.если в исходном веществе формулы § содержится R -бенэил, который должен оставаться в целевом продукте формулы целевой продукт выделяют в виде основания или Ьоли.
Заместители и 4 представляют собой в качестве низшей алкил или низшей алкоксигруппы одну из таких групп, как этил, изопропйл-, трет-бутил-,.этокси-, пррпокси-, изопропокси, бутокси- или изобуток;сигруппу, прежде всего метил- или метоксигруппу.
Триметиленовый остаток 11 1 на- ходится предпочтительно в положении 5, 6., в то время как конденсированное бензольное ядроКз+Т может находиться/ Б положении б, 5 или 6,7 прёдпочтительно в положении 4,5.
Особое значение имеют соединения общей формулы I, где R означает атом водорода, Rj К, А и В имеют ука-i занные значения. Предпочтительными являются те соединения общей формулы 1; в которых водород , хлор, фтор-или бром, метил, метбкси или . циклогексил предпочтительно в положении 5; Н -. водород или метил, который предпочтительно находился наряду с метилом RJ в положений 6, или Hj+R конденсированное в положении 4,5 Йензольное кольцо или тримеТиленовый ос-: таток в положении 5,6.
Особенно важны соединения, в которых Т .- водород, хлор/ бром, метил или метокси предпочтительно в положеНИИ -5, 4 метил, А - этилен и В - метилен. Также важны соединения обцей формулы 1, в которых S - метил- или диклрпропилметил, в то время как Ij, . .I.A и В имеют указанные.в формуле значения. Особенно важны такие соединения, как, например-4-(2-бензофуранил)пиперидин, ,6-диметил-2-бензафуранил)пиперидин и 3.(2-бензЬфуранил)пиперидин..или их соли, например гидрохлориды. . .
Каталитическое гидриров ание соединений общих формул 11 и Ш проводят, применяя обычные катализаторы гидрогенизации, например благородные металлы, такие как палладий на угле или окись платины, катализаторы .родия, например родий на угле, или окиси алн миния, или никель Ренея в низшем алканоле, например метаноле и этаноле, при комнатной температуре и под нормальным давлением или при температуре до и под повышенным давлением До 100 бар.
Гидрирование производных тетрагидропиридина обшей формулы Ш пpoиcxoдиT обычно в более мягких .условиях, чем гидрирование соединений общей формулы |. При гидрировании производных .тетрагидропиридина общей формулы | можно одновременно отщеплять н бензилгруппу. Гидрирование соединений
общей формулы Ж, в которых К - бенэил}группа, отщепление которой нежелатеяьЬ но, осуществляют, в присутствии эквива ента хлористогЬ водорода и прекращают после поглощения эквимолярного количества водорода.
Исходные соединения общей фоЕадулы i можно получать из замещенного в соответствующем случае салицилового альдегида, который сначала конденси- руют с 4-пиколином в уксусном ангидриде в замещенные (4-пиридил)-винил фенолы, действие на которые брома дает соответствующие о ,2-ди- бром-2-(4-пиридил)-этильныё соединения, которы.е или циклизуют непосредственно при гидроокиси или алкоголяЕта щелочного металла в спир- 4 товбм растворе в соответствующие соединения общей формулы И/ или сперва превращают с помощью ацетата натрия в уксусной кислоте в соответствующие о- 2-брс 1-2- (4-пиридил) -винильныеЗ соединения, которые можно аналогично циклизовать.
Другой способ.заключается в том, что салициловый альдегид (возможно замещенный) превращают в Простой f метиловый эфир, который восстанавли.ватот в соответствующий спирт, последний превращают через хлорид в соответствующий (о-метоксифенил) ацетонитрил, который конде.нсируют с этиловым эфиром изоникртиновоЯ кислоты в соответствующий С-ацилированный (о-меток-. сифенил)ацетонитрил. Циклизация производного щелочного металла этого нитрила при действии концентрированной-бромистоводородной кислоты дает соответ-. ствующий 4-(2-бензофуранил) пиридин. В этих стадиях реакции можно также применять низшие алкиловые эфиры ник( тинрво.й кислоты, при этом получают 3-(2-бензофуранил)пиридины. Другой бог лее простой способ получения исходных веществ общей формулы JJ, в которых остаток 2-бензофуранила связан с 4-ым положением пиридинового кольца из соответств-ующих салициловых альдегидов заключается в том, что с рединение общей формулы И.о
сно
в которой значения II s
3 и 4. Указаны выше, . .
подвергаютвзаимодействию с 4-(галогенметил)-пиридином, в маетности с 4-(хлормётил)-пиридином или 4-(бромг метйл)-пиридином в присутствии акцептора кислоты, образ ующим простой эфир рбщей формулы В (Г
СНО
- ггде значения и указаны выше циклиэуют нагреванием в присутствии или отсутствии конденсирующего средст ва. Взаимодействие соединения общей формулы Id с 4-(хлорметил) или 4-(бро метил) -пиридином осуществляют в инерт ном органическом растворителе, например диметилформамиде, в присутствии акцептора кислоты, например карбоната натрия или калия, при SO-ISO C, предпочтительно при 70-1ОО С, и реакция может быть ускорена добавлением небол шого количества йодида калия или натрия. Последующую циклизацию рсущест. вляют нагреванием выделенных (но не обязательно очищенных) соединений общей формулы На до 240-320°С, Цикли зацию осуществляют тем же способом, Ч.ТО и образование простого эфира при необходимых для этого реакционных условиях, или в случае необходимости нагреванием в течение более длительного срока, и/или до более высокой температуры в пределах указанного диа пазона, причем избыток акцептора кислоты может оказывать действие с качесТве конденсирующего .средства. Соединения общей формулы Н переводят в четвертичную соль взаимодействием с реакционноспособными сложными эфирами оксисоединений общей формулы (у Т1,-ОН (W) и после частичного восстановления по лучают исходные соединения общей фор мулы Щ- Перевод в четвертичные соли осуществляют обычным способом в инер ном органическом растворителе, напри мер в требуемом низшем алканоле или в этилацетате, тетрагидрофуране или диоксане при комнатной температуре и температуре до . Частичное восстановление указанных продуктов осуществляют при помощ боргидрида натрия или калия в органи ческой водной среде, .прибавляя его к имеющек}уся раствору исходного вещест ва в органическом смешивающимся с во дой растворителе, например в низшем алканоле (метанол или этанол), или его смесях с водой . Полученные соединения общей форм лы Т можно выделять в виде их солей с неорганическими или органическими кислотами. Например, к раствору свободного основания соединения общей формулы 1 в органическом растворител прибавляют кислоту, необходимую в ка честве компонента соли. Для реакции выбирают органические растворители, в которых получаемая соль трудно рас ворима, чтобы ее можно было выделять путем фильтрования. Такие растворите ли представляют собой, например, этил ацетат, метанол, эфир, ацетон, метил этилкетон., ацетон-эфир, ацетон-этанол, метанол-эфир или этанол-эфир. Для образования солей с соединениями общей формулы 1.