЕц рааккалыс замещенные в пспоженин 4 4 нильгым тшн алкильным радикалом с 1™3 атомамк углерода, иезамещенггые }-1ЛП зат.:еше;гпые атомами галогенаа oiccsi--; алкокси™, аякиг4 rria-f , алкипсульфикил-1 алкнпсульфон.;:л-5 алкиламино-, дкалкилакп-пю.; инйеридиис---; морфопинс ™, тиокюрфошгао--, 4---аякнлпиперазипс-ч 4-фенплпипераз1шо-,. 4,Ш5меток--. спфеннллаиеразиао..5 4.-4еш;лз:-к,чгТ;;п:ерззКно, фен шэтилаьпгио™Л1 метнлфанипэтпл. амина или U метклдкмегоксяфзнилзтнл акпшогруппой апкоксмрздякаш; с 1-4 ато-мами углерода, или цва нз шаккапов 1, вместе образуют метклендноксигр., прпчен, по меньшей мэре; из радикалов R. означает атом водоро да или галогена амина или метильн Ю rpjTinyj в случав; если R,j означает атом

водорода, кажпый из упомянутъ-х ашспль-ных радакалоз coaepiiaiT i-4 уплерода;

R; означает атом водсродз. алккя.ьгй радикал, замешенный или иезамещечнъ;5

гидроксильной; диалкнламин -2 фенильнойа J димегоксифенильной, ггиперидиновой, мор фопиновой, 4-метилпиперазиновой или 4 фенилпиперазиновой группой, причем каждый из упомянутых апкильных радик лов может содержать 1-4 атома углеро да, или феняльный радикал, незамещенный или замещенный атомом галогена и метоксигруппой; Rj-атом водорода или галогена, или низший алкильный радикал, или их солей, заключающий в том, ч пирцрин общей формулы , 111j Агде 1 имеет указанное значение; Y- атом хлора или брома, подвергают взаимодействию с амидом о шей формулы R)-R имеют указанные значен в среде хлорокиси фосфора при темп ратуре кипения и полученный промежу точный бензамидин общей формулы Si .. iгде , -Rg и V имеют указанные зна ния, подвергают цикга1зации путем нагреван при 100-190 с с последующим выделе нием целевого продукта в свободном ви или в виде соли. Циклизацию обычно проводят в прису ствии кислоты или основания в среде ра ворителя, такого как гликоль, диметилсульфоксид или диметилформамид. В качестве кислоты обычно используют соля ную кислоту, а в качестве основания - натровый щелок, трет-бутилат калия ил гидрид натрия. Полученные предлагаемым способом соединения общей формулы 1 могут быт переведены в соли с неорганическими и .органическими кислотами. В качестве кислот пригодны, например, соляная, бромистоводородная, серная, молочная. 3 лимонная, винная, малеиновая или фумаровая кислоты. Применяемье при проведении способа исходные вещества описаны в литературе или могут быть получены известными способами. Пример. 2-(2,4 Диметоксифеннл)3-метил-ЗН имидазо 4,5.13пиридин: 80О мг метиламида 2,4-диметокси- бензойной кислоты и 500 мг 2-хлор-Заминопиридина в 10 мл хлорокиси фосфора в течение 3 ч нагревают при температуре реакции (105 С). Затем выливают на воду, нейтрализуют концентрированным аммиаком и экстрагируют уксусным эфиром,,. Полученный сырой N -метил-К -{2 -xлo{ -3 пиpидил)-2,4--димeтoкcибeнaaмидин поглощают в 1О мл гликолевого раствора едкого натра и в течение 4 ч нагревают до 18О-.190°С. Смесь выливают в воду экстрагируют уксусным эфиром и очищают на колонне (силикагель, растворитель ,ОН 19:1). Получают 0,23 г указанного соединения (l9% от теоретического), т. пл. гидрохлорида 196-197°С. Найдено,%: С 58,90| Н 5,36;N 13,64j СС 11,45. Вычислено, %: С 58,90; Н 5,27; К 13,74{ СЕ 11,59. УФ-спектр;Я ацс 295 нм (этанол). П р и м е р 2. 2-(2,4-Диметоксифенил)-3(4-.хлорфенил)-1}1 -имидазо 4,5-13 пиридин. 3 г (4-хлоранилида)-2,4-диметоксибензойной кислоты и 1,3 г 2 хлор-3-аминопиридина Б 16 мл хлорокиси фосфора Б течение 2 ч нагревают при температу- ре кипения (lOS С). Затем выливают в воду, нейтрализуют концентрированным аммиаком и экстрагируют уксусным эфиром. После нейтрализации водной фазы снова экстрагируют уксусным эфиром. Полученный сырой N -(4-.хлорфенил)-М- . -(2-хлор-3-.