(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИНОШНОВЫХ ПРОИЖ ОДНЫХ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
i .
Изобретение огносится к способу получения хинолоновых производных формулы
K -cLH-COzH
II)
где А - прямая связь, С -С -алкнленовый или С -С -алкениленрвый радикал;
R - водород или атом галогена или Cj-СJ-алкильный радикал;
Ь 2 водород или С -Сф-алкильный радикал; бензольное кольцо X может
иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из атомов галогенов, С -С--алкильных, С -О -алкоксильных, С -С-алкилтио-, грифтор м етильного, С -С -алкилендиоКт сильного, нитро-, амино-, С -С -алкиламино-, ди-(С -С -алкил)-амино- и С--С -алканоиламинорадикалов и изС -С-аралкоксильных радикалов, которые могу быть замещены атомами галогена;
Уi фенильный радикал, который можетиметь 1,2 или 3 заместителя, выбранных из атомов-ranofeHa, С.-С алкильных, Cv-С -алкоксилыаых, алкилтио-, С -С -ада:илсульфинильных, С. -Сд-алкилсульфонипьных, С - -С -алкнламино, ди-(С -С; -алкил)-амино-, иитро-, циано-, тpнфтqpмeтшlьнoгp и 9g-Cgалкоксиашсильных радикалов н из Cg-rC jj йльныx радикалов, которые могут быть зам(эщены 1 или 2 атомами галогенов; или У - нафтильный нди моноцяк пнческнй гетероциклически радик, ко торый может иметь 1 или 2 заместителя, выбранных йэ атрмрв галогена, С.-С.-йлкильных и ,|.| лкоксильных раДикалов или к их солям, которые могуг найти применение в медицине.
Необходимо отметить, что те соединения формулы I , где R - С -С -алкильный радикал, содержат асимметрический атоь: углерода, и что поэтому такие соединения могут быть выделены в рацемической форме или в двух оптически
/ активных формах. Данное описание отно сится к рацемической форме соединений формулы I , где R является -алкильным радикалом, и к любому оптичёСкбму изомеру. Широко известны в органической химии реакции гидролиза и декарбоксилирования l. Цель изобретения - синтез соедийёний, обладающих ценными фармацевтическими свойствами. Эта цель достигается предлагаемым снособом получения соединений формулы Г| заключающимся в гидролизе и декарбоксилировании малоната формульгЦ ;; ; -; ов - -- , где Р,-R , А , X, У имеют приведенные выше значения, R является Cj-Сд алкоксильным радикалом, или ег:о соли. Вышеуказанные стадии реакций гидро лиза и декарбоксипирования могут быть йрЬбеДёны одйоврёменно, преимущественно в присутствии кислоты, или же отдельно, например, путем щелочного гидрблйзй с последующим декарбоксйлированйём в присутстЬйи кислоты. Таким образом, гидролиз и декарбокс лир06Шй1е могут п эоводиться вместе путемзвйМмодейстВия Малоната формулы П с неорганической кислотой, например сер ной, и йрйсутйтвий Boidbl при повышенной температуре, например 50-150 С, более предпочтительно при SO-120 C, наlipHMep при йййячёнии с обратным зсолодильнйкОм. Напротив, гидролиз и декарбоксйяйроЁаяйе могут осуществляться раз Дельйо путем взаимодействия малойата с неЬр анйческйм основанием, Например с гйДроокйСью щелочного металла (гидроокисью натрия), в присутствии воДы при повышенной температуре, например, как указано выше, и с последующим под кнслением образующейся соли з амещенной малоновой кислоты С тем, чтобы получить саму рамещенную малоновую ки лоту, и с последующим декарбокСйлйрова нием последнего соединения. Подкйсление может осуществляться путем исполь зования неорганической кислоты, например