290° С (для перегруппировки полученного аллилового эфира 7-фтор-5-оксибензо-1,4диоксана в 7-фтор-5-окси-6-аллилбензо-1,4диоксан) и перегоняют в вакууме. Выход 7-фтор-5-окси-6-аллилбензо - 1,4 - диоксана 10,4 г (94% от теоретичеекого), т. кип. 163-164° С/8 мм; п 2° 1,5435; Х„акс 268 нм; Ig е 3,25 (в этаноле). Спектр ПМР (CCU, б, м. д.): 3,26 д (Аг-СНг), 4,17 с (ОСНаСНгО), 4,84 е, 5,01 д и 5,75 м (нинильные протоны), 5,22 с (ОН), 6,09 д (Аг-Н). Это масло светло-желтого цвета со специфическим запахом, растворимое в органических растворителях и практически нерастворимое в воде. Найдено, %: С 62,77; Н 5,34; СцНпРОз. Вычислено, %: С 62,85; Н 5,28.
б.7-Фтор-5- (2-хлорэтокси) -6-аллилбен30-1,4-диоксан.
В трехгорлой колбе на 100 мл, снабженной механической мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой, готовят раствор 10 г (0,05 моля) 7-фтор-5-окси6 - аллилбензо - 1,4 - диоксана и 14,3 г (0,10 моля) 1,2-хлорбромэта|На в 25 мл этанола.
Раствор перемешивают и при темнературе кипения прибавляют в течение 1 ч раствор 3,1 г (0,055 м.оля) едкого кали в 10 мл воды. Затем кипятят с перемешиванием еще 6 ч (до исчезновения щелочной реакции реакционной смеси), обратный холодильник заменяют на нисходящий, отгоняют этанол, к остатку прибавляют 30 мл воды и 2 раза экстрагируют бензолом порциями по 20 мл. Бензольные экстракты промывают 5%-ным раствором едкого натра, водой, сушат над сульфатом магния, отгоняют бензол и остаток перегоняют в вакууме. Выход 7-фтор-5(2-хлорэтокси) - 6-аллилбензо-1,4-диоксана 6,5 г (50% от теоретического), т. кип 171- 172° С/4 мм; п о 1,5377; Я„акс281 нм; Igs 3,23 (в этаноле). Спектр ПМР (CCU, 5, м. д.): 3,31 д (Аг-СНг), 3,69 т (СН2С1), 4,12 т (ОСНа), 4,21 с (OCHaCHjO), 4,8-5,2 м (С СН2), 5,8 м (С СН), 6,32 д (Аг-Н). Это масло светло-желтого цвета, растворимое в органических растворителях и нерастворимое в воде. Найдено, %: С 57,66; Н 5,51; С,зНнС1РОз. Вычислено, %; С 57,25; Н 5,18.
в.7-Фтор-5-(2-метиламиноэтокси)-6-аллилбензо-1,4-диоксан.
Растворяют 5,8 г (0,02 моля) 7-фтор-5(2-хлорэтокси) -6-аллилбензо-1,4-диоксана и 4 г (0,1 моля) метиламина в 20 мл этанола, раствор выдерживают в запаянной ампуле 70 ч при температуре 75° С, ампулу открывают, отгоняют этанол от реакционной смеси, к остатку прибавляют 30 мл воды, подкисляют соляной кислотой по индикатору Конго, экстрагируют бензолом, водный слой отделяют, подщелачивают едким натром, два раза экстрагируют бензолом порциями по 15 мл, бензольный экстракт промывают водой, отгоняют бензол, а остаток перегоняют в вакууме.
Выход 7-фтор-5- (2-метиламиноэтокси) -6аллилбензо-1,4-диоксана 3,7 г (65% от теоретического), т. кип. 189-190° С/8 мм; /гg 1,5285; .с 283 нм; Ige 3,38 (в этаноле). Спектр ПМР (ССЦ, б, м. д.): 1,52 с (NH),2,41c (МСНз),2,79т (КСН2),3,29д (Аг -СПа), 3,99 т (ОСНа), 4,17 с (OCHsCHzO), 4,8-5,1 м (С СН2), 5,8м (С СН), 6,30 д (Аг-Н). Это масло светло-желтого цвета с аминным запахом, растворимое в органических растворителях, кислотах и нерастворимое в воде. Найдено, %: С 62,90; Н 6,76; N 5,11; СиН,8РЫОз. Вычислено, %: С62,91; Н 6,79; N 5,24.
Для получения растворимого в воде производного 7 - фтор-5- (2-метиламиноэтокси) 6-аллилбензо-1,4-диоксана последний .превращают в гидрохлорид пропусканием безводного газообразного хлористого водорода в эфирный раствор основания, выход гидрохлорида количественный, т. пл. 128-131° С .(из безводного диоксана). Это кристаллическое вещество белого цвета, негигроскопичное, растворимое в воде и этаноле, нерастворимое в эфире, бензоле, гексане. Найдено, %: С1 11,55; N 4,87; Ci4Hi9ClFNO3. Вычислено, %: С1 11,67; N 4,61.
Острая токсичность и общее действие соединения изучались на белых мышах весом от 15 до 30 г при введении водных растворов препарата подкожно. Величина ЛДво была вычислена по методу Литчфильда и Уилкоксона, модифицированному Ротом. Местноанестезирующая активность изучалась по методу Бюлбринг и Уейда на морских свинках, а местнораздражающее действие - по методу Гоппе, Александра и Миллера, модифицированному Коелцер и Вер, на белых крысах. Данные проведенных исследований представлены в таблице.
Сравнение местноанестезирующей активности сопоставляемых веществ проводят только по концентрациям, вызывающим на данной модели анестезию средней 50%-ной интенсивности, так как полученные кривые доза-эффект не параллельными.
Из ЭТИХ данных видно, что 7-фтор-5- (2метиламиноэтокси) - 6 - аллилбензо-1,4 - диоксан обладает по сравнению с гидрохлоридом 5- (2-метиламиноэтокси) -6-аллилбензо1,4-диоксаном в 3 раза более высокой активностью в условиях инфильтрационной анестезии и в 1,7 раза более низкой токсичностью.
Формула изобретения
Гидрохлорид 7-фтор- 5- (2 - метиламиноэтокси)-6-аллилбензо - 1,4 - диоксана формулы I
Г -o
СН2СН СН2
OCHjCHzNHCHsHCl
обладающий местноанестезирующей активностью.
Источник информации, принятый во внимание при экспертизе:
1. В. К. Даукщас, Б. Н. Пуоджюнайте. «Ж. общ. химии, 1964, 34, с. 2960.
