.
Изобретение относится к способу радемрзацйи оптически -активных срединеHiift, а именно к рацемизации оптически активного t -алдетролона. Рацемический d , В-аллетролон является исходным продуктам для получения d -аллетроло на.
Известен способ получения рацемического аллетролона четырехстадийным способом, исходя из oL -аллилацетилацетонага, включающий .образование на 1-ой стадии 5.-гексен--2-ова с выходом 60%, З-оксо-6-гептаноата с выходов 77% и циклизацию полученного на 3-ей стадии 3-гидрокси-8.-нонен 2,5-диона в присутствии водного раствора гидрооки.си натрия с образованием целевого продукта с выходом 59% l. Недостатком данного способа является низкий суммарный выход ,а также многостадийность процесса, усложняющая технологию процесса.
Целью изобретения является увеличение выхода целевого продукта и упрошевне технологии процесса.
Поставленная цель достигается тем, что 5-аллетролон хлорируют фосфорорганическим зоторируюшим агентом в присутствии кислоты Льюиса с последующшл гидролизом полученного 4-хлораллетролона в присутствии слабого основания юти ионов серебра. Предпочтительно используют в качестве фосфороргани- ческого хлорирующего агента треххпорястый фосфор, пятихлористый фосфор ипв хлорокись фосфора.
Предпочтительно используют в качестве кислоты Льюиса хлористый цинк иди эфират трехфтористого бора.
Хлорирование обычно ведут в органическом растворителе при температуре от -10 до +11О С. В качестве органического растворителя желательно Hcnonbi зовать эфир, толуол, двоксан, хлороформ или их смеси. Предпочтительно гидролиз вести в растворителе, представляющем собой воду нпн смесь воды с органическим растворителем, например ацетоном, двпксаном тетрагидрофураном или их смесью„ Температура хлорирования находится в пределах от до +11ОС, однако обычно проводят хлорирование таким образом, чтобы температура поддерживалась в пределах от до +10 С в начале реакции, поскольку в этом периоде реакция обычно сопровождается выделением тепла; затем температуру повышают несколько выше комнатной для завершения реакции. Температура, при которой проводят гидролиз, предпочтительно находится в пределах от комнатной до-температуры действия обратного холодильника, соответствующей растворителю, применяемому для реакции. Проведение хлорирования в присутствии кислот Льюиса с последующим гидро лизом в присутствии слабого основания иди ионов серебра позволяет получить полностью рацемизированный аллетролон (ot) О Пример 1, В 30 мл сутсого бензола растворжрт 4,8 г (О,035 моль) треххлористого фосфора и затем добавляют 13,9 г (0,102 моль) хлорида цинка при охлаждении льдом. Затем к полученному раствору добавляют при перемешивании постепенно по каплям бензольный раствор, содержащий 15,2 г (О,1 моль) (-) аллетролона tctj -4,64, в этаноле), перемешивают 1 ч при охлаждении льдом, затем температуру повышают до комнатной и продолжают перемешивание до окончания реакции. Далее в раствор выливают воду со льдом и экстрагируют бензолом. Бензольный слой промывают 5%-ным водным раствором карбоната натрия, затем водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и перегоняют под уменьшенным давлением. Получено 12,6 г 4-хлораллетро лона (температура кипения 62-65 С при остаточном давлении 0,4 мм рт.ст.). Выход 74%, СоСД 0,04 (хлороформ) и п55 1,5188. Пример 2. Смесь 3,39 г {0,02 моль) 4-хлораллетролона, полученно го по примеру 1, 1,10 г (0,011 моль) карбоната кальция и 20 мл воды нагре. веют при действии обратного холодильника в течение 4 ч. Затем после охлаждения добавляют хлористый натрий до ййсьйцёнид водного раствора, после чего экстграгируют эфиром. Эфирный слой высушивают над безводным сульфатом натрия- и перегоняют под уменьшенным давлением. Получено 2,29 г аллетролона .