серной, а декарбоксилирование мо648090жет осуществляться путем нагревания . реакционной смеси, содержащей замешен- нуге малоновую кислоту, при повышенной температуре, например, как указано выше. Указанные стадии гидролиза и яекарбоксилированйя могут произвольно осуществлятгэся в присутствии органического растворителя, например ,,-алканола (этанола). В тех случаях, когда гидролиз. и декарбоксилирование осуществляют посредством неорганической кислоты, органическим растворителем может быть, например, уксусная кислота. Мапонаты формулы II , которые используются в качестве исходных веществ в указанном выше способе, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы И1 с карбонатом формулы , где R имеет значение, указанное выше, и гидрйдОм натрия или гидридом калия. Реакция може проводиться в присутствий избытка карбоната и/или в диметилформамйде. - . - Реакцию удобно проводить при кипячений с обратным ХОЛОДИЛЬНИКОМ. Сами соединения формулы III могут быть получ)ены известным способом. Пример 1. Раствор 1-(4-хлорбензил) -1,2-Дйгидро-4-метйл-2-оксохйнолина (18,0 г) в диэтилкарбонате (80 мл) добавляют к перемешиваемой суспейзйй Гидрида натрия (15,4 мл), йЗВешённого в вйде дисперсии в масле (60 вес.%), oaHiakt) впоследствии огмыгьf о путем ДёКёнТацйи петролейным эфиром (т.кип. 40-6О С) для удаления масла в дйэтйлкарбонате (20 мл). Смесь перемешивают при кипячении с. обратным холодильником в течение 1,5 ч и получают rycTyio Суспензию. Ее охлаждают и обрабатывают небольшим количеством метанола для разрушения любого остающегося количества гидрида натрия. Разбавление эфиром (400 мл) дает суспензйю, ИЗ которой, отфильтровывают твердое вещество. Оно суспендируется в этаноле (180 мл) и рН доводят до 3 путем добавления соляной кислоты. Добавляют воду (600 мл), и суспензию перемешивают в течение 30 мин переа тем, как твердое вещество собирают путем фильтрования, промывают водой и хорошо высушивают. Это твердое вещество (которое содержит диэтил-1-(4-хлорбенэил-1,2-дигидро-2-оксохинол-4-илмалонат) растворяют в этаноле (18О мл), к которому добавляют водную (4О вес.%) гидроокись натрия (20 мл), и смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 4 ч. Охлажденная смесь добавляется к воде (600 мл), чтобы получить раствор, величину рН которого доводят
UHzCOzH
(IV)
Таблица до 3 путем добавления конценгрированной соляной кислоты.Полученный осадок собирают путем фильтрации, промывают водой, сушат и кристаллизуют из этанола с получением 1-(4-хлорбензил)-1,2-дигидро-2-оксохинол--4-илуксусной кислоты с т.пл. 208-209 0 с общим выходом 51%. Аналогичным способом, однако используя в качестве исходных веществ соответственно замещенные 1,2-дигидро-4-метил-2-оксохинолины, получают следующие соединения с выходом 15-65% формулы IV , приведенные в табл. 1. .
7-OEi
3,4-002
38
19Б-а96
MeCOj H
«) Очищенный путем растворения в 2 н. водном аммиаке и переосажденный 2 N соляной кислотой. Г //
1)Это соединение йопучАется иэсс ЬтВётст&ующего 6,7-дифторсоедине- ., ния, то есть в усповиях, описййных j3nH ,коТйа 7-фторзаместитепь заменяется 7-этоксипьнь1М замести ейем. Оепевые продукты, содержащие 7-фторваместитегаь, могут быть получены путем апьтёр1натйвных способов (примеры 86 и 87).
2)По существу, как и в случае соединения, указайнбгб впримечаний 1, это соединение получается из соответствуюШёго 7-фторсоединения.
