1
I Предлагается способ получения соеди- 1 нений, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в i фармацевтической практике.i
; . Использоваш}е известной реакции пере,. этерификации в присутствии ; оснований и реакции кислого гидролиза каталей при-1 1менительно к производным 4-аминохино|лина позволило получить новые физиологически активные соединения - 4-|о-(2,3 -диоксипропилоксикарбонил) фенил амино-7 (или 8)-трифторметилхинолины, их ацетониды и соли.
Предлагаемый способ получения производных 4-аминохинолина общей формулы |где R и CJ - алкип, аралкил или арил, а также их солей в случае Н, заключается в том, что 4-(2-карбалкоксифениламино)-7(или 8)-трифторметипхиноЛИН подвергают взаимодействию с 2-р-2 д 4-оксиметил-1,3-диоксоланом при нагревании до температуры 85°С под дав лением 5О-10О мм рт. ст. в присутствии например, гидрида натрия с последующим выделением целевого продукта известным способом. При желании получить соединение с R R Н полученный продукт под вергают гидролизу кислотой, например со|ляной, при кипячении с последующим выделением целевого продукта в виде основани или переведением его в соль известным способом. Пример 1. Апетонид (2,3-диоксипропилоксикарбонил) фeниJ aмннo-7- -трифторметилхинолина. Смешивают 4О см 2,2-диметил-4-оксиметил 1,3-диоксолана и 40 смЗ толуола, обезвоживают азеотропной перегонкой, давая возможность внутренней температуре заново подняться до 85 С, прибавляют 25О мл маслянистой суспензии, содержащей 5О% гидрида натрия, затем 9,9 г 14-(о-метоксикарбонилфенипамино)-7-трифторметилхинолина. Смесь перемешивают ПРИ пониженном давлении (5О-1ОО ммрт. нагревают в течение 5 час при 85°С, охлаждают до комнатной температуры и прибавляют 100 см воды, 5 см насыщенного водного раствора хлористого натрия и 50 cм хлористого метилена. Массу перемешивают, декантируют, экстрагируют водный слой хлористым метиленом, присо- единяют экстракты к главному хлорметиле- ному слою и промывают водой, сушат безводным сернокислым натрием, фильтруют и перегоняют досуха в вакууме. Получают |12,5 г сырого продукта (теоретическое ко личество 12.79г),который растворяет с об ратным холодильником в 40 смЗ простого изопропилового эфира, фильтруют в горячем состоянии и концентрируют до объема 15с . Кристаллизация начинается с охлаждением, массу обрабатывают льдом в течение 1 час фильтруют под разрежением, превращают в тесто с ледяЕ1Ым простым изопропиловым эфиром и сушат в вакууме. Получают 9,53 г ацетонида (2,3-диоксипропил oкcикap5oнил)фeнилjaминo-7-тpи(t)Topмeтилхи юлина, .плавящегося при 103-104°С. В результате новой кристаллизации на холоде I и в тепле в простом изопропиловом эфире I получают чистый продукт, плавящийся при 107°С (выход 68,5%). Продукт представляет собой бесцветные призмы, растворимые в больщинстве органических растворителей и нерастворимые в воде. Так же можно осуществить способ, используя вместо 2,2-диметил-4-оксометил- -1,3 -диоксолана. 2-метил-2-пентил-4-ок- смметил-1,3-диоксолан и 2-метил-2-фенил-4-оксиметил-1,3-диоксолан, для получения соответствующих кетонидов. Найдено, %: С 62,0; Н 4,8; F 12,5; N6,3. (446,42) . Вычислено, %: С 61,88; Н 4,74; F 12,77; N 6,28. Пример 2. 4-|)-(2,3 -Диоксипропилоксикарбонил) фенифмино-7-трифторметилхиноЛИН. Приводят во взвещенное состояние в 15 см воды 5,17 г ацетонида 4-jp(2,3-диoкcипpoпилoкcикapбoнил)фeниJ aминo-7-трифторметилхинолина, полученного в примере 1, в инертной атмосфере и на- греваю г при 95 С, перемешивая, прибавляют 3 см концентрированной соляной кислоты и перемешивают в течение 15 мин при 92-95 С. Смесь обрабатывают льдом в течение 1 час, отделяют кристаллы, фильтруют их под уменьшенным давле1шем, превращают в тесто с ледяной водой и сушат в вакууме. Получают 4,93 г хлоргидрата в виде желтых кристаллов, плавящихся при 14О-150°С. Сырой хлоргидрат растворяют в 15см диметилформамида нагреванием на кипящей водяной бане, прибавляют 10 см воды, затем 2 см триэтиламина при перемешивании. Смесь обрабатывают льдом в течение 1 час, фильтруют под уменьшенным | давлением, промывают водой и сушат в вакууме. Собирают 4,29 г продукта, плавящегося при 175 С. Перекристаллизацией в этаноле получают 3,11 г 4-|р-(2,3-диоксипропилоксикарбонил) фе ни лЬкшно-7-трифторметилхинолина (выход G6%), температура плавления не изменяется. Продукт имеет вид бесцветных игл, растворимых в спирте, малорастворимых в простом эфире и бензоле и Еюраствори- мых в воде. Найдено, %: С 58,8; 11 4,0; F 13,6; N6,6. So :i7 3N20V (-100,30)
Выислено, %: С 59,11; Н 4,22;
F 14,ОЗ; N 6,89.