(температура кипения 1О2-105 С, 0,5 м 6 94 рт.ст.). Полученный таким путем аллетроон полностью соответствует идентичному образцу аллетролона при соп1Х;тавлении инфра-красного абсорбционного спектра и спектра ядерного магнитного резонанса. Выход 75% rolJj, (этанол) и П JJ 1,5176. Примерз. К 3,89 г (0,02 моль) 4-хлораллетрона, полученного по примеру 1, добавляют 40 мл водного раствора, содержащего 1,54 г (0,О22 моль) азотнокислого серебра и полученный раствор перемешивают в темноте. По окончании реакции к реакционному раствору добавляют хлористый натрий до насыщения водного слоя, после чего экстрагируют эфиром. Эфирный слой высушивают над безводным сульфатом натрия и перегоняют под уменьшенным давлением. Получено 1,70 г аллетролона (температура кипения 105-107°С, 0,3 мм рт.ст.). Полученный таким путем аллетролон полностью соответствует идентичному образцу аллетролона при сопоставлении инфра-красного абсорбционного спектра и спектра ядерного мйгннтного резонанса. Выход 56%,(этанол) к П55 1,5168. П р и м е р 4. В 30 мл сухого эфира расгв1 ряют 15,5 г (0,101 моль) хлорокиси фосфора к этому раствору добавляют при охлаждении льдом 13,9 г (ОДО2 моль) хлорида цинка. Затем к полученному растбору постепенно добавляют по каплям при перемешиванииэфирный раствор, сбдержаший 15,2 г (0,1 моль) (-) аллетролона ( tct -4,64, в этаноле). По окончании добавления по каплям реакционный раствор перемешивают 1 ч при охлаждении льдом, повышают температуру до комнатной и перемешивают до окончания реакции. Затем раствор выливают в воду со льдом и экстрагируют эфиром. Эфщжый слой промывают 5%ным водным раствором карбоната натрия, затем водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и перегоняют под уменьшенным давлением. Получено 13,5 г 4-хлоралЛетрона (температура кипения бО-бЗ С, 0,5 мм рт.ст.). Выход 80%, -1,03 (хлороформ) и П JJ 1,5165. Пример 5. Гидролиз 3,39 г (0,02 моль) 4-хлораллетрона, полученного по примеру 4, проводят так, как описано в примере 2. Получено 2,46 г аллетролона (температура кипения 11О115 С, 0,7 мм рт.ет.). Полученный таким путем аллетролон полностью соответствует идентичному образцу аллетроло на при сопостаелении шфра-красного аб сорбиионнрго спектра и спектра ядерного ма(рнитнрго резонанса. Выход 81%, .0в (этанол) и nto г 1,517 П р и м е р ёГ В 30 мл сухого эфи ра растворяют 2,19 г (0,01О5 моль) пятизсяорис ого фосфора и к этому раств ру добавлдаот при перемешивании и охлеатенпк яьдом 6,95 г (0,051 моль) хлорэда пшка. Затем к полученному раствО|ЕУ itocTenetfflo добавляют по каплям при пе| емещивании эфирный раствор, содержащий 7,61 г (0,05 моль) (-) аляетрона ( оСЗ 15 -4,64, в этаноле). После добавления по каплям реакцион{ ый раствор перемешивают 1 ч при ох аждекви льдом; повышают температуру до комнатной и перемешивают до окончания реакции. Далее раствор выливают в ледяную воду и экстрагируют эфиром. Эфярвый слой промывают 5%-«ым раствором карбоната натрия, затем водой,/ высушивают над безводным сульфатом натрия и перегоняют при уменьшенном давлении. Получено 6,ОО г 4-хлораллетрона (температура кипения 7О-72°С, О,8 мм рт.ст.). Выход 71%. CdL3 -0.64 (хлороформ) и h g 1,5175 Пример 7. Гидролиз 3,39 г (О,О2 моль) 4-хлораллетрона, полученно го по примеру 6, проводят же образом, как описано в примере 2. Получено 2,13 г аллетролона (температура кипения 113-115 С, 1 мм рт.ст.). Полученный таким путем аллетролон полностью соответствует идентичному образцу аллетролона при сопостав1юни11 инфракрасного абсорбционного спектра м спектра ядерного магнитного рез(жаяса. Выход
лон
водн, СаСОй
Сравнительные примеры 1 и 2
( - ) лон
i
-4,64
о.р, 71,5% ; В.Р, 1ОО%
Ы -0,04 (о.р, О,ОЗ) В.Р. 100%
Wj,-to° о.р, О% «
О.
