Кроме того, целевой продукт может быть получен восстановлением амида 3-(4-фторбенэоил) пропионовой кислоты с 4-(индолил-3)-1,2,3,6-тетрагидропиридином при помощи алюмогидрида лития или другого подходящего восстановителя (схема 4).
Предпочтительнее первый из предлагаемых способов получения, поскольку исходные продукты более доступны.
Предлагаемое соединение выгодно отличается от близких по строению (4-фторфенил)-4-оксибутил -4(индолил-3)i,2,3,б-тетрагидропиридинов, например (4-фторфенил)-4-оксибутил -4-(индолил-3)1,2,3,6-тетрагидропиридина, описанного влитературе, более специфичным нейролептическим действием и большим индексом широты терапевтического действия.
Целевое соединение можно использовать в виде основания или солей с нетоксичными кислотами, например, соляной, фосфорной, серной, уксусной, малеиновой, молочной, винной, лимонной, п-толуол-сульфоновой и другими фармакологически пригодными и прием лемыми для применения в медицине кислотами. Основание или соли целевого .соединения: являются фармакологически активными и могут применяться как лекарственные психотропные препараты нейролептического действия в виде порошков, таблеток, капсул, растворов и других лекарственных форм.
Для получения солей целевого соединения его растворяют в органическом растворителе, например метаноле или ацетоне, и обрабатывают кислотой, например хлористым водородом или лимонной кислотой. Получают хлоргидрат (4-фторфенил)-4-оксибутил -4-(индолил- 3)-1,2,3,6-тетрагидропиридина с т.пл. 218-219°С (с разлож.).
Пример 1-(4-фторфенил)-4-оксибутил(-4-ИНДОЛИЛ-3)-1,2,3 , 6-тетра, гидропиридин.
а) Смесь.из 48,5 .г (0,25 моль) 4- (индолил-З)пиридина, 60,3 г (0,3 моль) 4-(4-фторфенил)-4-оксибутилхлорида, 47,6 г (0,4 моль) КВч и 50 мл диметилформамида нагревают на водяной бане 42 ч. После охлаждения содержимо крлбы выливают в 300 мл, холодной воды Перемешивают 30 мин и отфильтровывают Остаток на фильтре промывают 4«100 мл ацетона. Вещество перекристаллизовывают из смеси вода - диметилформамид (1:1).
Получено 38,5 г (35%) 1 -(4-фторфенил- 4-оксибутил)- 4-(индолил-3) пиридини бромистого. Т. пл. 270-372°С.
Вычислено, %: С 62,90; Н 4,59; N 6,38.
Найдено, %: С 62,80; Н 4,43; N 6,52.
б) К суспензии 24,30 г (0,05 моль) (4-фторфенил)-4-оксибутил -4-(индолил-3 ) пиридиния бромистого в 200 м этилового спирта и 30 мл воды постепенно прибавляют 3,8 г (0,1 моль) ЫаВН.Смась оставляют на ночь. После отгонки спирта остаток выливают в 300 мл воды и перемешивают 30 мин. Вещество отфильтровывают, растворяют в 70 мл ацетона. Высуишвают над Na,,SO и пропускают через ацетон сухой нс| до насыдения. Выпавший осадок отфильтровывают. Солянокислую соль суспендируют в 100 мл воды и прибавляют 10%-ный раствор щелочи до рН 7.
Осадок отфильтровывают и высушивают при комнатной температуре. Получено 14,56 г (80%) вещества, которое быстро желтеет на воздухе. Т. пл. 79-80°С.
Вычислено, %: С 75,80; Н 6,91; N 7,69.
Найдено, %: С 76,19; Н 7,27; N 7,4
Предлагаемое соединение в виде основания и солей в эксперименте на животных оказало психотропное действие, по характеру близкое к препаратам нейролептического типа:, снижает мышечный тонус, нарушает координацию движений, вызывает гипотермию, снижает чувствительность к термическому раздражению и т.д. Токсичность соединения достаточно низкая.
Результаты испытания пpeдлaгae vloгo
соединения в виде основания и соли по сравнению с известными соединениями (1-бензил-4-(индолил-3)-1,2,3,6-тетрагидропиридином и (4-фторфенил)14-оксибутил -4-(индолил-3)- 1,2,3,6-тетрагидропиридином) д-аны в таблице. Опыты проводились на белых беспородных мышах О О, массой 1S-22 г. Изучаемые вещества вводились внутрибрюшинно Исследования проводились по общеизвесным методикам без существенных изменений .
В таблице использованы следующие обозначения:
1 - 1-бензил-4-(индолил-3)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин;
56392436
Результаты фармакологического иэучения производных 4-(индолил-3)-1 2,3,6-тетрагидропиридина
190 12,5 (8,9-17,5) (113-209) основание 41 300 II (25,6-65,6) (252-357) основание 275 1,4 fii (0,0045-2,52) (241-2,52) основание 0,07 (0,0045-0,10) молочнокислый(241-313, 5) И - (4-фторфенил)-4-oкcибyтилJ-4 -(индолил-3)-1, 2,3,6-тетрагидропиридинШ - (4-фторфенил)-4-оксибутилЗ-4 -(индолил-3)-1,2,3,6-тетрагидропиридин. Формула изобретения (4-фторфенил)-4-оксибутил -4-(индолил-3)-1,2,3,6-тетрагидропиридин формулы 12,5 14,0 7,6 (8,9-17,5)(10,8-18,2)(4,75-12,2) 80 3284 (53,3-90)(22,1-40,4)(64,4-109,2) 2,0 0,86 4,8 (1,11-3,60)(0,62-1,8)(2,9-7,9) 0,07 0,06 2,0 (0,0045-0,10)(0,037-0,096)(1,53-2,6) гО CH-((HZ) он или его соли, обладающие психотропными свойствами. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1.Патент США 3850938, кл. 260.293.61, опублик. 1975. 2.Патент Англии 1382782, кл. С 2 С, опублик. 1974.