Пример 3. Ацетонидг-4- о(2,3-диоксипропипоксикарбонип) фени;Замино-8- g -трифторметилхинопина.
К ВО м 2,2-диметил-4-окг,иметил-. -1,3-диоксопана приливают 100 см толуола, затем перегоняют толуол при пониженном давлении для удаления присут- JQ ствующей воды. К полученному безводному 2,2-диметил-4-оксиметил-1,3-диоксолану прибавляют в инертной атмосфере 0,25 г маслянистой суспензии, содержаI щей 50% гидрида натрия, затем 21,3 г 5 4-{о-метоксикарбонилфениламино)-8-трифторметилхинолина. Смесь деремешивают в течение 5 час при 85 С в вакууме 5010О мм рт. ст., охлаж.цают, прибавляют водный раствор хлористого натрия, пере- 20 мешивают экстрагируют водный слой хлористым метилером, промывают водой хлорметиленовые экстракты, сушат их, концентрируют досуха перегонкой при пониженном давлении. Остаток поомывают летролейньш 25 эфиром (т. кип. 65-7 5°С), сушат его, кристаллизуют в простом изопропиловом эфире и получают 23,8 г ацетонида 4-|р-(2,3 диоксипропилоксикарбоШ1л)фенил мино-8-« | -трифторметилхинолина, т. пл. 108°С. . 30
Продукт представляет бесцветные кри- сталлы, растворимые в спирте, хлороформе, ацетоне и хлористом метилене, малорастворимые в простом изопропиловом эфире и керйстворимые в воде.35
Найдено, %: С 61,9; Н 4,8; F 12,9; N6,4.
(446,42) Вычислено, %: С 61,88; Н 4,74
F 12,77; N 6,28.
Исходный продукт, 4-{о-метоксикарбонилфениламино)-8-трифторметилхинолин, полОчают следующим способом.45
А, Этиловый эфир о-трифторметиланилинметилеймалоновой кислоты..
В инертной атмосфере смесь, состоящую из 54,8 г о-трифторметиланилина и 73,5г 50 этилового эфира этоксиметиленмалоновой кислоты, нагревают до 120°С. Смесь затем выдерживают при этой температуре в течение 1 час с удалением перегонкой об-, разующегося этанола. Массу охлаждают, S5 оканчивают удаление этанола перегонкой при пониженном давлении, охлаждают и собирают 115 г этилового эфира о-трйфтюрметиланилинметиленмалоновой кислоты, употребяемой в полученном виде далее.60
6
Пробу этого продукта кристаллизуют в neipojiehHOM . (т. кип. 65-75°С), т. пл. 94°С.
Найдено, %: С 54,5; Н 4,7; F 16,8; N4,5.
(331,288J
Вычислено, %: С 54,38; Н 4,87F 17,21; 4,23.
Б. 3-Карбэтокси 4-окси-8-трифторме.тилхинолин.
Смесь, состоящую из 113 г сырого этилового эфира о-трифторметиланилинметиленмалоновой кислоть, полученного по пункту А, и из 115 см окиси дифенила, быстро нагревают в инертной атмосфере. При 195 образовавшийся этанол начинает перегоняться. Спустя приблизительно 30 мин,внутренняя температура достигает 250°С и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником.
Нагревание с обратным холодильником продолжаются в течение 1 час, смесь затем охлаждают, прибавляют 25 см ацетона для кристаллизации, отделяют фильтрацией под уменьшенным давлением образо- .вавщиеся кристаллы, промывают их и получают 71,5 г 3-карбэтокси-4-окси-8-трифторметилхинолина, т. пл. ,.21О-214°С, употребляемые в таком виде далее.
Пробу этого продукте, кристаллизуют в этаноле, т. пл. 216°С.
Найдено, %: С 54,5; Н 3,8; F 19,6; N4,9.
,
40
Вычислено, %: С 54,74; Н 3,53; F 19,88; N1 4,91.
В. 3-Карбокси-4-окси-8-трифторметил- хинолин.
I3
В смесь, состоящую из ЗОО см воды и
100 смЗ водного раствора 10 н. едкого натра, вводят в инертной атмосфере 70 г 3-«арбэтокси-4-окси-8-трифторметилхинолина (сырого, полученного по пункту Б). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 час 45 мин. Полученный раствор выливают на смесь воды, льда и 100 см водного раствора 11,8 соляной кислоты.
