Хлорметилат 6-(4-диметиламинобутирил) -бензо-1,4 диоксана, обладающий центральной миорелаксирующий активностью Советский патент 1979 года по МПК C07D319/18 A61K31/357 A61P9/02 

12,5, г (88% от теоретического), т.,пл. 71-72°С. УФ-спектр (в этаноле) :A c лo2 0273 306нм, eg-e4.31, 4.08;3,82. ПМР-спектр ( cf . м-Идва триплета (по 2Н)2,58 и 3,09 (яве СНя -группы), синглет (ЗН), 3,59 (СООСН -группа), синглет (4Н) 4,21 (OCHg СН д, 0 группа), дублет (1И) 6;81 (атом водорода В положении 8 ароматического кольца), синглет 7,35, наложенный на дублет 7,41 (оба 2Н), атомы водорода в положениях 5 и 7 аро матического ЕОЛЫШ. Полученное вещество кристаллическое белого цветвурастворимое в эфире, бензоле, хлороформе, этаноле, нерастворимое в воде,. Найдено, %: С 62,58; 62,41; Н 5,68 5,57. С, 14 5 Вычиспено, С 62,39 Н 5,64. П р и м е р 2. 6-4-Хпорбугирип)бе зо-1,4-пиоксан. В круглодонной колбе на 200 мл, снабженной насадкой Дина -Старка и обратньш холодильником, кипятят до прекращейий отделения воды смесь И,5 г (0,038 мопь) метипового эфира 6-(3-карбоксипропионил)бенао-1,4-диоксана, 6,2 г (0,1 моль) этиленглик-оля, 0,5 г Л -толуолсульфокислоты и 50 мл бензол Затем реакйионную смесь охлаждают до 20 С, прбмьюают раствором бикарбоната натрига, водой, сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель. Остаток (в ИК-спектре не содержит полосы карб нильной и кетонной групп в облабти .16.90 ) pacTBOpsnoT в 100 мл безводного эфира и добавлшот по каплям в течение 1 ч в смесь 2,-22 г (0,06 моль лйтййалюминийгидрида с 100 мл безводного эфира, помещенную в круглодонную колбу на 500 мл, снабженную механичес кой мешалкой, капельной воронкой и бpa HbiM холодильником; конец которого заKjajt хлоркальциевой трубкой. Затем реак ционную смесь перемешивают 8 ч при 2О С и разлагают, постепеннно (в начале по каплям) прибавляя 100 мл воды. Эфирный слой отделяют, водный экстрагируют эфиром. Эфирный слой объедт1яют с. эфирным экстрактом, сушат над сульфатом магния и отгоняют эфир. К остатк (в ИК-спектре отсутствуют полосы ка{ бонильных групп и содержится полоса гидркзксильной группы при 3450 см ) добазлиют 35 мл кониентрироваиной соляпой ЕИСЛО1Ы, перемешивают 2 ч 60-65 С в колбе, снабженной обратным холодильником и механической мешаш4ой, охлаждают до 20 С и экстрагируют зфиром. Эфирный экстракт промьшшот раствором бикарбоната натрия, водой, сушат над сульфатом магния, отгоняют эфир, а остаток перекресталлизовывают из этанола. Выход в(3-хлорбутирил)бензо-1,4-диоксана 6 г (66% от теоретического), т. пл. 176-177°С. УФ-спектр (в этанопе):Д д, 231, 273, 306 HM,,17; 4,07; 3,73. ПМР-спектр (СС8,),сГ, м.д.:квинтет (2Н) 2,12 (средняя из трех СН -групп), три.плет (2Н) 2,98 (СН СО группа),триппет (2Н) 3,56 (СН С группа}, сингпет (4Н) 4,21 (ОСН СН О-грутша), дублет (1Н) 6,81, сингпет 7,35 и дубпет 7,41 (оба вместе 2Н) - атомы водорода ароматического кольца. Попученное вещество кристапш1ческое белого цвета, растворимое в эфире, хлороформе, бензопе, мало растворимое в этанопе, нерастворимое в воде. Найдено, %: С 59,59j 59,80;Н 5,72; 5,50;Cg 14,30; 14,54. 12.Н.15 2 С 59,88; Н 5,4.4; Вычиспено, се 14,72. П р и м е р 3. Хпорметипат 6-(4-диметиламинобутирип)бензо-1,4-диоксана. Раствор 5 г (0,О2 мопь) 6-(4-хпорбутирип)бензо-1,4 диоксана и 3,5 г (0,06 мопь) триметипамина в 30 мп безводного бензона нагревают в запаянной ампупе 36 ч при 70 С, охлаждают до 20 С, ампулу открьгвают, образовавшийся осаДок отфильтровывают, промывают на фильтре бeзвoдl ым. эфиром, сушат без доступа впаги воздуха и перекристаппизовывают из смеси безводный этанол/ /эфир. Выход хпорметипата 6-(4-димeтилaминoбyтиpил)бeнзo-l,4-диoкcaнa 5,4 г ( теоретического, т.пп. 233-235 с. УФ-спектр (в воде),кс 210,230, 275, 305 HM,eg-e 4,23j 4,18; 4,82. ИК-спектр (в вазетнювом масле): полосы в области 1690 см (карбонильная группа) и 760 (связь С-Сб ). ПМР-спектр (дейтерированная вода), cf , м.д : квинтет (,2Н) 2,1О, (средняя И5..трехСН2 -групп), синглет 3,18 С N (СН, ),rrpynna)J , наложенный мультиппет 2,85-3,50 (остальные иве CHg - группы боковой цепи), - все вместе 13И., сингпет (411) 4,22, ( О-группа), дубпет (1Н) 6,8 (воцород в попожении 8 ароматичейкого кольца), сингпет 7,25 и дубпет 7,36 (оба вместе 2Н) - водорооы в попожениях 5 и 7 ароматического кольца. Попучеиное вещество кристаппическое негигроскопичное белого цвета, растворимое в воде, эталоне, нерастворимое г эфире, бензоле, гексане; растительных маслах. Найдено, %: С 49,90:,50,05; И 7,4 7,3,2; сен,60; 11,89; О 4,80; 4,7i. С,5На2С Оз Вычислено, 50,10; Н 7,40; се 11,83; О 4,67. Было проведено определение острой токсичности соединения на белых мышахсамцах весом 16 и 2О,0 г при внутрибрюшинном введении. Токсш1ескпй эффект оценивали в течение 24 ч с -момента введения. Результаты статистического исследования показали, что острая токВпияние хпорметипата 6( на поведение лягушек