можно применять, например, хлористоводородную, бромистовсдрродную, серную, фосфорную кислоты, метансульфокислоту, этансульфокислоту, 1-оксиэтансульфокислоту, уксусную, молочную, янтарную, фумаровую, алеиновую, яблочную, винную, лимонную, бензойную, салициловую, фенилуксусную, миндальную или эмбоновую кислоты. Пример 1.81,0г 4-(2-бензофуранил)-пиридина растворяют в 1,5л этанола и гидрируют в присутствии 10,0 г палладйнированного угля (5%-ного) при 70-80 с и исходным -давлением в 80 бар. За 15 ч поглсядается 25,8 л водорода. Гидрирование прекращают . катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток подвергают фракционированной перегонке в высоком вакууме. Перегоняющаяся при 122-139С и 0,10 торр фракция представляет собой 4-(2-бензофурил)-пиперидин, При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид, который плавится после перекристаллизации из ацетона при 228-230°С. Выход гидрохлорида 34,5 г (35%). ; Вычислено, %: С 65,69; .4 6,78; N 5,90; се 14,91 Найдено, %: С 65,38; Н 6,81; N5,96; СЕ 14,86 Применяемый в качестве исходного вещества 4-(2-бензофуранил)-пиридин получают следующим образом: А. 146,4 г салицилового альдегида, 196.,8 г гидрохлорида 4-(хлорметил)-пиридина, 750 г карбоната калия и 2 г йоД.ида калия нагревают в 3 л диметилформамида с перемешиванием в течение 15 ч при 80-90 0 и фильтруют. Осадок промывают 1 л хлороформа. Объединенные фильтраты упаривают в вакуу- ме и остаток растворяют в 1 л хлороформа. Органическую фазу промывают 1 л 2 Н. раствора гидроокиси натрия и 1 л. воды, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Оставшийся сырой о- С(4-пиридил)-метоксиЗ-бензальдегИд используют далее без дополнительной очистки.Б. 290 г о-(4-пИридил)-метокси.т-бенэальдегида нагревают в течение Зр..мин при 300°С в атмосфере азота. После охлаждения остаток растворяют в небольшом количестве метиленхлорида и хроматографируют на 3 кг окиси алюминия (активность П/нейтральная) . Первая фракция, элюированная 4 л метиленхлорида, представляет собой 4-(2-бензофуранил ) -пиркдин. Соединение плавится послеперекристаллизации из этанола при 132-133 t. Пример 2. 11 г 4-(5-метокси-2-бёнзофуранил)-пиридина растворяют в 240 мл метанола и гидрируют в. присутствии 5 г катализатора - родия на угле (5%-ного) при температуре 4050 С и исходном давлении в 4 бар. За 90 ч поглощается 3,3 л водорода. Гидрирование прекращают, катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток подвергают фракиионированной перегонке в высоком вакууме. Перегоняющаяся при 120-128 и 0,10 торр фракция представляет собой 4-(5-метокси-2-бенэофуранил)-пип ридин. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид, который плавится после перекристаллизации из ацетона при 220-222°С. Выход гидрохлорида 3,9 г (30%). Вычислено, %: С 63,03; Н 6,42 N 5,25; Ct 13,55 Найдено, %:С62,0;Н6,9; N 5 ,1; се 1 3 ,1 Применяемый в качестве исходного вещества 4-(5-метокси-2-бензофу ранил)-пиридин получают следующим образом. 65,6 г 5-метоксисалициловог6 альдегида, 74 г гидоохлорида 4-(хлор метил) -пиридина, 280 г карбоната калий и 2 г йодида калия нагревают в 800 мл. диметилформамида в течение 20 ч при , фильтруют и осадок промывают 1 л хлороформа. Объединенные фильтраты упаривают в вакууме, и остаток растворяют в 1 л хлороформ Органическую фазу промывают 500 мл 2 раствора едкого натра и 1 л воды, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Оставшийся 4-(5-метокси-2-бензофуранил)-пиридин плавится после перекристаллизации из этилацетата при 123с. При действии раствор хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид, который перекристаллиаовывают из этилацетата; т.пл. 228С. . ; Пример 3. 20 г 4-(5-метил-2-бензофуранил) пиридина растворя ют в 350 мл этанола и гидрируют в присутствии одного эквивалента хлори того водорода и 4 г палладинйрованного угля (5%-ного) при 70-80 С и исходном давлении 80 бар. За 15 ч поглощается теоретическое количество водорода. Гидрирование прекращают, катализатор отфильтровывают и фильтр упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 500мл 10%-ного водного раство ра метансульфоновой кислоты, кислый раствор экстрагируют эфиром. После э го доводят водный раствор до рН. 12 прибавлением 30%-ного раствора едког натра, экстрагируют 1 л хлороформа, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток подвергают фракци нированной перегонке в высоком вакуу ме. Перегоняющаяся при 120-125 С и 0,1 торр фракция представляе.т собой .4- (5-метил-2-бензофуранил)-пиперидин который после перекриста.ллизации иэ пентана плавится при 51-53 с. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид, который плавится при 158-161 0. Вычислено, %: С 66,80.; Я 7,21; N5,56 .. Найдено, %: С 66,4; Н 7,9; N5,5.. . Аналогично Путем гидрирования 20 г 4-(6-метил-2-бензофуранил)-пиперидина получают 4-(6-метил-2-бенэофуранил)-пиперидин с т.пл. 123-125 с. Вычислено, %: С 78,10; Н 7,96; N6,51 Найдено, %: С 78,4; Н 7,8; N6,7/ Из свободного основания получают гкдрохлорид с большой гигроскопичностью. Выход: 12,3 г (51%), 12,2 г .46%). Исходные вещества получают следующим образом. 173,8 -г 5-метилсалицилальдегида, 210 г гидрохлорида 4-(хлорметил)-пиридина, 620 г карбоната калия и 7 г йодида калия нагревают в 1000 мл диметилформамида при перемешивании в течение 20 ч при 80-90с, фильтруют и осадок промывают 50 мл диметилформамида, , упаривают в вакууме и остаток от упаривания растворяют в 1 л хлороформа. Органическую фазу промывают 1 л 1. н. раствора едкого натра и 1 ji воды, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Оставшееся масло представляет собой смесь 2- (4-пиридил)-метокси}-5-мётилбензальдегида и 4-(5-метил-2-бензофуранил)-пиридина. Перегоняющуюся в высоком вакууме при 170-19бс и 0,1 торр фракцию для дальнейшей очистки растворяют в небольшом количестве метиленхлорида и хроматографируют на 3 кг окиси .алюминия (активность 1, нейтральная) . Первая фракция, элюированная 4 л Метиленхлорида, представляет собой 4-(5-метил-2-бензофуранил).-пиридин. Соединение плавится после перекриста.плизации из пентана при 160-162С. Аналогично из 173,8 г4-метилсалици.пальдегида получают 4-(6-метил-2-бензофуранил)-пиридин. Пример 4,. 112 г 1-метил-4-(5-хлор-2-бензофуранил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина растворяют в 2,3 л метанола и гидрируют в присутствии 11 г окиси.платины при 20-ЗО С и.нормальном давлении. За 9 ч поглощается 9,87 л водорода, что точно соответствует теоретическому количеству водорода. Гидрирование прекргицают., катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток растворяют в небольшом количестве хлороформа и хроматрграфируют на .600 г окиси алюминия (активность-И нейтральная). Первая фракция, элюированная 2. л хлороформа,, представляет собой 1-метил-4-(5-хлор-2-бензофуранил)-пиреридин. Он плавится после перекристаллизации из гексана при 107°С. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают тидрохлорид, который плавится при .
Вычислено, %: С 58,75; Я 5,99; N 4,89; се 24,78
Найдено, %: С 58,59; Н 5,90; N4,97; сг 24,61 :.