, Это соединение также содержит метипьный заместитель в положении 3 хинолонового кольца. Пример 56. Диэтил-1,2-дигидро-2-окс1 -1-фенилхинол-4-ил-малонат(2,7 г) растворяют в этаноле (50 мл) и добавляют раствор гидроокиси натрия .(2,85 г) в воде (3 мл). Смесь нагрева юг при кипений с обратным холодильником в течение 1 ч, и затем охлаждают и выливают в воду (200 мл) для получения {эаствора, который обрабатывает осветляющим углем, отфильтровывают, величину рН доводят до 3 путем добавлени я смоляной кислоты. собирают путем фильтрации, промывают водой, сушат и кристаллизуют из метанола с получением 1,2-дигидро-2-6ксо-1-фенилхинс)л-4-илуксусной кислоты, т.пл. 185,5186 С (с разложениэм), с выходом 51%. Малонат, использованный в качестве ИСХОДНОГО вещества, йолучйлся следующим образом. Смесь 1,2- игидро-4-метил-2-окс6-1-фенилхинолина (4,7 г), гидрида натри (4,8 г, 60 вес/%, дисперсий Шслё, отмывая, как в примере 1) и диэтилкарбоната (50 мл) перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 2 . Любое избыточное кояичёйтво гидрйд а натрия затек разруша)вЬт путём доёаЁшёШгя метанола к 6хлаждёйно1 суспенайи, и смесь, затем выливают в эфир (1 л). Желтый осадок собирают путем фильтрации и промывают эфиром (200мл) Осадок суспендируют в этаноле (50 мл), добавляю концентрированиую соляйую кислоту для получения рН 3, и полученный раствор выливают в воду (200 мл). Осадок экстрагируют эфиром, и объёдййенныё экстракты промыв;ают водой, сушат над сульфатом магний и выпаривают в вакууме. Образец оставшегося твердого вещества Перекристаллизрвыва1бт из смеси бензола и циклОгексана с пол5чёйием дйэтйл-1,2-дигйдро-2-оксо-1-фенилхинол - 4-илмалоната, т.пл. 101-103°С., При м е р 57. 6-Хлор-1-(4-хпорбензил)-1,2-ч1Игидро-4-метил-2-оксохййолин (7,9 г) добавляют к суспензии гидрида натрия (6,0 г, 60 вес.%, дисПерсия в маспе, отмытая, как в примере 1) в диэтилкарбонате (1ОО мл). Смесь затем перемешивают и нагревают при кипении с обратным холодильником. в течение 3 ч. К охлажденной суспензии добавляют небольшое количество метанола для. разрушения любого остающегося ко/1ичества гидрида натрия, и смесь затем выливают в эфир (1 л) для получения твердого вещества,которое собирают, хорошо промывают эфиром. Это твердое вещество (16 г) суспендируют в диметил формамиде (40 мл), и добавляют йодистый метил (30,0 г). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником на паровой бане в течение 1 ч. Смесь охлаждают и выливают в воду (200 мл) для получения масла, которое экстрагируют зтилацетатом, промывают три раза водой, и, после сушки над сульфатом магния, выделякзт путем выпаривания под Уменьшенным давлением. .Оставшееся масло (4,8 г), которое содержит диэтил-сС- б-хлор-1-(4-хлорбензил)-1,2-дигидро-2-оксохинол-4-йл -о --метил малонат, растворяют в смеси этанола (50 мл) и водной 40 вес.%-ндй гидроокиси натрия (4 мл) и нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. Полученную суспензию выливают в воду (2Ор мл ) для получения раствора, величину рН которого доводят до 3 путем добавления концентрированной соляной кислоты. Осадок собирают путем фильтрации, промывают водой, хорошо сушат и пёрекристаллизовывают из водного этанола с получением d - б-хлор-1-(4-;. -хлорбензил) -1,2-дигидро-2-оксохинол-4-ил -пропионовой кислоты, т.пл. 192,5193, (с разложением), с выходом 43%. Аналогичным образом, однако при использовании в качестве исходньж веществ соответствующих замещенных 1-бензил-1,2 -дигидро-4-метил-21 -оксохинолинов и, используя необходимые йодистые алкилы, получают с выходом 30-62% следующие боёдинения формулы V , приведенные в табл. 2i
(т)
J.3 Очищенный путем растворения в 2 н, зации с 2 N соляной кислотой,.
