Способ получения д-2-замещенных-6-метил-8-цианометил8-цианометилэрголинов или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D457/02 

где R и X имеют указанные значения и затем проводят взаимодействие указанного соединения с неорганическим цианидом в инертном растворителе. Префикс D в названии соединений указанной структуры показывает, что стереохимия производного эрголина идентична стереохимии природной D -лизергиновой киспоты. Сопи эрголинов, представленные указанной формулой, могут быть образованы как с органическими, так и неорганическими фар мацевтически приемлемыми кислотами. Такие соли представляют собой сульфаты, гакне, как сульфат, пиросульфат и бисульфат; сульфиты, такие, как сульфит и бисульфит; нитраты; фосфаты, например фосфат, вторичный кислый фосфат, первичный кислый фосфат, метафосфат, пирофосфат, галоиды,, такие как хлор, бром, йод и фтор; соли алифатических карболовых кислот; ацетат, пропионат, каприноат, каприлат, акрилат, муравьиной, капрш-ювой, гептановой и пропионовой кислоты; соли алифатических р двухосновных кислот JO , например ща;велевая, малоновая, янтарная, пробковая, себациновая, фумаровая, малеиновая, бутняовая -1,4 и гексниовая - 1,6; бензоатыбензоат, хлорбегюоат, метилбензоат, динитробензоат, гндроксибензоат и метоксибензоат; фталаты-фталат и терефталат; арилсульфонаты-голуопсульфонат, бензолсульфонат, нафталинсульфонат, парахлорбензолсульфонат и кснлилсульфонат; цитраты; соли о( -гидроксипредельных кислот Са-С -лактат, ;в-гидроксибутират и гликолит; соли ot-гидроксиалкандикарбоновых кислот, таких, как малеиновая и винная; С -Cj алкилсульфонаты, такие, как метансульфонат и пропансульфонат. Лизергиновая и изолизергиновая кислоты являются 8-карбокси-6-метил- Л -эрголинами. Амиды лизергиновой кислоты, многие из которых имеют ценные и исключительные фармацевтические свойства, включают природ ные алкалоиды-эргокорнин, эргокриптин, эргоновин, эргокристин, эргозин, эрготамин и другие и синтетические алкалоиды, такие, как метаргин, а также синтетический галлоциногендиэтиламид лизергиновой кислоты или ISD. Пример 1. Получение D -6-метил-8-бромметилэрголина. Раствор 5,2 г трифенилфосфина в 1ОО мл ацетонитрила помещают в атмосферу азота и энергично перемешивают. К раствору трифенилфосфина добавляют по каплям 1,О мл брома. После окончания прибавления легкое нагревание приводит к прозрачному бесцвет ному раствору, указывая на окончание реакции, К раствору трифенилфосфинбромида прибавляют сразу 505 мг D -6-метил-8-гидрокснметиларголина. Реакционную смесь перемешивают 6,5 ч при комнатной температуре с хлоркальциевой трубкой. Раствор затем выливают в насыщенный водный бикарбонат натрия и органическое вещество экстрагируют хлороформом. Хлороформенный слой контактируют с насыщенным водным раствором винной кислоты, таким образом обеспечивая образование водорастворимых солей эрголиновых оснований. Водный слой отделяют, а хлороформенный слой отбрасы вают, К водному слою добавляют твердый бикарбонат натрия до щелочной реакции, Эрголиновое основание,будучи нерастворимо в водно-щелочном растворе, отделяют и растворяют в хлороформе. Хлороформенный слой сушат. После удаления хлороформа в вакууме остаток включает 3S)-6-метил-8-броммегилэргонил. Анал1аз. Вычислено,%:С 60,2О;Н60,ОО;. Ы 8,78; РГ 25,03, Найдено,%: С 60,11;Н 6,О6; JS8,59 В 25,35, Пример 2, Встречный синтез J5. -2-бром-6-метил-8-цианометилэрголина. Раствор 955мг Е)-6-метил-8-цианометилэрголина, приготовленного по методу примера 1, в 50 мл диоксана нагревают при 6О65 С в атмосфере азота. По каплям добавляют раствор 600 мг Ы-бромсукцинимида в 70 мл диоксана. Реакционную смесь нагревают при 6О-65 С еще полчаса после окончания прибавления Jiгбромсукцинимида. Массу охлаждают и добавляют водный раствор винной кислоты, наблюдается образование водорастворимых винных солей эрголиновых оснований. Полученную смесь экстрагирук5т хлороформом и хлороформенный слой отбрасывают. Водный слой фильтруют и прибавляют твердый бикарбонат натрия до щелочной реакции, эрголиновое основание в этом растворе не растворимо. Водный слой экстрагируют хлороформом и хлороформенный слой отделяют и сушат, хлороформ удаляют в вакууме. Хроматография получающегося остатка на флоризиле, используя хлороформ, показала фракции, содержащие, как преобладающее пятно в тонкослойной хроматог эафии, вещество, отличающееся от исходного. Эти 4 зкции объединяют, растворитель удаляют в вакууме и получающийся остаток пфекристаллизовывали из эфира, выделяют В -2-бром- в-метил-8-бромметилэрголин, 1т. пл. 215°С (с разложением). Анализ: Вычислено,%: С 48,27; Н 4,56; N 7,О4; Вт 4О,14. НайденоД: С 48,О1;Н 4,66; N7,16; By 40,38. 