Аналогично из 132 г 1-метил-4-(5-бром-2-бензофуранил)-1,2/3,6-тетрагидропиридина получают 1-метил-4-(5-бром-2-бензофуранИл)-пиперидин с т.пл. 116-119°С и его гидрохлЬрид с т.пл. 272-275°С.
Вычислено, %С 50,88; Н 5,185; М . се 11,01
Найдено, %: С 51,1; Н 5,2; N 4,6; се. 11,0 .
Выход-; гидрохлррид 9-6,2 г (74%) 104 г (68.%) .
Исходные вещества получают следующим образом.
А. 210 г 5-хлррсалицилового альдегида/ 220 г гидрохлорида 4-(хлорметил) -пиридина, 750 г карбоната каг-, ЛИЯ и 3,3 г йодида калия нагревают в 2 л диметилформамида при перемешивании в. течение. 20 ч при , фильтруют и остаток на фильтре промывают 1 л хлороформа. Объединенные фильтраты упаривают в вакууме и остаток от упаривания растворяют в 1 л хлороформа. Органическую фазу, промывают дважды по 1 л 2 Н. раствором едкого натра и
1л воды, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Оставшийся сырой 2- ц4 пиpидил)-мeтoкcиi -5-xлopбeнзaльдeгид используют без дополнительной ОЧИ.СТКИ.
Б. 272 г 2- (4-пиридил)-метокси -5-хлорбензальдегида нагревают в течение 30 мин в атмосфере азота при . После охлаждения растворяют остаток в небольшом количестве метиленхлорида и хроматографируют на
2кг окиси алюминия (активность tг нейтральная). Первая фракция, элюированная 5 л метиленхлорида, представляет собой 4-(5-хлор-2-бензофуранил)-пиридин. Соединение после перекриста лизации из этанола плавится при 132-. 133°С, При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают
гидрохлорид. Который плавится после перекристаллизации из этилацетата при
. .
В. 142 г 4-(5-xлpp-2-бeнзoфypaнил)-пиpидинa растворяют в 450 мл метанола и перемешивают с 300 мл метилйодида в течение 15 ч.при 40-45 С, охлаждают раствор до и выделйвшу ся соль отфильтровывают. Остаток на
фильтре промывают 500 мл изопропанола. После перекристаллизации, из изопропанола получают 1-метил-4-(5-xлop-2-бензофуранил)- пиридинийодид с
5 т.пл. 258-2бос.
Г. Аналогично .п.А получают ИЗ 269 г 5-бромсалицилового альдегида сырой 2-Г(4-пиридил)-метоксиЗ-5-бромсалицилальдегид, из 320 г которого {Q аналогично п.Б получают 4-(5-бром-2г-бензофуранил)-пиридин с т.пл. 15615.8°С. .
Д. Аналогично п.В из 168 г 4-(5-бром-2-бензофуранил)-пиридина jg получают 1-метил-4-(5-бром-2-бензофу-: ранил)-пиридИниййодид с т.пл. 266270°е.
Е. К раствору 70 г 1-метил-4-(5-хлор-2-бензофуранил)-пиридиний, йодида в 500 мл метанола прибавляют по каплям при перемешивании и внешне охлаждении раствор 70 г натрийборгидрида в 150 мл воды с такой скоростью, чтобы реакционная температура не превышала. . Перемешивают раствор в 25 течение 20 ч при комнатной темпера.тУре, .упаривают метанол в вакууме, оставшуюся водную фазу экстрагируют дважды по 500 мл хлороформа, сушат сульфатом .Натрия, фильтруют и упаривают. Полученный 1-Метил-4-(5-хлор-2-бензрфуранил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин церекристаллизовывают из гексана; т.пл. lOS-llS C. При действии раствора хлористого водорода в этилаце5 тат.е ползчают гидрохлорид, который
плавится после перекристаллизации из . этилацетата при .
Аналогично из 78,2 г 1-метил-4-(5-бром72-бензофуранил)-пиридиниййо j дйда получают 1-метил-4-(5-бром-2-бензофуранил) -1 ,2,3,6-тетрагидропиридин с т.пл. .
Пример 5. 22,О г 1-мётил-4-(5-мeтoкcи-2-бeнэoфypaнил)-l,2,3,6-Teтpaгидpoпиpидинa растворяют в 220 мл метанола и гидрируют в присутствии 4 г катализатора - палладия на ; угле (5%- палладия.) при 40-50 с и нормальном давлении. Через 11 ч прекращают гидрирование. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток растврряют в небольшом количестве хлороформа и хроматографи руют 400 г окиси алюминия (активнрсть 1 , нейтральная). Первая фракция, 5 элюированная 2 л хлороформа, представляет собой 1-метил-4-(5-мeтoкcи-2-бeн-зpфypaнил)-пиперидин. Он плавится .после перекристаллизации из гексана при €8с.. При действии раст.вора хлорисQ того водорода в зтилацетате получают гидрохлорид, который плавится при 282-284 с.
Вычислено, %: С 73,44; Н 7,81; N 5,71
. Найдено, %: С 73,6; Н 7,9; .N5,8 Аналогично из 24,7 г 1-мётйл-4-(5,6-диметокси-2-бензофуранил)-1, 6.-тетрагидропиридина получают 1-метил-4-(5,6-диметокси-2-бензофуранил) -пиперидин с т.пл. 73-75°С. Вычислено, %: С 69,77; Н 7,69; N5,09 Найдено, %: С 69,6; Н 7,9; N 5,2 Соответствующий гидрохлорид плавится при 228-23lc. Аналогично из 22,0 г 1-метил-4-(6-метокси-2-бензрфуранил)-1,2,3, -тетрагидропирйдина получают 1-метил -4-(6-метокси-2-бензофуранил)-пипери дин и его гидрохлорид с т.пл. 205С. Вычислено, %:С 63,94; Н 7,16; N4,97; СЕ 12,58 Найден-р, %: С 63,8; Н 7,4; N 5,0; се 12,4 Выход:- основание 16,2 г (73%), 16,4 г (66%) , гидрохлорид 16,-0 г (62%) ... Исходные вещества получают сле дующим образом. А. 29,4 г 4-(5-метокси-2-бензо фуранил) - пиридина (см.пример 2) растворяют в 250 мл метанола, перемешивают с 100 мл метилйодида в течение 15 ч при 40-45°С, охлаждают до 20°С, перемешивают с активированным углем и фильтруют через очищенную диатомовую землю. Фильтрат упаривают в вакууме и остаток от упаривания пе рекристаллизовывают из изопропанола. Полученный 1-метил-4-(5-метокси-2-бензрфуранил)-пиридиниййодид плавит ся при 210-212с. Аналогично из 33,3 г 4-(5,6-диметокси-2-бензофуранил)-пиридина получают 1-метил-4-(5 , 6-диметокси-2-бенз6фуранил)-пиридиниййодид с т.пл. 268-27ос. Аналогично из 29,4 г 4-(6-мето си-2-бензофуранил)-пиридина получают 1-метил-4-(6-метокси-2тбензофураНИЛ)-пиридиниййодид. Б. К раствору 44,3 г 1-метил-4 -(5-метокси-2-бензофуранил)-пиридини йодида в 350 мл метанола прибавляют. по каплям при перемешивании и внешне охлаждении раствор 40 г натрийборгид да в 100 мл воды с такой скоростью, чтобы реакционная температ5ра не прё .вышала 35С. Перемешивают раствор в течение 20 ч при комнатной температу ре. Метанбл упаривают в вакууме, оставшуюся .водную фазу экстрагируют дважды по 500 мл хлороформа, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Полученный 1-метил-4-(5-метокс -2-бензофуранил)-1, 2;,3, 6-тетрагидропиридйн п .