Способ получения производных оксадиазола или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07D271/06 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕН ОКСАДИАЗОЛА и 1 Изобретение относится к способу получения новых производных оксадиазола общей формулы CKZ -.Щ-% -л где R-(СН,) , R, -CH-Cf о/-о -СН-с - ЫН-(СН.,)„-С , IRI где RI - окси, алкокси Ci-С, п - целое число 1 или 2, m - целое число 2, 3 или хХ20 4; или R - группа -(СН2)р-N , где р - целое чпсло от 1 до 4 и X - водород или алкил GI-€4, или их солей. Вьгщеуказаниые соединения могут на- 25 йти применение в медицине. В литературе описано получение меркаптанов и тиофенолов взаимодействием соответствующих алкилгалогенидов с тиокарбо. новыми кислотами с промежуточным обра- 30 5 R, Я ПРОИЗВОДНЫХ и их СОЛЕЙ 2 зованием эфиров тиолкарбоновых кислот 1. Цель изобретения - получение новых иро 1звод ых оксадиазола. Это достигается предлагаемым способом получения соединений формулы I, заключающимся в том, что производное оксадиазола формулы /rv/r Щ-К Ш где А - хлор, бром или под, подвергаю взаимодействию с соединением формулы BR2(П1), где В - меркаптогруииа, ОСН,. К2(СН.,),„-С -сн-с -CH-C N4-i - (СН,)„-С/ пли - (СН.,) -N

где Rl - алкокси Ci-€3; п, т, р и X имеют вьишеуказэнные значения, .в среде безводного низшего алифатического спирта и в присутствии натрия с последующим или выделением целевого продукта, или омылением в соответствующую данным эфиран кислоту, которую или выделяют в свободном виде и в виде соли, или в случае, когда получают соединение формулы I, где sRi - бутокси, этерифицируют бутанолом с последующим выделением в свободном виде или в виде соли.

Продукты формулы I (за исключением тех, где Ri - гидрокси) имеют щелочной характер; в этом случае солями могут быть, нанример, соли, образованные с соляной кислотой, бромистым водородом, азотной, серной, фосфорной, уксусной, муравьиной, бензойной, малеиновой, фумаровой, янтарной, винной, лимонной, щавелевой, бензиловой, глиоЕ силовой или аспарагнновой кислотой, алкансульфокислотами или арилсульфокислотамн.

Продукты формулы I, где Ri - гидрокси, имеют кислый характер; в этом случае солями могут быть соли металлов или соли с азотными основаниями.

Солями металлов могут быть, например, соли щелочных металлов, таких как натрий, калий или литий, щелочноземельных металлов, таких как кальций, или металлов, таких как алюмниий или магний.

Солями с азотными основаниями могут быть, например, соли аммония или соли аминов, таких как лизин, аргинин, триэтпполамип.

Способ осуществляют следующим образом.

Реакцию соединения формулы II с соед,И1нен:ием III ведут в -безводной сэеде, в среде алканола, имеющего низкий молекулярный вес, такой как этанол и в щелочной среде, нанример, в ирнсутствик натрия; омыление ведут гидроокисью н.е лочного металла, такой как гидроокись илтрия, при температуре, находящейся между комнатной температурой н температурой кипения реакциопной смеси.

Соли продуктов формулы I (нричем RI - не гидрокси) могут быть нрнготовлены путем взаимодействия в сте.хиометрических условиях минеральной или органической кислоты с данными продуктами в среде органического растворителя, например эфира. Также можно получить солн металлов или соли с азотными основаниями продуктов формулы I, где RI - гндрокси, подвергая взаимодействию в стехиометрических отнощениях гидроокись щелочного металла или азотное основание с выщеупомянутыми продуктами в среде органического растворителя, например этанола.

Пример 1. Этнловый эфир (3фенил-1,2,4 - оксадиазол-5-ил)-метил -тиоПС,ЛГТИП14ПГ П . Г.ГТГ-ЛПТКТ

Вводят 2,3 г натрия в 75 мл абсолютного этаиола. Когда реакция окончена, то прибавляют по капля.м раствор 13,4 г этилового эфира 3-тиопропноновой кислоты в 75 мл абсолютного спирта и раствор 19,45 г 5-хлорметил-3-фенил-1,2,4 - оксадиазола в 75 мл абсолютного этанола.

По окончании прибавления смесь нагревают с обратным холодильником в течение четырех часов, а затем удаляют этанол. Получают 27,4 г этилового эфира (3 - фенил-1,2,4 . оксадназол-5-ил)-метил -тиопронионовой кислоты в виде маола, т. кип. 1в2-184°С/1 мм пт. от Мол в 292,3.

