С-или7-алкилзамещенные 5-алкиламиноацетиламинобензо-диоксаны-1,4 или их хлоргидраты,обладающие местноанестезирующей активностью Советский патент 1978 года по МПК C07D319/18 A61K31/357 A61P23/02 

где R имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с хлорацетилхлоридом s среде органического растворителя три кипячении. Полученное соединбние формулы IV а Х V -., СЗО где R Имеет вышеуказанные значения, иодвергают взадмодейсивию с амзном формулы V R2H,V где R2 имеет .вышеуказанные значения, в среде органического раст1вор,ителя при кипячении, и выделяют целевой продукт в св.обод.ном или в -виде хлоргидрата. Пример 1. 5-Ацеп1ламинобензо-1,4-днак-сан. Кипятят 10 ч раствор 19 г (0,125 моль) 5-ам1Инабе(нзо-1,4пДИо,кса.на и 12 г (0,15 моль) ацетйлхлорида в 90 мл бензола, отганяют бензол,- остаток перекристаллйзовыъают из изопропа-нола. Выход 20,3 г (85%); т. пл. С. Найдено, %: С 62,0; Н 5,9; N 7,5. CioH,,.NOs. Вычислено, %: С 62,2; Н 5,7; N 7,3. Пример 2. 6- или 7-а|Цилзамещенные 5-ацетил а.м нобензо- 1,4-диоксаны. А. Растворяют 9,7 г (0,05 моль) 5-ацетилаМИнобензо-1,4-диоксаНа и 12 г (0,15 моль ацетнлжлорида в 40 мл сероуглерода, прабасляю.т при 5° С 24 г (0,18 моль) безводного хлористого алюминия, кипятят с леремешИпанием 6 ч, гвыливают на лед, фильтруют, фильтрат экстрагируют хлороформом, экстракт концентрируют, пропускают через колонку, заполненную окисью алюминия 2-ой степени активности; выМЫВают смесью бензола с а;цетоно,м (2:1), собирают фракцию с R 0,,6, растворитель отгоняют, остаток лерекристаллизовывают из бензола и получают 4,6 г (38%) 5-ацетиламино-7-ацетилббНЗо1,4-дио.кса1на. Маточный раствор унарквают, остаток перекрйсталлизовывают из этилацетата и получают 1,6 г (13%) 5-ацетилами,но-6а:це1ТИЛ|бензо-1,4-диоксана; т. пл. 150-.15,5° С. Найдено, %: С 61,1; Н 5,6; N 5,8. €u.H23N04. Вычислен.о, %: С 62,3; Н 5,6; N 5,0. 5-Ацет,ила,мК(НО-7-ацетилбензо - 1,4-диоксан; т. пл. 134-135,5° С. Найдено. %: С 60,9; Н 5,5; N 5,9. C,2H,3N04. Вычислено, %: С 61,3; Н5,6; N5,9. Б. Растворяют 9,7 - (0,05 моль) 5-адетилaMHHo6eH30-i.---TiC Kca;ia и 16 г (,Ь моль) бутирилхлорида г 40 ui нитробензола, пряблшляютлри 5° С 24 г (0,18 .г/оль) безволлого хлоуистого алюминия, перемешивают 6 ч ппи (0° С, выливают па лед, фильтруют, фильтрат очищают хроматстрафически по прн:зедем::ой ыше методике А, продукт перекристаллизоывают из этила.цетата и получают 7,4 г (55%) 5-ацетила1Мино - 7 - бутирилбензо - 1,4нс ксаиа; т. пл. 108--109°С. Найдено, %; С 63,7; Н6,6; N5,4. Ci.HirNO.,. Вычислено, %: С 63,9; Н 6,5; N 5,3. Пример 3. 6- или 7-ал«илзамеще«ные -амИНобензо-1,4-дио.ксаны. Смесь 0,0.32 моль соответствующего 6- или -ацилзамещеннэго 5 - ащетиламинобензо - 1,4иоксала, 5,8 г (0,115 моль) гидразин гидр а та 20 мл диэтиленглИ.КОЛЯ .налрезают 7 ч при 160° С, отганяют воду и избыток гидразйнгидрата, добавляют порциями 5,6 г (0,1 моль) едкого каЛИ, температуру смеси постепенно в ечение 2 ч по.зышают до 200° С и нагревают еще 2 ч. Охлажденную смесь выливают в 150 мл 10%-ного раствора едкого натра, экстрагируют бензол 01М, экстракт промывают .водой и перегоняют. Хлоргидраты выделенных ами.нов получают пропусканием безводного хлориото.го .водорода а эфирные растворы оснований. Выход - количественный. 5-Ами1НО-6-этил1б0нзо - 1,4 - дитаксан; выход 4,65 г (81%); т. кип. 139-140° С (3 мм рт. ст.); 1,5785. Найдено, %: С 67,3; Н 7,5;N 7,9. CioHisNOa. Вычислено, %: С 67,0; Н 7,3; N 7,6. Хлоргидрат, т. пл. 2а1-н282,5° С. Найдено, %: С1 16,il; N 6,3. CioHi4iCliN02. Вычислено, %: С1 16,4; N 6,5. 5 - Амиио-7-этил1бензо - 1,4 - д,иокса.н; выход 4,95 г (86%); т. кии. С (5 лш.рт.ст.); 4° 1,5753. Найдено, %: С 67,2; Н 7,4; N 7,7. C;oH,sN02. Вычислено, %: С 67,0; Н 7,3; N 7,8. Хлоргидрат, т. пл. 273-274,5° С. Найдено, %: С 16,2; N 6,4. CioHi ClNOa. Вычислено, %: CI 16,4; N 6,5. 5-Амино-7-бутил(бензо-1,4-диок|сан; выход 5,15 (78%); т. кип. 163-il64°C (4 мм рт. ст.); лД 1,5578. Найдено, %: С 69,4; Н 8,5; N 6,7. C,3H,7.N02. Вычислено, %: С 69,5; Н 8,3; N 6,8. Хлоргидрат, т. пл. 261-263° С. Найдено, %: С1 14,4; N 5,6. C...Hi8ClNO2. Вычислено, %: С1 14,6; N 5,8. Пример 4. 6- или 7-алкЛ, замещенные 5-х.ЛЭрацет,ил аминобензо-1,4-диокса«ы. Раствор 0,034 моль соответствующего 6или 7-алкилзамещвНи-:ого 5-аМНнобензо-1,4-диоксана и 4,1 г (0,37 моль) хлоряцетилхлорИла 3 50 мл без1ВО:ДНОго толуола кипятят 3 ч, отгоняют в закууме растворитель, а остатак порекристаллизовывают. 5-ХлопапетилямИНп - 6 - чти.пбрччп - 14 пиок,сащ выход 8 г (92%);. т. пл. 144,5-145,5° С (из толуола).