ерекристаллизовывают из цик логексана; т .tin. 99-101°С, При дейст вии раствора хлориетого водорода.в этилацетате получаютгидрохлорид, который плавится после перекристаллизации из этилацетата при .. Аналогично из 47,9 г .1-метил-4-(5,6-диметокси-2-бензофуранил)-пи- . ридиниййодида получают 1-метил-4-(5,6-димeтoкcи-2-бeнзoфypaнил ) -1 , 2 , 3 , 6-тетрагидропиридин с т.пл. 139-141 с и его гидрохлорид с т.пл. 234-236С. . Аналогично из 44,3 г 1-метил-4-(б-метокси-2-бензофуранил)-пиридиниййодида получают 1-метил-4-(6-ме токси-2-бензофуранид)-1,2,3,6-тетрагидропиридин; его гидрохлорид плавится при 279С. Пример 6. 28,5 г 1-метил-4-(5-метил-2-бензофуранил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина растворяют в 150 мл метанола и г.идрируют в присутствии 60. г никеля Ренея при 90-95°С и исходном давлении 100 бар. За 15 ч поглощается точно теоретическое количество водорода. Гидрирование прекращают,- катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. 1-метил-4-(5-мет л-2-бензофуранил)-пиперидин плавится после перекристаллизации из гексана при 88-90°С. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид, который плавится при 186-189°С. . Вычислено, %: сб7,79; Н 7,59; N6,01; се 13,35 Найдено, %: С 68,10; Н 7,90; N5,50; се 13,30 Аналогично из 28,5 г 1-метил-4-(6-метил-2-бензофуранил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина получают 1-метил-4-(6-метил-2-бензофуранил)-пиперидин и его гидрохлорид с т.пл. 222 С. Вычислено, %: С 67,79; Н 7,59; N6,01; се 13,35 Найдено, %: С 68,03; Н 7,80; N5,60; се 13,10 Выход:гидрохлорид 22,7 г (79%), 21,9 г (76%) . Исходное вещество получают следующим образом. .А. 80 г 4-(5-метил-2-бензофуранил)-пиридина растворяют в 150 мл метанола и перемешивают в 150 мл ме-. тилйодида в течение 15 ч пои 40-45 С, охлаждают раствор до 0°С и выделившуюся соль отфильтровывают. Остаток на фильтре промывают 500 мл этанола. После перекристаллизации из мет&нола 1-метил-4- (5-метил.-2-бензофуранил) -пиридиниййодид плавится при 198-200 с. Аналогично получают 1-метил.-4.- (6-метил-2 бензоф.уранил)-пиридиниййодид. . Б. к раствору 125 г 1-метил-4-(5-метил-2-бензофуранил)-пиридиниййодида в 750 мл метанола прибавляют, по каплям при перемешивании и внешнем охлаждении раствор 60 г натрийборгидрида в 150 мл врды с такой скоростью, чтобы p&aKUKotiHa. температура не пре-. вышала , перемешивгиот раствор в 20 ч при комнатной температуре. Упаривают метанол в вакууме, оставшуюся водную фазу экстрагируют дважды по 500 мл хлороформа, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Полученный 1-метил-4-(5-метил-2-бензофуранил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин перекристаллизовывают из диизопропилового эфира; т.пл. 102 С. При действии раствора хлористого водо рода в этилацетате получают гидрохлорид, который плавится после перекристаллизации из этилацетата при 243°С. Аналогично получают 1-метил-4-(6-метил-2-бензофуранил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин. гидрохлорид которого плавится при 264°С. Пример 7. 26,О г 1-метил-4-(нафто- 2 ,1-в -фуран-2-ил)-1,2,3, 6-тетрагидропиридина растворяют в 300 мл метанола и гидрируют в присутствии 3 г катализатора - палладия на угле (5% палладия) при 40-50 С и нормальном давлении. За 2 ч поглощается 2,27 л водорода/ что точно соответствует теоретическому расходу водорода. Гидрирование прекращают, катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток представ ляет собой 1-метил-4-(нафто- 2 ,1-в -фуран-2-ил)-пиперидин. Он плавится после перекристаллизации из пентана при 83-SS C. При действии раствора хл ристого водорода в этилацетате получают гидрохлорид, который плавится при . Вычислено, %: С 71,70 Н 6,63; N4,64; се 11,60 Найдено, %: С 71,3; Н 6,7; N4,6; се 11,7 Выход: гидрохлорид 24,5 г (82% Исходные вещества получают следующим образом. А. 83,4 г 2-оксинафтальдегида, 79,3 г гидрохлорида 4-(хлорметил)-пиридина, 300 .г карбоната калия и 2,5 йодида калия нагревают в 800 мл диметилформамида при перемешивании в течение 20 ч при , раствор фильтруют и остаток на фильтре промывают 1 л хлороформа. Объединенные фильтраты упаривают в вакууме иостаток от.упаривания растворяют в 1 л хлороформа. Органическую фазу промывают дважды по 1 л 2 Н. раствора едкого натра и 1 л воды, сушат сульфато натрия, фильтруют и упаривают. Оставшийся сырой 2-(4-пиридил)-метокси -нафтальдегид используют без дополнительной очистки. Б. 93,0 г 2- (4-пиридил)-метокси -1-нафтальдегида нагревают в течение 30 мин в атмосфере азота при 300 После охлаждения растворяют остаток- в небольшом количестве метиленхлорида и хроматографируют на 2 кг окиси алюМИНИН (активность Л нейтральная). Первая фракция, элюированная 3 л метиленхлорида, представляет собой 4-(нафто- 2 ,1-в}-фуран-2-ил)-пиридин. Соединение плавится после перекристаллизации из зтилацетата при 137-139с. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид, который плавится после перекристаллизации из этилацетата при 296-300 С. В. 51,9 г 4-(нафто- 2,1-в -фуран-2-ил)-пиридина растворяют в мл метанола и перемешивают с 100 мл метилйодида в течение 20 ч при 40-50 с, охлаждают раствор до 0°С и выделившуюся соль отфильтровывают, осадок промывают 150 мл изопропанола. После перекристаллизации из изопропанола полученный 1-метил-4-(нафто- 2,1-в}фуран-2-ил)-пиридиниййодид плавится при 310-315 с (с разложением). Г. К раствору 65,6 г 1-метил-4-(нафто- 2,1-в -фуран-2-ил)-пиридиниййодида в 900 мл метанола прибавляют по каплям при перемешивании и внешнем охлаждении раствор 27,0 г натрийборгидрида в 110 мл воды с такой скоростью, чтобы температура реакции не превышала 30°С, перемешивают раствор еще в течение 15 ч при комнатной температуре. Метанол упаривают в вакууме, оставшуюся водную фазу экстрагируют дважды по 500 мл хлороформа, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Полученное масло растворяют в 150 мл метиленхлорида и хроматографируют на 1 кг алюминия (активность И, нейтральная). Первая фракция, злюированная 2 л метиленхлорида, содержит 1-метил-4-(нафто- 2 ,1-в}-фуран-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин. Свободное основание перекристаллизовывают из гексана; т.