о1.ц -4,86
о,р, 75% I | I В,Р, О% .| I 0796 70%, (этанол) и 1,5171. П р и м е р 8. В 30 мл сухого бензола растворяют 2,40г (0,0175 моль) TftexxnopHCToro фосфора и после этого 7,24 г (О,061 моль) эфира трехфтористого бора добавляют к раствору при охлаждении льдом. Затем к образовавшемуся раствору постепенно добавляют по каплям при перемешивании бензольный раствор, содержащий 7,61 г (0,05 моль) (-) аллетролона (Л -4,64 , в этаноле). После добавления по каплям, реакционный раствор перемешивают 1 ч при охлаждении льдом, повышают температуру до комнатной и перемешивают до окончания реакции. После этого реакционный раствор выливают в ледяную воду и экстрагируют бензолом. Бензольный слой промывают 5%-ным водным раствором карбоната натрия, затем водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и перегоняют при уменьшенном давлении. Получено 4,62 г 4-хлораллетрона (температура кипения , 0,35 мм рт.ст.). Выход 55%, toCJ |f -10,6 {хлороформ) и nj 1,5160. П р и м е р 9, Гидролиз 3,39 г (0,О2 моль) 4-хлораллетрона, полученного цо примеру 8, проводят таким же образом, как описано в примере 2. Получено 2,03 г аллетролона (температура кипения 1О2-106 С; О,3 мм pf.cT.), Полученный таким путем аллетролон полностью соответствует идентичному образцу аллетролона при сопоставлении инфра-красного абсорбщюнного спектра И спектра вдерного магнигного резонанса. Выход 67%, аиЗтч -О,08 (этанол) и П 1,5167, Выходы рацемизации (В-.Р.) в различных примерах могут быть рассчитаны следующим образом: имеры1и2
.6480798
fLl-Q -82.9° (о.р 75%)
ВОЙН,. CaCOj
, -1.7б
Л он
води. CaCOj
Примечание:
Ф о р м у л а из о б р е т е н и я
1.Способ получения ра Немичёского аллетролрна, от л и ч а ю щ и и с я тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, -а;7Ш1е ртяо1нШВ-. рируют фосфорсоДёряоащиМ зспЬрИру1бщйм агентом в присутствии кислоты Льюиса с пбследующим гидролизом полученного 4-хлораллетролона В присутствии слабогб осйованйя или ионов серебра.
2.Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и и с я TeSt, что в качестве фосфор содерисащего зрюрируюшего агента испблЁЭуадг трёххлористый, пятихлористый фосфор или хлорокись фосфора.
3.Способ по п. 1, о т л и ч а ю щи и с я тем, что в качестве кислоты Льюиса используют хлористый цинк или эфират трехфторисгого бора,
4.Способпопп, 1, 2, 3, о г л иЧаю щ и и с я тем, что хлорирование В.Р. 63% о.р. 27% Примеры 8 и 9 о
-4,64
о.р. 72% . В.Р. 88%
dJj,-- -10,6
(о.р.0%) В.Р. 99%
toL3j) -0,08 о.р. 1% «-
хп-рон - 4-хлораллетрон; (-) лон- (-) аЛлетролон; лон - рацемический аллетролон. 20 проводят в присутствии растворителя при температуре от 1О до +110 С.
5.Способ по п. 4, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что в качестве растворителя используют эфир, толуол, диоксан, 25 хлороформ или их смеси.
6.Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что гидролиз проводят в воде или смеси воды с органическим растворителем, смешивающимся с водой.
30 7. Способ по п. 6, о т ли ч а ю щ и и с я тем, что в качестве Органического растворителя используют ацетоН, дюксан, тетрагидрофуран или их смеси.
35 Источники информации, принятые вО внимание при экспертизе
iM.s.sdiecliter.H.Qreen, F.B-Loi Fofce ,Constiiu&nt5 of Pvreiliruni /tovyers.XXHI Cinerptorie and ilie ttiesis oi Hetdies Cyceopenteno&ones j.Am.C1iem.«)Oc.,i949,7f,c,Tp.5i65.