пиридил)-2,4-диметоксибенэциклизуется при упаривании ра стамидинворителя при температуре до 1ОО С, оставшийся твердый продукт перекристаллизовывают на метанола, выход 1,3 г (35% от теоретического), т. пл; 176178 С. Найдено, %: С 65,O5s Н 4,56; N 11,61{ се 10,82. Вычислено,%; С 65,67| Н 4,41; N 11,49; СЕ 9,69. УФ-cпeктp:ЛJ,Q,JJ(. 305 им (этанол), П p и M e p 3. 2-(2-Окси-.4-мегоксифенил)-3-фенил-ЗН-имидазо|4,5 -b пиридин. 4,9 г 2-окси 4-.метоксибензанилида 2,6 г 2-.хлор-3-аминопиридина в 5О мл хлорокиси фосфора в течение 1,5 ч Harvревают при температуре реакции (lO5 С После отгонки хлорокиси фосфора сырой W -фенш1 К-(2-хлор-3-пиридил)-2-окси 4-метоксибензамидин в течение 45 мин кипятят с 2 н, соляной кислотой (т. кип 100 с), нейтрализуют аммиаком и осаж денный продукт перекристаллизовывают из изопропанола, выход 1,9 г (30% от теоретического), т, пл. 201 С. Найдено,%: С 71,7О; Н 4,77;М13,О8 Вычислено,%: С 71,91; Н 4,76,К 13,24. У(j -cпeктp:Л; Q,335 нм (этанол), П р и м е р 4. 2-(2-Окси-4-метокси фенил)-3-метоксифенш1-ЗН -имидазоs- 4,5-1) пиридин. Получают аналогично примеру 3 путем циклизации N -(2-мeтoкcифeнил)-M-(2-xлop-3-пиpидил)-2-oкcи-4-мeтoкcибeнэaмидинa, который получают изН - (2-меток сифенил )-2-окси-4-ме токсибензамида и 2-бром-З-аминопиридина, выход 0,32 г (2,2% от теоретического), т. пл. 197°С Найдено,%: С 69,1О| Н 5, ОЗ. Вычислено,%: С 69,15; Н 4,93. УФ-спектр:Яд,д 342 нм, 330 нм (эта нол). . П р и м е р 5. 2-(2-Окси-4-метокси фенил)-3-(4-метоксифенил ) -3Н -имидазо 4,5-Ь пиридин. Получают аналогично примеру 3 путем циклизации К -(4-метоксифенил)-М-(2-хлор-3-пиридил)-2-окси-4 -метоксибенэ амидйна, кото|)ый синтезируют H3N-(4-метоксифенил)-2-окси-4-метилоксибензамида и 2-хлор-3-.аминопиридина, выход 1,1 г (16,3% от теоретического), т. пл. 175 С. Найдено,%: С 69,20; Н 4,95; N11,58 Вычислено,%: С 69,15; Н 4,93; Н 12,10. УФ-спектр;Л 34О нм, 328 нм (этанол). П р и м е р 6. 2-(2-Окси-4-метоксифенил)-3-(2-фенилэтил)-ЗН -имида- 30 4,5-Ь пиридин. Получают аналогично примеру 3 путем циклизации Н -f 2-фенилэтил)-VI - (2-хлор-3-пиридил)-2-окси-4-метоксибензамидина, который синтезируют из N - (2-фенилэтил)-2-окси-4-метоксибензамида и 2-хлор-З-аминопиридина. выход 1,6 г 155°С. (10,8% ог теоретического), т. пл. Найдено,%: С 73,00; Н 5,40; V 11,95. Вычислено,%; С 73,03; Н 5,54j N 12,17, УФ-спектр:Я;1дд; /2 ЗОО нм (этанол). П р и м е р- 7, Дигидр хлорид- 2- ( 3,4-.диме токе ифенил-3-(З морфолиноп ропил)-ЗН -имндазо {4,5-13 ггирндина. А. t -(2-Хлор-3-шфидил)-М-(3-морфолинопропил)-3,4-диметоксибензамидин. 4,9 г К -(3-морфолинопрошш)3,4-диметоксибензамида и 2,О4 г 2-хлор-3-аминопирид1гаа в 85 мл хлорокиси фосфора в течение 2 ч нагревают при температуре реакции (105 С). Затем отгоняют хлорокись фосфора, смесь вь1ливают в воду, подщелачивают и акстрапфуют уксусным эфиром. После упаривания остает«ся соединение в виде вязкого масла. Б. Дигидрохлорид 2-(3,4-диметоксифенил)-3-(3-морфолинопропил)-ЗН -имидазо 4,5-.1э пиридина. 5,2 г N -(2-хлор-3-пиридил)1( -(З-морфолинопропил)-3,4-диметоксибензамидина и 1,5 ггидрида натрия (8О%-ная суспензия в масле) в 1ОО мл диметил- формамида в течение 2 ч нагревают до 120°С. Дигидрохлорид соляной кислотой осаждают из простого эфира, и перекриоталлизовывают из этанола (циклогексана, т. пл. 180 С. ЕЗыход на стадии А 5,2 г (78% от теоретического), выход на ста- дии Б 1,4 г (25% от теоретического). Найдено,%: С 56,2О; Н 6,46;J 12,44. Вычислено,%; С 55,65; Н 6,20; N 12,33. УФ-спектр;Я;(д, 306 нм (этанол). Примере. Дигидрохлорид 2-(4-метоксифенил)-З-(З-морфолинопропил)-ЗН-имидазо 4,5-.1Г пиридина. Соединение получают аналогично примеру 7 Б из N -(2 хлор-3-ггиpидил)-(3-. мopфoлинoпpoпкл)4-мeтoкcнбeнзaмидa в диэтиленгликоле при 15О С. Исходное соединение синтезируют аналогично примеру 7 А из М -3-.