пл1 120-122°С. При действии раствора хлористого водорода в атилацетате получают гидрохлорид, который плавится после перекристаллизации из этилацетатапри 277С. Пример 8. 139 г 1-метил-4-(5,6-диметил-2-бензофуранил)-1,2,3, 6-тетр,агидропиридина растворяют в 1500 мл метанола и гидрируют в присутствии 14 г катализатора - палладия на угле (5% палладия) при 20-25С и нормальном давлении. За. 8 ч поглощается теоретическое количество (13 л) водорода. Гидрирование прекраидают, катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Оставшийся сырой 1-метил-4-(5,6-диметил-2-бензрфуранил)-пиперидин перекристаллизовывают из циклогексана; т.пл. 122-124с. Вычислено, %: С 78,97; Н 8,70; N5,76 Найдено, %: С 78,95; Н 8,65; N 5,78 При действии раствора хлористого водорода в зтилацетате получают гидрохлорид с т.пл. 205-207с. Аналогично получают 1-метил-4-(4,7-диметил-2-бензофуранил)-1,2,3, -тетрагидропиридина 1-метил-4-(4,7-диметил-2-бензофуранил)-пиперидин, гидрохлорид которого плавится при . Вы :ислено, %: С 68,70; Н 7,87; N 5,05; се 12,70 Найдено, %: С 68,36; Н 8,06; Ы 5,37; СЕ 12,72 Из 1-метил-4-(5,7-диметил-2-бензофуранил)-1,2,3,6- тетрагидропи ридина получают 1-метил-4-(5, -Димeтил-2-бeнзoфypaнил)-пиперидин и его гидрохлорид с т.пл. 210-212°С. Вычислено, %: С 68,70; Н 7,87; N 5,05; се 12,70Найдено, %: С 68,3; Н 7,9; N5,1; се 12,6 Аналогично гидрированием в при сутствии 8 г катализатора в 800 мл метанола до поглощения 5 л водорода получают КЗ 56,0 г 1-метил-4- 5,6-(триметилен) -2-6ензофуранйл -1,2,3, -тетрагидропиридина 1-метил-4- 5 , 6-. -(триметилен) -2-бензофурани.л -пипери дин и его гидрохлорид; т.пл. 254°С. Вычислено, %: С 70,00; Н 7,54; N 4,80; се 12,17 Найдено, %: С 69,6; Н 7,7; N4,9; се 12,0 Выход: основание 12,35 г (88%) гидрохлорид 129 г (80%), 134 г (83%) Исходные вещества получают сле дующим образом. Л. 58,5 г 4,5-диметилсалицилов го альдегида, 64,0 г гидрохлорида 4-(хлорметил)-пиридина, 240 г карбоната калия и 2,0 г йодида калия нагр вают в 500 мл диметилформамида при перемешивании в течение 20 ч при 150 170°С, реакционную смесь фильтруют и остаток на фильтре промывают 1 л хло роформа. Объединенные фильтраты упаривают в вакууме и остаток от упаривания растворяют в 150 мл метиленхло рида и хроматографируют на 2000 г ок си алюминия (активность 1, нейтраль ная) . Первая фракция, элюированная при помощи 2,8 л метиленхлорида, пре ставляет собой ,6-диметил-2-(бен зофуранил)-пиридин. Соединение плавится после перекристаллизации из ге сана при 168-170°С. При действии рас вора хлористого водорода в метилацетате получают гидрохлорид, который плавится после перекристаллизации из этилацетата при 278-280 с. Аналогично получают 58, 5.г 3,6-диметилсалицилового альдегида 4-(4,7-диметил-2-бензофуранил)-пириди с т.пл. 78-80 С, т.пл. гидрохлорида гидрата 266-269°С; из 58,5 г 3,5-диметилсалицилового альдегида - 4-(5,7 -диметил-2-бензофуранил)-пиридин с т.пл. 107-109с, т.пл. гидрохлорида 285°С; из 62,8 г 4,5-(триметилен)-салицилового альдегида (6-окси-5-инданкарбоксальдегляа) - ,6-(триметилен)-2-бензофуранил -пиридин, т.пл. 90-92 С. Б. 79,0 г 4-(5,6-димeтил-2-бeнзoфypaнил)-пиpидинa растворяют в 750 мл этанола и перемешивают с 100 мл метилйодида в течение 20 ч при 40- 45 С, раствор охлаждают до и выделившуюся соль отфильтровывают и промывают 150 мл иэопропанола. После перекристаллизации из изопропанола полученный 1-метил-4-(5,б-Диметил-2-бензофуранил)-пиридиниййодид плавится при 219-221 с. .Аналогично из 79,0 г 4-(4,7-диметил-2-бензофуранил)-пиридина получают 1-метил-4-(4,7-ДИметил-2-бензофуранил)-пиридиниййодид с т.пл. 316- 320°С; из 79., О г; 4-(5, 7-диметил-2-бензофуранил)-пиридина получают 1гметил-4-(5,7-диметил-2-бензофуранил)-пиридиниййодид с т.пл. 268-270С; из 83,4 г ,6-(триметилен)-2-бензофуранил -пиридина получают 1-метил-4- 5,6-(триметилен)-2-бензофуранил -пиридиниййодид с т.пл. 194-197 С. К раствору 99 г l-мeтил-4-(5,6:-димeтил-2-бeнзoфypaнил ) -пиридиниййодида в 1500 мл метанола прибавляют по каплям при перемешивании и внешнем охлаждении раствор 45,0 г натрийборгидрида в 100 мл воды с такой скоростью, чтобы температура реакции, не превышала , перемешивают раствор в течение 15 ч при комнатной температуре. Метанол упаривают в вакууме, оставшуюся водную фазу экстрагируют дважды по 750 мл хлороформа, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Маслянистый остаток перекристаллизовьшают из циклогексаиа, получают 1-метил-4-(5,6-диметил-2-бензофуранил)-1,2,3,б-тетрагидропиридин с т.пл. 124-126°С. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид, который плавится после перекристаллизации из ацетона при. 231-233 с. Аналогично из 99 г 1-метил-4-(4,7-диметил-2-бенэофуранил)-пиридиниййодида получают 1-метид-4- (4 ,7-диметил-2-бензофуранил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин с т.пл. 69-71 с и. его гидрохлорид с т.пл.- 281-283 С; из 99 г 1-метил-4-(5,7-диметил-2-бензрфуранил)- пиридиниййодида - получают 1-метил-4- (5,7-диметйл-2-бензофуранил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин с т.пл. 99-г102 С, т-.пл. гидррхлорида 250-252С; из 102 г; 1-метил-4- 3,6г -(триметилен)-2-бензофуранилJпиридиниййодида получают 1-метил-4- 5,6-(тримбтилен)-2-бенэофуранил -1,2,3,6-тетрагидропиридин .и его гидрохлорид с т.пл. 263°С. . . . . П р и м ё р 9. Анал.огично при-, меру 2. из 11,2 г 4-(5-ХЛОР-2-Г бензофу-. ранил)-пиридина (см.примеры 4А, Б)
получают 4-(5-хлор-2-бензофуранйл)-пиперидин с т.пл. 77-78 0 и его гидрохлорид с т.пл. 252-254 C.
Вычислено, %: С 57,37; Н 5,26; N 5,15; се 26,05
Найдено, %: С 56,00; Н 5,70; N 5,00; се 25,40 . ,
Аналогично примеру 2 из 13,3 г 4-(5-бром-2-бензофуранил)-пиридина (см. пример 4R) получают также 4(5-бром-2-бензофуранил)-пиперидин и его гидрохлорид с т.пл.