Необходимые соответствующие замешенные 1-бенэил-1,2-дигидро-4-метил-2-оксохинолины описаны в примерах -. 55. Следующие дополнительные исходные вещества получаются подобным образом, как описано Для исходных веществ в примерах 1-55.
1-( 2,4-дихлорбензил )-1,2-дигидро-4-метил-2-оксохинрлин, т.пл. 138-13Т С; и 1-{3,4-днхлорбенэил)-1,2-дигидро-6-фтор-4-метил-2-оксохинолин, т.пл. 182183 С.
Пример 73, Этиловый эфир 1-(4-хлорбензил )-1,2-дигидро-2-оксохинол-4-илпировиноградной кислоты (25 г) растворяют в концентрированной серной кислоте (100 мл) и нагревают при 8О С до тех пор, пока испытуемый образец не будет больше давать положи14 Таблица 2
648090
тельную окрашенную реакцию с водным раствором хлорного жеяеза (от 2 до 3 ч). Смесь затем охлаждают, выливают в ледяную воду 1 л),образующуюся смесь отфильтровывают, и твердый остаток промьгеают водой, сущат и кристаллизуют из этанола с получением l-(4-xлopёёkзил)-1,2- игидро-2-оксохинол-4-илуксусной кислоты, т.пл. 208-209С, выход
..
Исходное вещество ..получают следующим образом.
Гидрид натрия (18 Г|,6О вес.% дисперсия в ,масле, отмытая, как описано
В примере 1). пёремещивают в сухом диметилформамиде (300 мл) и добав;1яюг 1-т(4-хлорбензйл)-1,2-дигидро-4-метил-2-оксохинолин (64,7 г), а затем диэтилоксалат (55 г). Смесь перемешивают при водном аммиаке и перекристалли. комнатной teMnepatype в течение 2,5 ч с периодическим внешним охлаждением для поддержания темпер)агуры ниже 25 С Добавляют эфир. (2 л) и смесь отфильтровывают. Твердый остаток промывают эфиром (500 мл) и затем суспендируют в диметилформамиде (200 мл) и подкисляется до рН 2 путем ДоВайёнгга коттцентрированной соляной кислоты. Получен ную смесь добавляют к воде {3 л), и смесь отфильтровывают, и твердый остаток промывают водой (2 л), хорошо сушат и кристаллизуют из этанола с получением этилового эфира 1-(4-хлорбензил)-1,2-д игнд ро-2-оксохинол-4-илпировиноградной кислоты, т.пл. 180-182°С, Пример 74. Смесь 1-о-хлорбен аил-4-метил-6-метокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолина (2,5 г), освобоЖдёЙЙого от масла гидрида натрия (полученного из 2,5 г 50 вес.% суспензии, как описано в примере 1) и диэтилкарбоната (50 мл) нагревают в течение 1 ч до кипени й кип1чёнйё с обратным холодильником под держиваКзт в течение 3ч. Смесь охлаждают и обрабатывают метанолом (2 мл) для разрушения избыточного количества гидрида натрия. Добавл$ш т эфир (200 мл) и желтый осадок отфильтровывают, промывают эфиром (5О мл) и сушат, и затем суспендируют в диметилформамвде (1ОО мл), содержащим йодистый метил (4 мл). Через 24 ч после выдерживания при комнатной температуре смесь разбав ляют водой (200 мл) и водную смесь экстрагируют эфиром (3x100 мл). Объединенные эфирные экстракты промывают водой (2x100 мл) и сушат над сульфатом Мйгния, а эфир выпаривают. Остаток который содержит диэтил-о6-(1,0-хлорбенаил-в-метокси-2-oKco-l, 2-дигидрохинол-4-ил)-оС.-метид 1алонат, растворяют и растворе гидроокиси калия (3,6 г) в воде (4 мл) и этаноле (100 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в теч ние 1 ч, охлаждают и разбавляют N-соляной кислотой (100 мл). Полученную смесь отфильтровывают, твердый остаток промывают водой и кристаллизуют из метанола i (100 мл) с получением оС- (1 -О-хлорбензил-6 -метокси-2 -оксо-1,2-аигвдрохинол-4-ил) -пропионовой кислоты, т.пл. 187-1 , выход 43%. 