Найдено, %: С 56,8; Н 6,9; С1 14,2; 5,3.

iCiaHuCl.NOs.

Вычислено, %: С 56,4; Н 5,6; С1 13,9; N 5,5.

5-ХлораЦетилаМ|Ино-7-этилбензо - 1,4-диоксан; 1ВЫХОД 7,7 г (88%); т. пл. 95,5--96,5° С (из этанола)

Найдено, %: С 56,6; Н 5,6; С1 14,2; N 5,4.

iCii-HuClNOs.

Вычислено, %: С 56,4; Н 5,5; С1 13,9; N 5,5.

5-Хлорацетила.мино-7-бутилбензо - 1,4-диоксан; .выход: 8,4 г (8в%); т. пл. 73,5-74,5° С (из «вопропанола).

Найдено, %: С 56,2; Н 6,2; С1 11,5; N 4,8.

CuHigClNOs.

Вычислено, %: С 56,Л; Н 6,il; С1 1;1,8; N 4,7.

П р и М е р 5. 6- или 7-алкилзамеще ные 5-алк,иламиноа|Цет|Ила1М|Инобензо-1,4-дио«саны.

А. Раствор 0,015 моль Соответст вующего 6- или 7-алвилзамещенного 5-хлО|рацетилам.инОбензо-1,4-диокса.на и 0,03 моль диэтиламина или пИПер.идина в 50 мл этанола к-ииятят 8 ч, отгоняют этавол, остаток обрабатывают смесью ббнзола и ащетона (Ii2:l), фильтруют, фильтрат пропускают через слой акиси алюминия 2-ой степени активности, в вакууме отгоняют растворитель, а остаток лерекристаллизовьшают.

Б. Раствор 0,015 моль соответствующего 6- (ИЛИ 7-алкилзамещен.ното 5-хлор ацетила.миИобензо-1,4-диокса|На и 0,1 моль метиламина в 50 мл этанола нагревают в Запаяйной ампуле 40 ч при 50° С отгоняют этанол, остато-к подщелачивают раствором едкого «атра, экстратаруют хлороформ-ом, экстракт промышают водой и в вакууме отгоняют хлороформ.