Вычислено, %: С 49,30; Н 4,78; N4,43
Найдено, %: С 50,4; Н 5,0; N4,5
Выход: гидрохлорид 2,8 г (28%), основание 3,3 г (24%) .
П р и м е р 10 . Аналогично прмеру 2 из 12 г 4-(нафто- 2,1-в1-фуран-2-ил)-пиридина (см. примеры 7А, Б) получают 4-нафто- 2,1-3 -фуран-2 ил)-пиридин и. его гидрохлорид с т.пл.225
Вычислено, %: С 70,85; Н 6,30; N4,86; се 12,30
Найдено, %: С 69,7; Н 6,5; N4,7; се 12,5
Выхол гипоохлорид 4,4 г (31%). Пример. , Аналогично примеру 3 из 2,4 г 4-(5,6-димeтил-2-бeнзoфypaнил)- пиридина (см.пример 8А) получают 4-(5,6-димeтил-2-бeнзoфypaнИл)-пипepидин и его гидрохлорид с т.пл. 230-233 0 (из метанола-этилацетата в виде гидрата).
Безводный гидрохлорид. Вычислено, %: С 67,80; Н 7,53; N5,27; се 3,37
Найдено, %: С 67,22; Н 7,62; N5,36; СС 13,27
Аналогично примеру 3 из 21,4 г J-(5,7-диметил-2-бензофуранил) -пиридина (см. пример 8А) получгиот также 4-(5,7-диметил-2-бензофуранил)-пиперидин и его гидрохлорид с т.пл.
Вычислено, %: С 67,80; Н 7,53; N5,27; се 13,37
Найдено, %: С 67,86; Н 7,65; N5,18; се 13,16
Аналогично примеру 3 из 22,6 г. 4- (5,6-триметилен-2-бензофуранил)-пиридина (рм. пример 8А) получают также 4-(5,6-триметилен-2-бензофуранил)-пиперидин и его гидрохлорид с т.пл. 229230С.
Вычислено, %: С 69,20; Н 7,21; N5,50; се 12,78.
Найдено, %: С 68,00; Н 7,40;N5,10; се 12,20,
Выход: гидрохлоридгидрат 9,3 г (34%), гидрохлорид 7,4 г (29%), 7,5 г .(28%). Пример 12. Аналогично примеру 1 из 80 г 3-(2-бензофуранил)-пиридина получают 3-(2-бензофуранил )-пиридин с т.кип. 0,2 торр и его гидрохлорид с т.пл. 2 б-218°С..
Вычислено, %t С 65,69; Н 6,78} N5,80; се 14,9
Найдено, %: С 65,4; Н 6,9; N5,9 се 14,7
Выхоп: гидрохлорид 27,6 г (29%)
Пример 13. 2,0 г1-метил-4 5-(-Циклогексенил)-2-бензофуранил - , 2,3,6-тетрагидропиридина растворяют в 30 мл метанола и гидрируют в присутствии 0,3 г катализатора - паладия на угле (5% палладия) при 2025°С и нормальном давлении. По достижении почти 200%-ного поглощения водорода гидрирование прекращают, катализатор отфильтровывают ,и фильтрат упаривают в вакууме. Оставшийся -метил-4-(5-циклогексил-2-бензофуранил)-пиперидин плавится после перекристаллизации из гексана при 89-90°С.
Вычислено, %: С 80,76; Н 9,15; N4,7
Найдено, %J С 80,67; Н 9,05; N4,58
При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид, который плавится после перекристаллизации из этилацетата при 238-240 0.
Вычислено, %: С 72,00; Н 8,69; N4,20; ее 0,.63
Найдено, %J О 70,20; Н 8, N4,11; сг 10,42
Выход: гидрохлорид 1,3 г (57%).
Пример 14. 77,5 г -бензил-4-(2-бензофуранил)-,2,3,6-тетра гидропиридина растворяют в 200 мл метанола и гидрируют после прибавления 53 мл 4,56%-ного Метанольнога раствора хлористого водорода (соответствующего одному эквиваленту НОС и 0,9 г палладиннрованного угля (5%-. ного) при 20-30 0 и нормальном давлении. За 17 ч поглощается 1,36 л водорода, .что точно соответствует теоретическому расходу водорода для одного эквивалента НСС. Гидрирование прекращёцот, катализатор oтфильтpoвывa(ot и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток представляет собой 1-бензил-4-(2-бензофуранил) -пиперидин. Он плавится ПОС ле перекристаллизации из гексана при 77-79С. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид, который плавится при 217-2 8с.
Вычислено, %: О 73,29; Н 6,76; N4,27; ое 10,82
Найдено, % С 72,99; Н 6,73; N 4,24; се 10,90
Аналогично из 6 г 1-этил-4-(2-бенэофуранил) -1,2,3,6-тетрс1гидропиридина получают 1-этил-4-(2-бензофуранил) -пиперидин и его гидрохлорид с Т.п:г1; 98.. . .
Вычислено, %« С 67,79; Н 7,59; N5,27; се 13,34
Найдено, %: С 66,80; Н 7,50; N5,20; се 13,40
Из 68 г 1-(циклопропилметил)-4- -(2-6ензофуранил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина получают 1-(циклопропилметил)-4-(2-бензофуранил)-пиперидин с т.пл. 63°С и его гидрохлорид с .с т.пл. 223-225С. .
Вычислено, %: С 69,98; Н 7,60; N4,80; се 12,15
Найдено, %: С 69,8; Н 7,8; . N4,9; СЕ 12,410
Выход: гидрохлорид 65,0 г (74%),
.6 г (79%) , 59,9 г (75%) . Исходные продукты получают слеукицим образом.
A.99 г 4-(2-бензофуранил)-пи-. ридина (см. пример 1Б) растворяют в 1600 мл метанола.и кипятят с 120 г бенэилбромида в течение 15 ч с обратным холодильником. Раствор охлаждают
о , перемешивают с 50 г активированного угля в течение 10 мин и 20 фильтруют через очищенную диатомовую землю. Фильтрат упаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из ацетона. Полученный 1-бензил-4-(2-бензофуранил )-пиридинийбромид плавится при 25 213-215с.
Б. К раствору 75 г 1-бензил-4-(2-бензофуранил)-пиридинийбромида в . 500 мл этанола.прибавляют по каплям при перемешивании и внешнем охлажде- .30 НИИ раствор 75 г натрийборгйдрида в 150 мл воды с такой скоростью, чтобы температура реакции не превышала З5с, перемешивают в течение 20 ч .при комнатной температуре. Метанол упари- Ч5 вают в вакууме, оставшуюся водную фазу экстрагируют дважды по 500 мл хлороформа, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Полученный 1-бензил-4-(2-бензофуранил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин плавится после перекристаллизации из эфира при 138с. При-действии раствора хлористого водорода в метилацетате получают гидрохлорид, который плавится после перекристалли- с зации из ацетона-изопропанола при 237-238°С.
B.Аналогично п.А из 110 г этилйодида получают 1-этил-4-(2-бензо(1)Уранйл)-пиридиниййодид , з.атемиз 50 72 г последнего аналогично п.Б получают 1-ЭТИЛ-4- (2-бё.нзофуранил)-1,2,3, 6-тетрагидропиридин и из 95 г циклрропилметилбромида - 1-(циклопропилетил) -4- (2-бензофуранил) -пиридиний- 55 бромид, затем из 67,5 г последнегоаналогичн.о п.Б получают 1-(циклоропилметил)-4-(2-бензофуранил)-1,2,3, 6-тетрагидропиридин.