0-Хлорбенаильное п{)оизводное, исполь зрвоиное в качестве исходного вещества, получается следующим образом. Раствор 2-хлорбензальдегида (70 г) и 4-метоксианилина (61,5 г) в толуоле 9016 (750 мл) кипятят с обратным холодильником при разделении по методу Дина и Старка до тех пор, пока не перестанет отбираться вода (при прочих равных условиях 1 ч). Толуол отгоняют в вакууму а остаток растворяют в метаноле (1,5л). Метанольный раствор обрабатывают при комнатной температуре боргидридом натрия (60 г), добавляемым порциями таКИМ образом, чтобы при слабом охлаждеНИИ температура поадерживалась при 40-50 С. Раствор затем кипятят в течение 15 мин, разбавляют водой (1,5л) и водную смесь экстрагируют эфиром (3x200 мл). Объединенные эфирные экстракты промывают водой (2x100 мл), сушат (), и выпаривают с получением N-(4мeтoкcифeнил)-2-xлopбeнзйлaминa кЬричневого масла, инфракрасная V anc3400, 1618 см, который непосредственно используют в следуюшей стадии.;. Указанное бензиламинное производное (42,6 г) растворяют в ледяной уксусной кислоте (400 мл), содержаший ацетат ртути (5,5 г), и к раствору добавляют дикетен (17,4 г) при комнатной температуре. Смесь перемешивают и .нагревают до 4 О с, и. когда экзотермическая реакция уменьшается, смесь нагревают при 70 С в течение 15 мин. Затем смесь охлаждают и разбавляют водой (700 мл), и водную смесь экстрагируют эфиром (1x300 мл, 2x200 мл). Объединенные эфирные экстракты последовательно йромывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрий и водой и затем сушат ( KjCOg ) и выпаривают с получением коричневого масла. 1710, 1650 см . Масло добавляют по каплям к перемешиваемой концентрированной. серной кисзлоте (100 мл) при 70°С. Перемещиваемую смесь выдерживают при 20с в течение 10 мин после завершения добавления и затем выливают в ледяную воду (500 мл). Водную смесь экстрагируют хлороформом (1x500 мл, 2x200 мл) и объединенные хлороформные экстракты промывают водой, сушат (MgSO.) и выпаривают. Остаток кристаллизуют из метанола (120 мл) с получением 1-о-хлорбензип-4-метш1-6-метокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолина, т.пл. 177-179С. П.р и м е р 75. Подобным образом, как описано в примере 74, 1-п-хлорфенил-6-метокси-4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин дает с1б-(1-п-хлорфенил-6-метокси-2-оксо-1,2-дигидрохинол 4-ил)-пропионовую кислоту, т.пл. 177178 С, выход 60%.
П-хлорфенипьное производное, использованное в качестве исходного вещества, получают следующим, образом.
Раствор 4-метокснацетанилида (ЗОг) и 1-хлор-4-йодбензола {69 г) в нитробензоле (25О мл), содержащий карбонат калия (14 г) и медную бронзу (0,8 г), кипятят с обратным холодильником в течение 32 ч. Нитробензол удаляют путем перегонки с вод5тым паром и остаток экстрйгируют эфиром с водяным паром (эфирбм 3x200 мл). Эфирный раствор промьюают водой, сушат (MgfSQ) и выпаривают. Раствор остатка (36,2 г в 2 N-этанольном растворе гидроокиси калия (25О мл)кипятят с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждают и разбавл$пот водой (1200 мл) Водный раствор экстрагируют хлороформом (2x250 мл) и объединенные экстракты промывают водой (2x250 мл), сушат (MgSQii.) и выпаривают с получением темно-красного твердого продукта (26,6 г), который при кристаллизации из петролейного эфира (т.кип. 40-6О С) дает 4-хлор-4 -метоксидифениламин (10 г), т.пл. 52-53 С. Раствор остатка (из выпаренного маточного раствора) в смеси эфира (25 об.%) и петрблейно- го эфира (т.кип. 40-60 0) пропускают через колонку, заполненную силикагелем (250 г), и из элюата получают дополнительное количество продукта.