Вычислено, %: С 57.51; Н 5,51; N 9,58; S 10.96.

C HieNaOaS

Пайдено, %: С 58.98; Н 5,41; N 10,71; S 11,89.

Пример 2. (3-фенил-1,2,4-оксидназол-5-ил)-метил - тиопропиоиовая кислота.

14 г этилового эфира (3-феннл1,2,4-оксадназол-5-ил)-метил - тиопропиоповой кислоты (полученного в примере 1) в 52,2 мл 1 н. раствора гидроокиси натрия н 40 мл воды нагревают с обратным холодильником в течение двух часов, дают остыть н экстрагируЕОт эфиром. Подкисляют водный слой 2 н. раствором соляной кислоты до рП 1-2, экстрагируют осадок эфиром, сущат органический слой над сернокислым магнием и вьшарнвпют эфир. Полученный сырой продукт перекристаллизовывают из смеси вода ; ацетон (1 : 1).

Получают 7,4 г (3-феннл-1,2,4-окса,дназол-5-ил)-метил -тиопропио-новой кислоты в виде твеодого, белого вещества, т. нл. 110° С. Мол. в. 264.

Вычислено, %: С 54,53; Н 4,57; N 10,59; S 12,13.

GiaHisNaOsS.

Найдено, %: С 53,96; Н 4,53; N 10,44; S 12,48.

Прнмер 3. Этиловый эфир (3фенил-1,2,4-оксадназол-5-ил)-метил . тиоиропионовой кислоты.

Вводят 2,3 г натрия в 75 мл абсолютного этанола. Когда реакция закончена, то прибавляют по каплям 13,4 г этилового эфира тиомолочной кислоты в 40 мл абсолютного этанола, а затем 19,45 г 5-хлорометил-3-фенил 1,2,3-оксадиазола в 75 мл

абсолютного этанола. Нагревают с обратным холодильником в течение пяти часов, фильтруют, упаривают досуха, растворяют в 100 мл эфира и промывают 75 мл воды. Сущат над сернокислым магнием, выпаривают эфир и перегоняют в вакууме.

Получают 22 г этилового эфира (3фепил-1,2,4 - оксадиазол-5-ил)-метил - тиопронионовой кислоты в виде светло-желтого масла, т. кип. 162-165° С/0,5 льм