П р им е р 15. 88,8 г 1-бен- .„ зил-4-(2-бензофуранил)-1,2,3,6-тетраидропиридина (см.примеры 14 А, Б) астворяют в 900 мл Метанола и гидриуют в присутствии 9,0 .г палладиниованного угля (5% палладия) при 0-40°Си нормальном давлении. За . . .
22 ч поглощается 12,2 л водорода, что точно соответствует теоретическому расходу водорода для двух эквивалентов . Гидрирование лрекращают, катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. О.статок подвергают фракционированной перегонке в высоком вакууме. Перегоняющаяся при 108-110 с и 0,06 торр фракция представляет собой 4-{2-бензофуранил)-пиперидин, который идентичен описанному в примере 1 соединению. Выход гйдрохлорида 40,7 г (66%) .
Пример 16. Аналогично примеру 15 гидрированием 99,8 г 1-бензил-4-(5-хлор-2-бензофУранил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина получают 4-(5-хлор-2-бензофуранил)-пиперидин с т.пл. 77-78 0 (из. гексана) и его гидрохлорид с т. пл. 252-254 Ci
Вычислено, %: С 57,37; Н 5,26; N5,15; се 26,05
Лайпена, % С 56,00; Н 5,70; N5,00; се 25,40
Выход гидрохлорида 49,3 г (59%).
Гидрированием 113 г 1-бензил-4(5-бром-2-бензофуранил)-1,2,3г6-тетрагиДропиридина получают 4-(5-бром-2-бензофуранил)-пиперидин и его гидрохлорид СТ.ПЛ.268С.
Вычислено, %: С 49,30; Н 4,7.8;
N4,43 :
Найдено, %: С 50,4; Н 5,0; N5,5. .
Выход гидрохлорида 50,5 г (52%)
Исходные продукты получают слёдующим образом.
Аналогично примеру 14В из . 116г 4-(5-хлор-2-бенэофуранил)-пиридина (см. примеры 4А, Б) получают 1-бёнзил-4- (5-хлор-2-бензофуранил)пиридинийбромид и из 139 г 4-(5-бром-2-бензофуранил) пиридина (см ..пример 4В восстановлением 82 г 1-бенэил-4-(5-хлор-2-бензофуранил)-пиридинийбромиДа получают 1-бензил-4-(5-хлор-2-бензофуранил)-i, 2,3,6-тет;рагидропиридин и восстановлением .91,5 г 1-бензил-4(5 бром-2-бензофуранил)-пйридинийбромида получают 1-бензил-4-(5-бром-2-беизофуранил)-1,2,3,бгтетрагидропиридин
Пример 17. Аналогично примеру 15 гидрированием 93 г Г-бензи -4- (5-метил-2-бензофуранил)-1,2, 3,6-тетрагидропиридина получают 4-(5-метил-2-бензофуранил)-пиперидин с т.пл. 51-53°С (из пентана ) и его гидрохлорид с т.пл. 15., . Выход: 47,7 г (62%7.
Вычислено, %: С 66,80; Н 7,12; N5,56;
Найдено, %: С 66,4; Я 7,8; N5,5 .. .
Гидрированием 93 г 1.-бенэил-4-(6-мetйл-2.-бeнзoфypaнил)-l, 2,3,6-тетрагидропиридина получают 4-(6-метил-2-бензофураниЛ)-пиперидин с т.пл, 123125 С.- . ... . Выход : 45,5 г (69%). Вычислено, %:С Н 7,96; Кб, 51 Найдено, %: С 78,4; Н 7,8; N6,7 Соответствующий гидрохлорид имеет т.пл. 220-221 с. Исходные вещества получгиот следующим образом. А. Аналогично примеру 145 из 106 г 4-(5-метил-2-бвнзоЛуранил)-пир дина (см.пример 3) получают 1-бензил -4-(5-метил-2-бензофуранил)пиридиний бромид и из 106 г 4-(6-метил-2-бензо фуранил)-пиридина (см.прим. 3) получают 1-бензйл-4-(6-мeтил-2-бeнзoфypa ЛИл)-пиpидинийбpoмид.. Б. Аналогично примеру 14В восстановлением 78 г 1-бензйл-4-(5-метил-2-бензофуранил)пиридинийбрсмида получают 1-бензил-4-(5-мeтил-2-бeнзoфypaнил)-l ,2,3,6-тетрагидропиридин и восстановлением 78 г 1-бёнзил-4-(6-метил-2-бензофуранил)-пиридинийбро,мида получают 1-бензил-4-(6-метил-2-бёнзофуранил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин. Пример 18. Аналогично примеру 15 гидрированием 98 г 1-бензил-4- (5-метокси-2-бензофуранил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина получают 4-(5-метокси-2-бензофуранил)- пипери дин и его гидрохлорид с т.пл. 220- (из ацетона).. Выход 45,8 г (56%). Вычислено, %: С 63,03; Н 6,42; N5,25; СС 13,55 Найдено, %: С 62,0; Н 6,9; N5, се 13,1 Исходные вещества получают сле дующим образом. А. Аналогично примеру 14Б из 114 г 4-.(5-метокси-2-бензофуранил)-п ридина (см.пример 2) получают 1-бенз 4-(5-метокси-2-бензофуранил)-пириди нийбрс шд. . Б. Аналогично примеру 14В путем восстановления 81,5 г 1-бензил-4 -(5-метокси-2-бензофуранил)-пиридини бромида получают 1-бензил-4(5-мeтoкc -2-бeнзoфypaнил) -1,2,3,6-тетрагидропиридин. Пример 19. Аналогично примеру 15 гидрированием 97 г 1-бензил-4- (5,6-димeтил-2-бeF зoфypaнйл)-1,2,3,6-тетрагидропиридина получают 4- (5,6-диметил-2-бензофуранил) -пипер дин и его гидрохлорид с т.пл. 230-. (гидрат) . Выход: 48,7 г (60%). Анализ безводного гидрохлорида Вычислено, %: С 67,80, Н 7,53; N 5,27; се 13,37 Найдено, %: С 67,22; Н7,62; N5,36; се 13,27 Аналогично примеру 15 из 97 г 1-бензил-4- (5,7-диметил-2-бензофураяил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина-4(5,7-диметил-2-бензофуранил)-пипери-ин и его гидрохлорид с т.пл. . Выход: 46,3 г (57%) . Вычислено, %: С 67,80; Н 7,53; N5,27; Ct 13,37 Найдено, %: С 67,86; Н 6,65; N5,18; се 13,16 Из 101 г 1-бензил-4-(5,6-тpимeтилeн-2-бeнзoфypaнил)-l ,2,3,6-тетрагидропиридина получгиот 4-(5,6-тpимeтилeн-2-бeнзoфypaнил)-пиpидин и его гидрохлорид с т.пл. 229-230 0. Выход: 52,0 г (61%); Вычислено, %: О 69,20; Н 7,12; N5,50; ССi2,78 Найдено, %: О 68,00; Н 7,46; N5,10; се 12,20 Исходные вещества получаиот следующим образом. А. Аналогично примеру 14Б из 113 г 4-(5,6-димeтил-2-бeнзoфypaнил)-пиpидинa (см,пример 8А) получают 1-бензил-4-(5,6-диметил-2-бензрфуранил)-пиридинийбромид. Из 113 г 4-(5,7-диметил-2-бензофуранил)-пиридина (см.пример 8А) получают 1-бензил-4- (5,7-,иметил-2-бензофуранил)-пиридинийбромид и из 199 г ,6-тpимeтилeн-2-бeнзoфypaнил) - пиридина (см.пример 8А) получают 1-бензил-4-(5,6-тpимeтилeн-2-бeнзoфypaнил)-пиpидинийбpoмид . Б. Аналогично примеру 14В восстановлением 81 г 1-бензил-4-(5,6-димeтил-2-бeнзoфypaнил)-пиpидинийбpoмидa получают 1-бензил-4-(5,6-диметил-2-бензофуранил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин. Восстановлением 81 г 1-бензил-4-(5,7-диметил-2-бензоФуранил)-пйридинийбромида получают 1-бензил-4(5,6-диметил-2-бензофуранил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин. Восстановлением 83,5 г 1-бензил-4- (5,6-тpимeтилeн- 2-бeнзoфypaнил)-m pидинийбpoмидa получают 1-бензил-4-(5,6-триметилен-2-бензофуранил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин. П р и м е р 20. Аналогично при меру 15 гидрированием 104 г. 1-бензил-4-(нафто 2,1-в -фуран-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропириднна получгиот 4-(нафто- 2,1-вЗ-фуран-2-ил)-пидеридин и ert гидрохлорид с т.пл. 225 О (из этилацетата). Выход: 55,7 г (64%) . . Вычислено, %: С Н 6,30; N4,86; се 12,30 Найдено: %.: С 69,7; Н 6,5; N4,7; се 12,5 Исходное вещество получают следующим образом. А. Аналогично примеру 14Б из. 124. г 4-(нафто- 2,l-в -фypaн-2-ил)-пиpидинa (см. пример 7А) получают 1-бензил-4-(нафто- 2,1-в -фуран-2-ил)-пиридинийбромид. Б. Аналогично примеру 14 В восстановлением 85 г 1-бензил-4-(наф- . то- 2,1-в -фуран-2г-ил)-пиридинийбро23
МИДа получают 1-бенэил-4-{нафто-f2,1-в}-фуран-2-ил)-1,2,3,б-тетрагидропиридин.,.