Сульфат ртути (43,2 г) добавляют к раствору 4-хлор-4 -метокс1я})ениламина (17 г ) в ледяной уксусной кислоте (25О мл) при температуре окружающей среды. К перемешиваемой смеси добавляют дикетен (2 мл) и смесь нагреваОчистка путем растворения в 2 н. водном под действием 2 N соляной кислоты.
ют ДО , чтобы инициировать реакцию. Дикетен (10 мл) добавляют по каплям таким образом, чтобы поддерживать температуру 40-50° С. Смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем выливают в воду (1,2 л). Водную смесь экстрагируют эфиром (3x200 мл) и объединенные экстракты промывают насыщен0ным водным раствором бикар -оната натрия. Освобожденный от кислоты эфирный экстракт промывают водой (2х20Омл), сушат MgSOn и выпаривают с получением К-ацетоацетил-4-хлор-4-метокси5дифенкламина в виде красного масла, .,- 1665, 1720 см , которое исЛпиКС
пользуется.непосредственно в следующей стадии.
Указанное ацетоадетильное производное (12 г) добавляют порциями к перемешиваемой концентрированной серной кислоте (12 мл) при комнатной температуре. Смесь медленно нагревают и затем выдерживйяэт при 60°С в течение
5 3 ч. Смесь охлаждают и выпаривают в воду (500 мл), и водную смесь экстрагируют хлороформом (ЗхЮО мл). Объединенные экстракты промьтают водой (1ОО мл), сушат MgSOjj. и выпаривают
0 с получением оранжевого масла, которое кристаллизуют при обработке этанолом с получением при фильтрации 1-п-хлорфенил-4-метил-6-метокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолина, т.пл. 234-235°С.
5
Примеры 76-83. Повторяют способ, описанный в примере 1, однако в качестве исходного вещества испольэу ют соответствующее 1-бензил-1,2-дигидро-4--метил -2-оксохинолиновое производное, и таким образом получают следующие соединения с выходом 25-60%, приведенные в табл. 3.
ТаблицаЗ аммиаке и переосаждение
ИсЭШдныё вещества, использованныеют следующие точки плавления, пртаепри получении указанных выше соединений, получают, как описано выше, и имеОчищенный путем хроматографии на колонке, заполненной
сипикагепем; элюврование диэтвповым эфиром. П р и м е р ы 84-88. Следующие соединения формулы 1 , где К является вбдородом, получают подобным образом, leak ойнсано в примере 57, из соСН 4-Хлор 156-158
165-166
Ch 6-Метил 4-Фтор
дённые в табл. 4.
Таблица 4
ответствующих исходных веществ с выходом ЗО-бО% и температурой плавления, приведенной в табл. 5.
Та б л и ц а
Примеры 89-98. Следующие соединения формулы IV получают подпб21648О9022
ным образом, как описано в примере 1,выходом 11-57% и температурой плавиз соответствутощих исходных веществ сления, приведенной в табл. 7,
СНгСОгН
(VI)
Т а б л и ц а
Н6-Метил
Метил Этил Т а б ли ц а 8
141-142
148-150 116-118
23
П p и tvf ё p ы . СлеЙу:ЬШиё соединения получают подобным обрйзЬй, как описано в примере 1, и;з ciobfteetcrвуййцих исходных веществ: 6-фтор-1-.(нафт-2-йпметш1 )-.1,2-дигядро-2-оксо-. хинол-З-йпуксусная Кислота, тг.пл. (19%) {выход), кристаллйзовдшая из : толуола (пример 1О6); и хлоргидрат 1-(пирид«2-ипметил)-1,2-дйгйдро-2-оксохйнол..;4-илуксусной кислоты, t,nn. 210-212 С (15%-ный выход), после промывания этанолом (пример 107). Исходные вещества получают аналопййым образом, как описано в примере 1, и
Приме р ы 104-ltJB: iflyib.щие соединения формулы I , где R водород получают с выходами 27-65%
64809024
. , Продолжение таблицы 6
имеют следукииие очкй плавлеЬйя: 6-. -с|)тор-.1-.(.ипметш1 )-4-метил-1,2-ДЙгвдро 2-оксохинЬлиН, т.ПЛ, 146 - ;147С; 1-(пирид-2-ш1метил)-4-мётил-. 1,2-дигидро-2 оксохинолин, т.пл. 129
1зо°с. : .