пт г т Мпл R 95 .fi Вычислено, %; С 57,55; Н 5,51; N 9,57; S 10,96. CuHisNsOsC Найдено, %: С 57,22; Н 5,51; N 9,28; S 10,99. Пример 4. (3-феннл-1,2,4-оксадиазол-5-ил) -метил -тиопропионовая кислота. Вкодят суспензию 14,5 г этилового эфира 2-{S- (3-фенил-1,2-4-оксадиазол-5-ил) -метил -тиопроиионовой кислоты в 55 мл 1 )i. раствора гидроокиси иатрия и 40 мл воды. Нагревают с обратиым холодильником 30 мин, дают остыть, разбавляют 50 м.л воды и экстрагируют эфиром. Водный слой подкисляют 2 Н. раствором соляиой кислоты до рН 2, экстрагируют эфиром, объединяют эфирные слои и сушат над сернокислым магнием. Уиаривают до получения густого масла, которое медленно кристаллизуется. Полученный продукт растворяют в 50 мл тетрахлорметана и кристаллизуют. Получают 9,5 г (3-феш1л-1,2,4-оксадиазол-5-ил) -метил -тиоиропионовой кислоты в виде белых кристаллов, т. пл. 69° С. Мол. в. 264,31. Вычислено, %: С 54,52; Н 4,57; N 10,58; S 12,13. Cl2Hi2N2O3S Найдено, %: С 54,29; Н 4,61; N 10,78; S 12,23. Пример 5. Хлоргидрат диметнламнноэтилового эфира (3-фенил-1,2,4-о садиазол-5-ил) -метил -тиопроиионовой кислоты. Барботируют газообразную соляную кислоту в течение 15 },шн в растворе 5,34 з диметиламиноэтанола в 100 мл бензола, нагревают с обратным холодильником, вводят 10,56 г (3-фенил-1,2,4-оксадиазол5-ил)-метил - тиопронноновой кислоты (приготовленной в примере 4) в 50 мл бензола, нагревают с обратным холодильнико.м в течение пяти часов, барботируя газообразной соляной кислотой, дают остыть и декантируют бензол. Растворяют масло в воде, подщелачивают прибавкой динатриевого карбоната, экстрагируют эфиром сушат, а затем занозе барботируют газообразную соляную кислоту. Получают 7 г хлоргидрата диметиламиноэтилового эфи ра (3-фенял-1,2-4 - оксадиазол-5-ил) метил -тиопропионовой кислоты, в виде масла, которое кристаллизуется. Т. пл Мол. в. 371,88. Вычислено, С 51,67; Н 5,96; N 11,29 S 8,62. C.gHsaNaO.SCl Найдено, %: С 51,42; Н 5,86; N 11,01 S 8,90. При м е р 6. Соль калия (3-фенил 1,2,4-оксадиазол-5-ил)-метнл -тиопропионо вой кислоты. . 82 С Растворяют 1,267 г (3-феи1 Л-1,2,4сад1:азол-5-ил)-метил - тиопропионовой ислоты (приготовленной в примере 4) в мл 0,48 Н. спиртового раствора едкого алия. Уиаривают досуха и сушат в экситоре. Получают 1,43 г соответствуюш,ей ли калия, которая разлагается при 90° С. ол. в. 302,39. Выч;1слено, %: С 47,66; Н 3,66; X 9,26; 10,60. C 2HuN2O3SK Найдено, %: С 47,92; Н 3,82; N 9,13; 10,20. П р и м е р 7. Соль L-лизина 2- S- (3-фепл- ,2-4-оксад11азол-5-ил) - метил -тиопроиоиовой кислоты. 2.64 г (3-феиил-1,2,4-оксадиазол-5л)-метил - тпопропионовоой кислоты ввоят в 15 мл. этанола и прибавляют 2,5 г -лизииа в 5 мл этаиола (49%). Перемешивают 15 мин, выпаршзаюг та;;ол досуха, экстрагируют 3 раза безводым бензоло.м и выпаривают в вакууме. Полученный продукт промывают ацетоом и сушат. Пол чают 3,5 г соли L-лизина (3-феннл-1,2,4- - оксадиазол-5-ил)-меил - тиопронноновой кислоты в виде гироскопических белых кристаллов, т. пл. 100 С. Мол. в. 4 0,49. В1лч: слсно, %: С 52.67; Н 6,38; N 13,65; /,8i. f2.„тт„.,OНайдено, %: С 5;:,62; Н 6,44; N 13,58; S 7,92. При м е р 8. Соль триэтаноламина .(3-фе тпл-1,2,4-оксадпазол-5-ил)-метил -тиопроп оновой кислоты. 2,64 г кислоты (ириготовленной в примере 4) подвергают взаимодействию г 1,17 г триэтаноламина в 20 мл этанола в течение 15 мин, прибавляют 200 мл эфира и иолучают 3 г соли триэтаноламина в вм де масла, которое кристаллизуется в Х лодиом виде. Мол. в. 413,49. Вычислено, %: С 52,28; Н 6.58; N 10,16; S 7.75. CusHs-NsOeS Найдено, %: С 52.09; Н 6,46; N 10.42; S 8.02. Пример 9. Этиловый Эфир (3 фснИл-1,2,4-оксадиазол-5-ил) - метил I - т:;оиропионилглипина. 2,3 с натрия вводят в 75 мл абсолюгиого этанола. Когда реакция закончена, то прибавляют по капле 19,1 г этилового эфгра 2-.меркаптопропионилглииина в 100 мл абсолютного этанола. Затем медленно ирибавляют 19,45 г 5-хлорметил-З-фенил-1,2,4оксадиазола в 100 мл абсолютного этаиола. Нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, дают остыть, упаривают досуха, I экстрагируют 500 мл хлористсг. метплспа. Промывают водой, сушат над сериокислым магнпслг и выпаривают в вакууме.

Получают 23 г этилового эфира (3-фенпл-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-метил -тиопропионилглицина в виде белых кристаллов, т. пл. 96° С. Мол. в. 349.

Вычислено, %: С 55; Н 5,48; N 12,05; S 9,15.

C.eH.gN.sOiS

Найдено, %: С 55,18; Н 5,45; N 12,04; S 9,00.

Этиловый эфир 2-меркаптопропионилглицина может быть приготовлен следующим образом.

Вводят суснеизию 50 г 2-меркаптоиронионилглицина в 100 мл абсолютного этанола. Пронускают азот в течение 30 лги/,, а затем газообразную соляную кислоту в течение одного часа ири перемешиван 1и.

Оставляют в атмосфере соляной кислоты в течение иочи, а затем вынаривают этанол. В полученный продукт в виде масла добавляют 150 мл эфира, промывают водой, сушат над сернокислым магнием и выиаривают эфир.