морфолинопропил)-2-меток сибензамида и 2-хлор-З-аминопиридина, выход 2,2 г (26% от теоретического), т. пл. 218°С. Найдено,%: С 56,4О; Н 6,21; СВ 16,11. Вычислено,%: С 56,47; Н 6,31; С& 16,67. УФ-спектр:Я 1а,2 300 нм (этанол). П р и м е р 9. Днгидрохлорид-гидрат 2-(4 метоксифеш1л )-3 |3- (4-фeнилпипe paзин-l-нл) пропил |-ЗН -имидазо 4,5-bJпиридина. С оодинеяие получают аналогично при- :r.j)y 7 Б из W --(2-.хло{)-3-пир Шил)- -hj-b(4-4eHinnnHnepa3HH-l-Hn) пропилЗ -4-метоксибензамидина в толуоле при 110 Исходное соединение синтезируют анало г-ичио примеру 7 А из М (4 фениЛ пиперазин-1-ил)-11ропил1--4 -метоксибенз амида и 2.-хлор 3-аминопириш1на, выход 0,4 г (15,5% от теоретического, т. пл . 1айдено,%: С 60,50j Н 6,68; N 13,45; СВ 13,37. П.1числено,%: С 60,34; Н 6,23; N13,53; СЕ 13,70. УФ-сг1ектр:Дд д,(.. 296 нм (этанол). Г1 р и м е р 10. Гидрохлорид 2-(4-метоксифепил)-3-(2-морфолиноэтш1)-ЗН -и ми да 30 4,5-Й1и рицина. Соединение получают аналогично примеру 7 Б из N (2-хлор-3-пиридил)-N- (2-мо1зфолиноэтил )-4 -метоксибензамидина в пиридине при 115 С. Исходное соединение синтезируют аналогишо примеру 7 Л из М -(2-морфолиноэтил)-4- - метоксибензамида и 2-хлор-3-аминопи- рицина, О,О8 г (4% от теоретического), т. пл. 149 С. Найдено,%: С 53,40; Н 6,23;N 13,4 Р3ычислено,%: С 53,20; Н 6,05; 13,08. У4 -спектр:А О, 297 нм (этанол). Пример 11. Тригидрохлорид 2-(4-метоксифенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)-пропил -ЗН -имидазо|4,5-bj пиридина. Соединение получают аналогично примеру 7 Б из VJ - (2-хлор-3-пиридил)--Н- .(4-метилпиперазин-.1-ил)пропил -4-метоксибензамидина в гликоле при 130 С. Исходное соединение синтезируют аналогично примеру 7 А из Н - |3 -(4-метилпиперазин-1-ил)пропи 5.4-метоксибензамида и 2-хлор-3-аминопири дика, выход 0,1 г (1.7 % от теоретического), т. пл. 257 С. Найдеио,%: С 52,80; Н 6,60. Вычислено,%: С 53,12; Н 6,37, УФ-спектргЯ- оц 298 нм (этанол). Пример 12. Тригидрохлорид 2-(4-метоксифенил)-3-Г2-(4-метилп1те . разин-1-ил)этш11-ЗП-имидазо 4,5- bj пиридина. Соединение получают аналогично при меру 7 Б из М -(2-хлор-З-пиридил)-N -Г2-(4-метилпиперазин-1-ил) -метоксибензамидина в диметилформами де при 140 С. Исходное соединение си т(5знруют аналогично примеру 7 А из 38 j .(4 метилпиперазин-1.-ил)этил1-4метоксибензамида и 2-хлор-3-амино11иридина, выход 0,17 г (11% от теоретического), т, пл. 225 С. Найдено,%: С 52,30; Н 6,25; N15,22; СЕ 22,30. Вычислено,%: С 52,40; Н 6,15; К 15,22; Ct 23,02. УФ- ;пектр:Я дд1 с296 нм (этанол). П р и м е р 13. Дигидрохлорид 2-(4-метоксифенил )-3- (3-диметиламинопропил)-ЗИ-имидазо 4,5- пиридина. Соединение получают аналогично примеру 7 Б изН-(2-хлор-З-пиридил)-V-(3-диметиламинопропил)-4-метоксибенэамидина в гликоле при 170 С. Исходное соединение синтезируют аналогично примеру 7 А из N -(З-диметиламинопропил)- -4-метоксибензамида и 2-хлор-З-аминопиридина, выход 0,4 г (9% от теоретического), т. пл, 229°С. Найдено,%: С 56,60; Н 6,39;N 14,70; Сг 18,20. Вычислено,%: С 56,50; Н 6,30; N 14,65; СЕ 18,50. УФ-спектр:Яд О(с 296 нм (этанол). Пример 14. Дигидрохлорид 2-.(4- метоксифенил )-3-(3-пиперидинопропил )ЗН-имидазо 4,5-15 пиридина. Соединение получают аналогичио примеру 7 Б из N -(2-хлор-З-пиридил)-. (3-пиперидинопропил)-4 -метоксибен; амидина в диметилформамиде при 120 С. Исходное соединение синтезируют аналогично примеру 7 А из К -(3-пиперидинопропил)-4-метоксибензамида и 2-хлор-3- аминопиридина, выход 1,6 г (15% от теоретического), т. пл. 196 С. Найдено,%2 С 59,30; Н 6,83; N 13,22. Вычислено,%: С 59,60; Н 6,68; N 13,23. УФ-спектр:Л|у д,|,(% 298 нм (этанол). Пример15. Дигидрохпорид 2-4 еНИЛ-3-(З-морфолинопропил -ЗН-имидазо 4, пиридина. Соединение получают аналогично примеру 7 Б из N -(хлор-3-пириди| Н-(3-морфолинопропил)бензамидина, в диметилформамиде при 12О С. Исходное соединение синтезируют аналогично примеру 7 А изМ-(З-морфолинопропил)бензамида и 2-хлор-3-аминопиридина, выход 2,8 г (29% от теоретического)j т. пл. 248 С. Найдено,%: С 58,ЗО; Н 6,26; К 14,50. Вычислено,%: С 57,80; Н 6,14;Ц 14,20. УФ-cпeктp:Д,J j,j,. 