П р и м°е р ы 99-103V Следующие соединения формулы I , где 1 - водород, получают подобным образом, как описано в примере 57, однако из йодистого метила и соответствующих замещенных 1-бензип-1,2 игйдро-4-метго1-2-оксохинолинов с ййхоД ом 20-62% и температурой плавления, приведенной в табл.9.
Таблица 9
подобным образом, как описано в примере 1, однако из соответствуйщкк исходных веществ приведенных в табл. 10Метил Н 6-Метил 3,4-Ди120 СН,
Метил Н
121 СН Метил Н 6-Хлор 3,4-Ди122 СН,
1-Бензил-, 2-дигндро-4-метил-2-оксохинолины формулы .III , где R является, водородом, необходимые 6 качестве исходных веществ для
Соответствующие новые Замещенные 1-бензил-1,2-д игlадpo-4-мeтил-2юкcoxинoлш ы формулы 1П, где R и водород, используемые в качестве исход648О9О
26
10 Т а б л и ц а хлор фенил
3,4-Ди- 204-205 Этанол метилфенилхлорфенил
указанных выше примеров,получают, как описано выше, иимеют следующие точки плабления,приведенные в табл. 11.
Таблица 11
ных веществ в указанных выще примерах, получают, как описано выще, и имеют следукндне точки плавления, приведенные в табл. 12. 261-262 Метанол/ /ДМФ (2:1 об/об.) 229-231 Этанол
27
2-МетялЭтанол-172-174
7-Метип
4-ХлорЦиклогексан154 Т-Метил
Н 2 б-Метил Примеры 109-130. Способом, подьбным описанному в примере 1 или 57, из соответствующих 1-замещенных 4-метил- или этил-2-оксохинолинов фор-20 мулы III получают с выходами 10-45%
648О9028
Таблица 12
-Циклогексан152
Циклогексан110-112 следующие хинолин 4-парафиновые кислоты формулы I , где в обеих формулах I и III кольцо V представляет фенильный радикал и А - метиленовый радикал, представленные в табл. 13. оТаблица 13
29
Примеры 131-139. Способом, подобным описанному в примере 1 или 57, нз соо-гаетствукядих 1-замёщенных 4 метш1 или этип-2-оксохййолинов форMe -GH,j-CH CH131
Н
132 СНд Н -СН 2
133 Н Н -СН134 CHj Н -СН.
135 СН Н CH, Н -СН 137Н Нд -CHg30
648О9О Продолжение табяийы хЗ
мулы III получают с выходами 15-57% следукзщие хинолин-4-парафиновые кислоты формулы I J приведенные в табл. 13а.