П р и м е р 21. Аналогично .примеру 15 гидрированием 88,8 г 1-бензил-3-{2-бензофуранил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина получают 3-(2-бензофуранил) -пиперидин с т.кип. 160-166°С/ 0,2j,Topp и его гидрохлорид с т.пл. 21218 С (из этилацетата).
Выход 42,4 г (58%) .
Вычислено, %: С 65, 69; Н 6,78; . N5,80; се.14,91
Найдено, %:С65,4;Н6,9; N5,9; се 14,7
Исходное вещество получают следующим образом.
A.Аналогично примеру 14Б из 99 г 3-(2-бензофуранил)-пиридина получают 1-бензил-З-(2-бензофуранил)г -пиридинийбромид. ...
B.Аналогично примеру 14В восстанавливают 75 г 1-бензил-.3-(2-бензофуранил)-пиридинийбромида в 1-бензил-3-(2-бензофуранил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин.
Пример 22. Аналогично примеру 4 из 104,5 г 1-метил-4-(5-фтор-2-бензофуранил)1,2,3,6-тетрагидрбпиридина получают 1-метил-4- (5-фтор-2-бензофуранил)-пиперидин и его гидрохлорид с т.пл. 227-228°С.
Выход 86,5 г (71%) . .Вычислено, %: С 62,34; Н 6,35; N5,19; F 7,04; СИ 13,14
Найдено, %: С 61,2; Н 6,5; N5,2; F6,8; се 13,1
Из 118 г 1-метил-4-(5-хлор-б-Метил-2-бензофуранил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина получают 1-метил-4-(5-хлор-6-метил-2-бензофуранил)-пиперидин и его гидрохлорид с т.пл. 221°С Выход: 89,2 г (66%) . Вычислено, %: С 60,01; Н 6,38; N4,67; се 23,62
Найдено, %:С59,7;Н 6,5; N4,7; СЕ 23,3
Исходные вещества получают; . А. Аналогично примерам 4А и 4Б из 187,5 г 5-фторсалицилового альдегида или 228 г 4-метил-5-хлорсалицилового альдегида получают 4- (5-фтор-2-бензофуранил)-пиридин или 4-(5-хлор-6-метил-2-бевзофуранил)-пиридин.
В. Аналогично примеру 4В из 132 г 4-(5-фтор-2- бензофуранил)-пиридина или 150 г 4-(5-хлор-6-метил-2-бензофуранил)-пиридина получают 1-метил-4-{5тфтор-2-бензофуранил)-пиридиниййодид или 1-метил-4-(5-хлор-6-метил-2-бензофуранил)-пиридиниййодид.
в. Аналогично примеру.4Е из 66,8. или 72,5 г первого или второго упомянутого пиридиниййодида получают 1-метил-4-(5-фтор-2-бензофуранил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин и его
24
гидрохлорид с т.пл. или 1-метил-4-(5-хлор-6-метил-2-бензофуранил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин и его гидрохлорид с т.пл. 262-265°С. д. Пример 23. Аналогично
примеру 2 из 10,4 г 4-(5-фтор-2-бензофуранил) -пиридина (см.пример 22А) получают 4-(5-фтор-2-бензофуранил)пиперидин и его гидрохлорид с т.пл. .
Выходг 4,0 г (32%) .
Вычислено, %: С 61,06; И 5,91; N 5,48; F 7,43; се 13,86
Найдено, % г С60,6; Н 5,9; N5,6,- Р 7,3; се 13,8
Применяя 11,9 г. 4-(5-хл6р-6-. 5 -метил-2-бензофуранил)-пиридина . . (см.пример 22А), получают 4-(5-хлор-6-метил-2-беизЬфуранил)-пиперидин и его гидрохлорид с т.пл. .
Выход: 3,6 г (26%) .
0 Вычислено, %: С 56 ,95; Н 6,25; N 5,11; се 25,86
Найдено, %: С 58,6; Н 6,1; N4,7; се 24,1
Формула изобретения
Способ получения производных пиперидина общей формулы
V
if и В
где водород, метил, этил, цикл:опропилмётил или бензил, но не 2g может представлять собой метильную
группу, если А означает этилен и . В - метилен и одновременно F j и Rj, каждый означает водород;
- независимо друг от
друга каждый означает водород, низшу
алкильную или низшую алкоксигруппу или хлор, фтор или бром, а R} означает также и циклогексил или R j и Кд (вместе означаиот триметиленовый остат или 1,3-бутадиениленовый остаток; А - этилен и одновременно В - метилен или А - метилен и сяно. временно В -.этилен, или их солей,
о тли ч а ю щ и и с я тем, 50 43:0 соединение общей формулы
N
где Rj .. имеют указанные значения, .
или соединение общей формулы §
где Т, , и В имеют указанные значения.
гидрируют водородом в присутствии катализатора из .благородного металла, родиевого катализатора яли никеля Ренея при температуре от комнатной до и под давлением от нормального до 100 бар в низшем алканоле, к которому прибавляют хлористый водоррд,если в исходном веществе формулы HI содержится ТЦ -бензил, который должен оставаться в целевом продукте формулы 1 и целевой продукт выделяют в виде основания или соли.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:
1. ьартсшеаич Р., Мечниковска Столярчик в., Опшондек Б. Методы восстановления органических соедине-г нйй М., Иностранная литература 1960, с. 293.