286 нм (этанол/. Пример 16. Дигидрохлорид-гидрат 2-(4-метоксифенил)-3-(4-морфолинобутил)-ЗН-имидазо 4,5-Ъ пиридина. Соединение получают аналогично примеру 7 Б изК -(2-хлор-З-пиридил)-)(4«.морфолинабутил)-4-.метоксибензамидина в гликоле -при 125 С. Исходное со& динение синтезируют аналогично примеру 7 А из N -(4-морфолинобутил)-4-метоксибензамида и 2-хлор-З-аминопиридина. выход О,57 г (29% от теоретического), т. пл. 136°С. Найдено,%: С 55,70; Н в,67;М 12,25 СЬ 15.88, Вычислено,%: С 55,40; Н 6,55; Ч 12,28; се 15,53. УФ-спектр:Я; 0|/с 295 нм (этанол). Пример 17. 2-(4-метилмеркаптофенил)-3-(З-морфолинопропил)-ЗН -имидазо 4,5 V|пиридин. Соединение получают аналогично при меру 7 Б из М -(2-хлор-3-пиридил)-К -(З-морфолинопропил)-4-метилмер аптобензамидина в гликоле при 130 С , перекристаллизовывают из эфира/циклогексана. Исходное соединение синтезируют аналогично примеру 7 А из } -(З-.морфолинопропил)-4-метилмеркаптобен&амида и 2-хлор-3-аминопиридина, вы ход О,4 г (8,.7% от теоретического), т. пл. . Найдено,%: С 52,0; Н 6,39;W 11,7О; Сг 15,24; 5 7,18. Вычислено,%: С 52,3; Н 6,12;W 12,2 се 15,42;S 6,97. УФ-спектр:Я д)/с ЗО5 нм (этанол). Пример 18, Гидрохлорид 2-(4- -метилфе гал)-3-(3-морфолинопропил)-ЗН -имидаэо 4,5-ЪЗпиридина. Соединение получают аналогично примеру 7 Б (2-хлор-3-пиридил)-К-(3-морфолинопропил)-4-метш1бензамидина в диметилсульфоксиде с трет-бутилатом калия при 10О С. Исходное соединение синтезируют аналогично примеру 7 А из N -(3-морфолинопропил)-4-метнлбвнзамида и 2-хлор-З-аминопиридина, т. пл. . Форм-ула изобретения 1. Способ получения имидазо 4,5-t) J пиридинов общей формулы где R, f.H ,кс торые могут быть одинакош:)1ми или разлишыми, означают атомы водорода, атомы галогена, окси-, алкил-, аляилокси-, бензилокси-, алкилТИО-, алкилсульфгшил, алкилсульфониль- группы, аминогруппы, незамещенные или замещенные алкильными радикалами, морфолиновый или пиперазиноиый радикалы, замещенные в положения 4 фвнильным или алкильным радикалом с 1-3 атомами углерода, незамещенные или замещенные атомами галогена, окск-, алкокси-, алкилтио-, алкилсульфинвп-, алкилсульфонил-, алкйламино-, циапкил- амино-, пиперидино-, морфолино-, тиоморхфолино-, 4-алю1лпиперазино-, 4-фенилпиперазино-, 4-диметоксифенишиперазино, 4-фенилэтилпиперазино-, фенилэтиламиноЫ -метилфенилэтиламино илиМ -метилдиметоксифенилэтиламиногруппой алкоксирадикалы с 1-4 атомами углерода или два из радикалов , -Р, вместе образуют метилендиоксигруппу, причем, по меньшей мере, один из радикалов R, означает атом водорода или галогена, амино- или метильную группу, в случае, если R. означает атом водорода, каждый из упом5шутых алкильных радикалов содержит 1-4 атома углеродаj означает атом водорода, алкильный радикал, замещенный или незамещенный гидроксильной, диалкиламино-, фенильной, днметоксифенильной, пиперидиновой, морфблиновой, 4-метилпиперазиновой или 4-фенилпиперазиновой группой, причем каждый из упомянутых алкильных радикалов содержит 1-4 атома углерода, или фенильиый радикал, незамещенный или замещенный атомом галогена или метоксигруппой; R -aroM водорода или галогена, или низший алкильный радикал, или их солей, отличающий тем, что пиридин общей формулы 5-ь F где Rg имеет указанные значения V - атом хлора или брома, подвергают взаимодействию с амидом общей формулы