Таблица 13а
С. E-tOH
1,70
О
CgHjOH EtOH186
- CHjOH МеОН2О5-207
QgH OCOCH -бензин 165-167
EtOH 19S-2OO
МеОН19О
СН.ОН МеОН19О-192
Ъ разложение Ф о IP м у л а и 3 о б.р е т е н и я Способ пол учении хвнолововых производных формулы I :Где А является прямой связью, С -С елквпеновым или ,-алкениленовым -радикалом;-: / ..: ..:-;.-.,-; --- R - атом водорода та гаЛргёв или С -С -алкильный радикал; R - водород вли С -С -влкипьный .радикал;-..,; .. -. .-- -. ёензбльцбё кблшо X. может оэде| жать Хипн 2 заместителя, выбранных из атоМов галогенов, Ь ..е -алкипьного С -С.-алкЬксияьного, .-aJUuwTHO- трифторметйиьнрго, С -Сд-алкщендиок сильного, иш-ро-, амино-, С; -С -алкня.амйшаого, ди-{С -С -алКип)-амшгаого и Ъ Ся-йлканбиламинного радикалов или из С - рареяюксЕйьных радикалов произвольно замещенных галогеHi; . , . . V. -кольцо У является фенильным радика лом, может содержать 1,2 ши 3 заместителя, выбJiaннш: из атомов галогенов, С -С -алкипмого, кьксильного, С.-С|/-алкиятио- кипсульфинвльного, Су-Сд-алкипсульфонильногО, (- лкиламинног6, ди-(С -С -алк1т)-амшгаого, нитро- циано-, трифторметидьногр и С -С -алкоксиалкильного радикалов или из С -С д-арип ных радикалов, которые могут быть замещены 1 или 2 ат0к1амй галогенов; или кольцо У является нафтильным ипи моноийклическим гетероциклическим радикалом, который может содержать 1 или
Продолжение таблнш: .1 За C,j,HgOH EtOH 1811832 заместителя, выбранных из атомов галогенов, С|-С -аль:ильного н С.-Схалкоксщьного радикалов; ипи их солей, отличающийся тем, что малонат формулы II и -е-сов & R , X, А н У имеют указанные выше значения и R яхляется С.-Сд-алкоксияьным радикалом, иЛи его соль подвергйют гвдролизу и декарбоксилированвю одновременно или последовательно, с выделением целевого продукта в . свободном виде ши в виде соли. 2, Способ по п. 1, о т л и ч а ю 1щ н и с я тем, что, в том случае, ког да процесс гидролиза и декарбоксилированЕЯ проводят одновременно, малонат формулы II подвергают взаимодействию с неорганической кислотой в присутствии воды при 5О-150 С. 3. Способ по п, 1, о .т д: iji ч а ю щ и и с я тем, что в том, случае, когда процесс гидрЬли и декарбоксипировакия осуществляют последовательно, малонат формулы II подвергают взаимодействию с неорганическим основанием в присутствии воды при 50-1 , с последующим прдкислением полученной соли замещённой малоновой кислоты неорганической кй слотой и декарбоксилйрованием замещенной малоновой кислоты при 50-1 ЗОс. Приоритет по признакам: 20.03.75. А - прямая связь, метилен или этилен; R - атом водорода или атом галогена или С чС -алкильный радикал; R - водородом или .- лкиль н.лй радикал; X может содержать 1 или 2 заместителя,- выбранных из атомов галогенов, С -С -алкильного, С -С -алкоксильного, С -Сд -алкщтио, трифторметильного, С .-Cj-алкилендиоксильного нитро, амино-, С -С -алкиламинного, ди-(С -С -алкшг)-аминнрго и С -С -алканоипаминного радикалов и из , -аралкоксильных радикалов, произвольно замещенных атомом галогена, у. является фенильным радикалом, который может содержать 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из атомов галогенов, Qj -алкильного, С -С -алкоксильного, С -Сх-апкилтио-, С -С -алкилсульфиниль ного, О,- Сд-алкш1сульфонильного, С.-С -алкиламинного, дн-(С -С -алкил)-аминного, нитро-, циано-, трщ)торметильного и Ce-Cg-алкоксиалкипьного радикалов или из С,-С о-арш1ЬНых радикалов, которые могут быть замещены 1 или 2 атомами галогенов; , Конвенционный приоритет от 14 октября 1975 г. согласно заявке № 42043/75, поданной в Патентное Ведомство Великобритании, устанавливается по признакам: i.l6.75 где У - нафтидьный или моноциклический гетероциклический радикал., который может содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из атомов гало1-енов,С - Сф -алкильного и С,-С влкоксильного радикалов. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Бюлёр К., Пирсон Д. Органические синтезы, М,, Мир, 1973, ч. 1 «;.6566, ч. il , с. 223.