9О мг D -2-бром-6-метнп-&-бромметилэргопина, приготовпенвого, как описаво выше, растворяют в 10 мп диметипсупьфоксида (ДМ SO). Добавляют 10О мг цианида натрия и получающуюся смесь нагревают 1ФН 105 С в атмосфере азота 45 мин. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой и фильтруют. Отфильтрованный осадок растворяют в смеси этанол-хлороформ и растворитель удаляют в вакууме. Перекрис т ллизацией остатка из эфира выделяют D .-2-бром-6-метил-8-цианометилэрголин. Соединение плавится при 24О-243 С (с разложением). Аналогично описанному способу, D -6-метиа-8-мезилоксиметилэрголин можно гатлоидировать в положении 2 способбм примера 1, чтобы получить D -2 -хлор-6- . -метип-8-мезилоксиметилэрголин или D -2-йод-6-метил-8-мезилоксимегйлэрголин, .каждый из которых можно в свою очередь превратить в S-цианометил-производное рё акцией с цианидом натрия как описано выше Соли соединений согласно изобретению (формула 1) с фармацевтически применяемыми кислотами можно приготовить растворением определенного количества данного эрголинового основания в эфире и добавлением эквивалента фармацевтически применяемой кислоты, также растворенной в эфир. Соли, полученные таким способом, обычно не раст воримы в эфире и могут быть выделены фильтрацией н очищены, перекристаллизацией С другой стороны, эрголиновое основание можно растворить в этаноле и добавить эквивалентное количество фармацевтически при меняемой кислоты в этанольном растворе. В этом случае соли растворяются и выделяются удалением растворителя в вакууме. Получающийся остаток если не кристалличес кий может быть пегко кристаллизован из этанола или других пригодных растворителей Приготовление солей. Приготовлен раствор, содержащий 56О м D -2-бром-6-метил-8-цианометилэрголина в 4О мл тетрагидрофурана (ТГФ). Около 1О мг раствора 1 г ллалеиновой кислоты в 50 мл ТГФ добавляют при перемешивании к раствору эрголинового основания, добавляют 200 мл эфира и образующийся осадок отделяют фильтрованием. В -2-бром-6-метил-8-цианометилэрголиновый кислый эфир малеиновой кислоты, полученный таким образом, имеет т. пл. 2b7-209°C (с разложением). Аналогично данному способу, готовят мапеат li -2-хлор-6-метнл-8-цианометилэр- голиновый кислый эфар малевновой кислоты с т. пл. 2О4-2О6 С (с разложением). Аналогично указанному способу, 32Омг В -2-хлор-6-метил-8-цианометилэрголина растворяют в 15 мл ТГФ. К этому раствору прибавляют раствор метансульфркислоты в ТГФ по 1 капле до тех пор, пока прибавление не дает дальнейшего осаждения. Раствор ТГФ разбавляют эфиром и фильтруют, получают D -2-хлор-6-метил-8-цианометил- эрголиновую сол метансульфокислоты, после перекристаллизации из смеси этанол-эфир (Т. пл. 295 С (с разложением). Анализ. Вычислено,%:С 54,61; Н 5,6О; N 1О,61; се 8,95; S 8,10 Найдено,%: С 54,43; Н 5,79; Н 10,86; се 9,22; S 8,18. Аналогично описанному методу 220 мг В I -2-хлор-6-метил-й-цианрметилэрголина растворяют в 15 мл ТГФ. Дуобавляют избыток насыщенного раствора d -винной кис- лоты в ТГФ.. Получают студенистый осадок, который медленно кристаллизуется. Смесь разбавляют эфиром и фильтруют, выделяют Р -2-хлор-6-метил-8-цианометилзрголнновую соль винной кислоты с т.нл. 247-9 С после перекристаллизации из смеси этанол- , эфир. Анализ. N 11,21; Вычислено,%:С 60,88;Н 5,65; 9,46. N 11,41; Найдено, %: С 6О,66;Н 5,41; С1 9,49. Формула изобретения Способ получения D -2-замещенных-6-метил-8-цианометилэргрлинов формулы I . ( -tH, где X - галоид, итга их солей, отлич ающийся тем, что соединение формулы

где - Ct , Br , J , O-SO,-CHj или O-SOjj-n,- топил, подвергают взаимодейст ВИЮ с гапоидирующим реагентом, содержаH№--JL.ji:

где R и X имеют указанные значения, которое обрабатывают неорганическим цванидом в инертном растворителе с последу- 5

щим положительный ион хлора, брома или йода и получают соедввение формулы Ш

н,-л

.

ющим выделением целевого щюдукта в виде основания или соли.