Получают 52 г этилового эфира 2-меркаитопропнонилг.шцпна в виде бесцветного масла.

Пример 10. (3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-метил -тиопроиионилглицин.

10,5 г этилового эфира (3-фенил1,2,4-оксадиазол-5-ил)-метил - тиоироиионилглииина (приготовлеиного в примере 9) о 45 мл 1 и. раствора гидроокиси натрия и 50 мл воды перемешивают, нагревают до получеиия однородной среды, дают охладиться и экстрагируют эфиром. Подкисляют водный слой 2 Н. раствором соляной кислоты до рН 2, экстрагируют иолученное масло эфиром и сушат над сернокислым магиием. Отгоняют эфир, перекристаллизовывают полученный продукт из смеси гекса/н/зтилрвы.й эфир уксусзюй .кислоты (1:1) и получают 8,5 г (3-феиил,2,4-оксадиазол-5-ил)-метил - тиоиропионилглиципа в виде белого твердого вепдест ва, т. пл. 112° С. Мол. в. 321,2.

Вычислено, %: С 52,5; П 4,70; N 13,05; S 9,95.

С,4Н,5Кз048

Найдено, %: С 52,21; Н 4,91; N 12,89; S 9,94.

Пример 11. Диметиламиноэтаиолозый эфир (3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5ил) -метил -тиопропионилглицииа.

32,1 г (3-фепил-1,2,4-оксадиазол-5ил) -метил -тнопропионилглицина (иолучеи;;ого в примере 10) и 13,5 г диметиламииоэтанола вводят в 250 мл бензола.

Нагревают в течение трех часов с обратным холодильником при постоянном барботаже сухой, газообразной соляной кислоты. Дают охладиться, декантируют бензол, растворяют остаточиое масло в наименьшем количестве воды, иокрывают полученный раствор хлористым метиленом и ,елачивают раствором динатриевого

карбоиата до рН 8. Промывают водой органический слой, сушат над сернокислым магиием, отгоияют хлористый метилеи и дают выкристаллизоваться. После промыв«и гексаном собирают 19 г диметиламлноэтанолового эфира (3-феиил-1,2,4-оксадиазол-5-ил) - метил -тиоиропионилглицина в виде твердого, белого вещества, т. ил. 50-52° С. Мол. в. 392, 481.

Вычислено, %: N 14,30; S 8,16.

C,8H24N404S

Найдено, %: N 14,25; S 8,17. Пример 12. Диэтиламипоэтаноловый эфир (3-фепил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил -тиоиропиоиилглииина.

Нагревают с обратным холодильником и ири барботаже сухой, газообразной соляной кислоты, 7,02 г диэтиламиноэтанола в 100 мл безводного бензола, а затем прибавляют суспензию 12,8 г (3-фепил1,2,4-оксадиазол-5-ил)-метил - тиопроппонилглицина в 100 мл безводного бензола.

Нагревают с обратным холодильником и

барботаж соляной кислоты выдерживают в

течение трех часов тридцати минут. Дают остыть, декантируют бензол и растворяют иолученное маСьТо в наименьшем количестве воды. Прибавляют 50 мл 10%-ного раствора динатриевого карбоната, экстрагируют

хлористым метиленом, про.мывают водой органический слой и сушат над сернокислым магнием. Выиаривают и получают 8 г диэтиламипоэтанолового эфира (3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-метил - тиопропионилгл;ицИ:на ;в виде масла. Мол. в.

420,535.

Вычислено, %: С 57,1; Н 6,71; N 13,07; S 7,62.

C2oH28N4O4S.

Найдено, %: С 56,63; Н 6,91; N 13,01; S 7,65.

Пример 13. Соль калия (3-феиил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-метил - тиоироиионилглицииа.

1,,54 г ириготовленно.й в примере 10 кислоты, растворяют в 10 .«л 0,48 н. спиртного раствора едкого кали, уиаривают досуха и сушат в эксикаторе. Получают 1,72 г соответствующей соли калия, т. разл. 95° С.

Мол в. .

Вычислено, %; С 46,78; Н 3,92; N 11,69; S 8,92.

Cl4H,4.N304SK

Найдено, %: С 46,48; Н 4,06; N 11,75;

S 8,46.

Пример 14. Соль L-лизииа (3фепил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-метил - тиопроиионилглицииа.

К 8 г (3-феиил-1,2,4-оксадиазол-5ил)-метил - тиоиропионилглинина в 15 м.г воды прибавляют 7 г L-лизина (49%-го) в 5 .мл воды. Нагревают при перемешивании в течение 20 мин при 40° С. Дают охладиться, прибавляют 200 мл ацетоиа, охлаж