Образовавшийся осадок выделяют фильтрацией под уменьшенным давлением, промывают водой, а затем вводят его в раствор 20 г двууглекислого натрия в 2 л воды. (Смесь нагревают до 90°С, отделяют фильтрацией стойкий легкий HepacTBopmvibrt осадок, подкисляют фильтрат уксусной кислотой для того, чтобы довести рН до Л/ 5,5. Образовавшийся осадок отделяют фильтрацией под уменьшенным давлением, промывают его, сушат и получают 58 г 3-карбокси-4-окси-8-трифгорметилхинолина, т. пл. 290-292°С, у потребляемо,-о в таком виде дальше.. Проба этого продукта кристаллизуется в ацетоне в тепле и на холоде с обработкой животным углем. Таким образом, получают чистый 3-карбокси-4-окси-8-трифторметилхинолин, т. пл. 2920с. Найдено, %: С 51,6; Н 2,6; F 21,8; N5,3. (257,166) Вычислено, %: С 51,37; Н 2-,25 F 22,16; N 5,45. Г. 4-Окси-8-трифгорметилхинолин. В инертной атмосфере в 110 см оки дифенила вводят 56,6 г сырого 3- арбокс -4-окси-8-трифторметилхинолина, получен ного по пункту В. Реакционную смесь бы ро нагревают с обратным холодильником поддерживают эту температуру в течение 1 час 15 мин. Реакционную массу охлаждают приблизительно до 50°С и прибавля ют 2 О см простого изопропилового эфира,:а затем охлаждают до 2О°С и оставляют в покое для кристаллизации. Образовавшийся осадок отделяют фильтрацией под уменьшенным давлением, промывают его, сушат и получают 45,8 г 4-окси-8-трифггорметилхянолина, т. пл. 180°С. Пробу этого продукта кристаллизуют в ацетоне с обработкой животным углем Таким образом, получают чистый 4-окси-трифторметилхинолин, т. пл. 180°С. Найдено, %: С 56,6; Н 3,1; F 26,5; . N6,5. C.QHQFgNO (213,156) Вычислено, %: С 56,34; Н 2,84; F 26,74; N16,57.
Д. 4-Хлор-8-трифторметилхинолин.
В 130 смЗ хлорокиси фосфора маленьки- 55 ми порциями вводят 44,3 г сьфого 4-окси-8-трифторметилхинолина, полученного по пункту Г, выдерживают в течение 15 мин при комнатной температуре, а затем нагре|вJgют с обратным холодильником и поддер- . 60
Вычислено, %: С 62,43; Н 3,70; К 16,46; N8,09.
Предмет изобретения
1. Способ получения производных 4-аминохинолина общей формулы живают эту температуру в течение 1 час. | Массу охлаждают, удаляют перегонкой при пониженном давлении избыток х орокиси фосфора. К полученной смоле прибавляют ; воду, лед, а затем 8О см водного раствора аммиака-(22овЬ перемешивают, 1 экстрагируют водный слой простым эфиром, промывают эфирные экстракты разбавленным водным раствором аммиака, а затем водой. После сушки, обработки животным углем и концентрироватшя досуха получают 45,4 г 4-хлор-8-трифторметш1хинолина, т. пл. 78°С, который употребляют в данном виде для приготовления 4-(о-метоксикарбонилфениламино) -8-трифгорметилхинолина. Пробу сьфого 4-хлор-8-трифторметилхинолина кристаллизуют в петролейном эфире (т. кип. 65-750С), т. пл. 78°С. Найдено, %: С 52,2; Н 2,3; F 24,9; С1 15,5; N 5,8. (231,605) Вычислено, %: С 51,86; Н 2,18; ЗГ 24,61; С1 15,3; N6,05. Е. 4-(о-Метоксикарбонил)фениламино-8-трифторметилхинолин. 3 В 1ОО см водного раствора 2 н. со.ляной кислоты вводят 23,15 г сырого 4-хлор-8-трифторметилхинолина, полу ченного по пункту Д, затем 15,85 г метилового эфира антраниловой кислоты. Реакционную смесь нагревают- с обратным холодильником в течение 5О мин, охлаждают, оставляют в докое для развития кристаллизации, удаляют фильтрацией под уменьшенным давлением образовавшийся осадок, вводят его в ЗОО смЗ насыщенного водного раствора двууглекислого натрия, перемешивают хлористый метилен, перемешивают и удаляют фильтрацией стойкий нерастворимый осадок. Органический слой отделяют декантацией; промывают его водой и концентрируют доjcyxa. Остаток кристаллизуют в метаноле и получают 21,3 г 4--(о-метоксикарбонил)фениламино-8-трифторметилхинолина, т, пл.. 17бОС. Найдено, %: С 62,2:, Н 4,0; F 16,3; N 8,0. (346,30)