Полученные основания - белые, кристаллические вещества, растворимые в спирте, ацетоне, хлороформе, бензоле,; эфире, мало растворимые в петролеййом эфире, иераствоpHiM,bieiB воде. ,,

Рей.некаты получают омешиваяием водных растворов хлО|ргидратов и рейнеката амМОНйя. Вещества фиолетового цвета, нерастворимые iB воде..

Хлоргидраты получают пропусканием безводного хлористого водорода в эфирные растворы оснований. Белые кристаллические вещества, многие сильно пигроокопичны, йсе хорошо растворимы в воде. Данные опытов сведены в та)5л. 1.

cf

я

я .

о

а

Н

Я I

о, о

а

ю о

о а га о а О

Ч

ю о

S

S

О)

ч я fOJ

а о

я

S

а Ч

S

У: ч «

S

п) т

Ч S

td

ч

Изуч алась острая токоичяость соединений, их М:ест1но.раздра1жающее действие и местноанестезирующая активность .в условиях терминальной и и.нфИльтра ЦиоН|Ной анестеэии.

Методы .ис,следова«ия. Острая тоюоично-сть и общее действие соединений изучалось на белых мышах весом 15-30 г. Соеди.нения в виде водных .раство.рОВ в-водилйсь мышам подкожно. При прОВеденИИ копериментов вычислял:а1сь велйчила ЛДбо и ее доверительные гр-аницы на бумаге с ло1гарИ1фм.ическ,и пробитяой сеткой.

Местнораздражающее действие соединений изучалось «а слизистых оболочках глаза кроликов. Интенонвиость местнараздражающего. дейст1вия на слизистые оболочки глаза

Токсичность не изучалась ввиду слабой местноанестезирующей активности соединений.

Явления интоксикации, наблюдавшиеся при введении токсических или смертельных доз соединений животным разные. При введении белым мыша.м токсических или смертельных доз 6 - алкил-б-алкиламиноацетиламИНОбензо1,4-д,иоксанов наблюдалось уменьшение двигательной активности, па.рушение равновесия и координации движений и клоникотоничеокие судороги. Смерть мышей наступала от остановки дыхания. При введении токсических или смертельных доз Т-алкнлзамеш енных-Зал(К.иламиноацетиламинобепзо-1,4 - диоксаяов наблюдалась значительное уменьшение двигательной активпсстн, c;;i:ijKe,:iHe частоты дыхания, атаксия, и через 10-20 мин - глубокий сон. Смерть мышей наступала также от остановки дыхания. Как видно при приведенных в табл. 2 данных, при исследовании местлораздражающего действия соединений

К1ролИ|Ков определялась по 4-балль,ной шкале из 4-6 опытов.

Местноанестезирующая активность соединений в условиях терминальной анестезии изучал,а1сь на роговице глаза кроликов и их a.KTiHBHocTb сравнивалась с aKTHiBHOiCTbro дикаина (активность ди1каина 1). Мест НОа1нестезИ|рующая активность в условиях инфильтраЦИонной анестевли изучалась на морских (овинках. Исследовалось не менее трех концентраций каждого соединения, каждая концентращия испытывалась на 3-6 морских свинках и их активность сравнивалась с активностью новокаина (активность новокаина 100). .

Результаты исследо1вания. Данные проведенных иаследовааий приведены в табл. 2.

Таблица 2

установлено, что изученные соеди-нения слабо раздражают слизистые оболочки глаза кролика.

В условиях терминальной анестезии хлоргидраты 6- или 7-алк|ИЛ-5-ал КИламииоацетила1МИ:нобеНзо-1,4-диоксанов обладали слабой Л1естноанестез ируюп,ей активностью по сравнению с дикаином.

В условиях инфильтрационной анестезии часть исследованных соединений по ювоей активНости близки к активности новокаина или даже превышали его активность, обладая значительно меньшей острой токсичностью для белых мышей. Таким образом, соединения представляют интерес как потенциальные местные анестетики для ин.фильтрационной анестезии.

Данные изучения мест ноанестезирующей активности, токсичности и местнораздражаю11.

щих свойств хло,ргидрато1в 6- или 7-алк;ИлзаМещенных 5 - алкиламаноацетила.ми.нобензо1,4-диокса«ов с общей формулой

12

ацет:иламинобензол-1,4-диоксаны общей формулы:

TfflCOCHjR -HCl

Формула изобретения 6- «ли 7-алК|Илзамещен«ые 5-алкнлам«новнесен 5,и

где Rf 6-СгНе; 7-CaHg; 7-C,Hg; R2 NHCHa, - N(C2H5)2, - N(CH2)5 ИЛИ их хлоргидраты, обладающие местноанестези.рующей активлостью.