Сроки наступления угнетения(средняя величина), мин

37

10

15

15

11

Полученные результаты позволили предположить, что исследуемое соединение оказывает угнетающее дейстаие на центральную нервную систему(ЦНС). В связи с этим, вознггкла необходимость проведения ряда опытов, подтвержда С щих это предположение. Во-первых, осущёствл5ши эксперименты для выявления противосудорожной активности,а во-вторых, необходимо было выяснить, оквзьшает ли дашюе соединение угнетающеедейстаио на ЦИС или избирательное пери4кэрическо действие на скелетную мускулатурУ65

Степень угнетения

Длительность эффекта (сред. няя вел}1чина)

30 минСлабо Е,лраженнь1Й

эффект

1 ч 42 мин Хорошо выраженный ,,эфф-ект

3 ч 40 мин Резко выраженный

эффект

Были проведены эксперименты на лягушках для выявления противосудорожного действия исследуемого соединеиия. СудоJJJ роги йызьшали стрихнином в дозах 1;2; 2,5; 5 и 10 мг/кг. Раствор исСледуемого соединения вводили в лимфатический мешок предварительно и после введения стрихнина.

В первой серии oiibtTOB раствор соеД11нёния вводили предва}эительно в дозе 15 мг/кг в лифматическиЙ мешок лягушкам. После наступления максимальг6сичность ( ° мьгшей при внутрибрюшинном введении соединения составпяет 59,,84 мг/кг при Р 0,05, ;П 48, гце Р - доверительный ингервал фармакологических исследований, fl - количество животных, испопьзбван ных в эксперименте. На первом этапе исследования на фармгакологическую активность раствор сое-. диненин вводили в различных дозах .м в лимфапгческий мешок и наблюдали за цоведением жшзотных. Было обнаружено, что исследуемое соединонис вызывало угнетение животных разл гчной степени и длительности в зависимости от дозы с расслаблением ктышц, особенно конечностей, и угнетением дыхания. Одновременно отсутствовал рефлекс прыжка, на звуковое и болевое механиче-: ское раздражение не было ответной реакции, симптом переворачивания со спины отсутстврвал. Данные опыта представлены в таблице 1. Таблица нобут11рип)бензо 1,4-диоксана норазовох введении ного эффекта расспабпэ1ЯйЯ мышц nra-yuiкем подкожно вводили раствор стрихнина в дозе, вызывающей судороги (2,5 мг/кг), При том в течение 2 ч тйпвгчные с:фнх вяновые судороги отсу1х:твовапи, ответных рефлекторных реакций также не наблюдали. Угнетенное состояние н миорелаксацто животных наблюдали в течение 2 ч, Антагонизм между хлорметилатом 6-(3-диме .и стрихнин а затем появпялясъ рефлексы и повышенная возбудимость (при звуковом раздражении напрянсенпе мышц усиливалось/. Во второй серии опыгов раствор аоспедуемого соединения BBOAHjm после получения стойкого -напряжения скелетных Mbtuni от различных доз стрихнина. Данные исследования приведены в табл. 2. Таблица иламинобутирил)бензо-1,4-диоксана м

Напр ркение мышц 5

1 1 То же8

10

Напряжение

8 мышц, у-гнеTeiffloe состояние, угнетение дыхания

То же

8

Резкое напряже8жение мыши, угнетенное соcTostHHe, угнетение дыхания

Результаты опытов показали, что под влиянием исследуемого соединения устршняетса судорожное действие всех примененных доз стрихнина и даже при Ьведении максимальной токсической дозы стрихнина (10 мг/кг) у Л51гушек отсутствовали про$шлення действия стрихнина длительь-ю время (2 - 3, 5 ч).

Для выяснения вопроса является ли исследуемое соединение миорелаксантом центрального или периферического дей2 ч 4О мин

25

10

3 ч 30 мин

22

2 ч

22 22

ствия, были проведены эксперименты на лягушках, мышах и крысах. У животных препарировали седалищный нерв и раз-- дражапи его импульсным током (длительность 0,5 сек) при токе 1,3 и 5 мА. При раздражении током до введения исследуемого соединения наблюдали живой характер сокращения мышц обеих задних конечностей, выражающийся в отдергивании лапок. Затем вводили изучаемое соэдииеняе и наблюдали реакдшо жнвот