W

Н

H-d

Е

5

R имeют указанные значения, 6 в среде хлорокиси фосфора при температуре кипения и полученный промежуточный бензамидин обшей формулы К -fTY О i-Rb где 1 5иУимеют указанные значения подвергают циклизации путем нагревания при 10(Х.190°С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 2,Способ по п. 1,.о т л и ч а ю щ и и с я тем, что, циклизацию проводят в присутствии кислоты или основания. 3,Способ по п0. 1 и 2, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что циклизацию прово дят в среде растворителя, такого как гликоль, диметилсульфоксид,-или диме- тилформамид. 312 4, Способ по п. 1и2;отлича10щ и и с я .тем, что в качестве кислоты используют соляную кислоту, а в качестве основания - натрошлй щелок, трет- у ;Тилат калия или гидрид натрия. Приоритеты по пунктам и признакам: 03.02.73 по п. 1 при 1, R и R алкоксирадикалы с 1-4 атомами углерода, замещенные пиперидиновой, 4 диметоксифенилпиперазиновой, 4-фенилэтилпиперазиновой, фенилэтиламиновой, N -метилфенилэтиламнпновой или N -метилдиметоксифенилэтиламиновой группой, д -алкильный радикал с 1-4 атомами углерода, замещенный диметоксифенильной, пиперидиновой, 4-метилпиперазиновой или 4-фенилпиперазиновой группой, все знач ерия .иУ; . 12.12.73 по пп. 1 и 2, причем 11мек5т все остальные значения,кроме -указанных. . Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1. Патент США № 2637731, кл. 260-296, 1968.