3978 Смесь 3 этоксикарбонил- -окси-6,7,8-трифторхинолина (3,0 г), безводного карбоната калия (7,6 г , иодистого этила (8,8 мл) и N ,М-диметилформамида (ДНЛ ) (100 мл нагрева ют, перемешивая при 90-100 0 в течение 10 ч. Реакционную смесь выпаривают досуха, добавляют воду, собирают получеиный остаток, промывают водой и сушат„ Остаток растворяют в дихлррметане, фильтруют и выпаривают, К остатку добавляют 18%-ную соляную кисло ту (50 мл ) и этанол (25 мл). Смесь кипятят в течение 2,5 ч. После охлаждения остаток филглруют, промывают водой и сушат. Остаток перекристаллизовыоают из смеси ДМФ и этанола и получают 2,1 г 1-этил-1,4-дигидро-(-окси-6,7,8-триЛторхинолин-З-карбоновой кислоты в виде бесцветных иголь члтых кристаллов, т.пд. 239-2б1°С. Найдено, %: С 53,30; Н 2,88; NS.2k, Вычислено, %: С 53.15; Н 2,97; N5,16, Исходное соединение - 3-этоксикарб ,нил- -окси-6,7,8-трифторхинолин - получаот следующим способом. ./J Смесь 2,3,-трифторанилина (,9 г) и сложного диэтилового эфира этоксимеуиленмалоновой кислоты (7,2 вг; нагревают при 120-1 0С в течение 1 ч„ После охлаждения к смеси добавляют простой дифениловы эфир (50 мл) и кипятят в течение 30 мин. После охлаидения к смеси добавляют бензол, осадок фильтруют, промывают бензолом сушат и перекристаглизовывают из ДМФ в результате чего получают 5,7 г 3-этоксикарбонил- -окси-6,7,8-трифторхинолина в виде бесцветного порошка, т.пл 280-283 С (разложение). Найдено, I: С 52,83; Н 2, N 5,10. Вычислено, %: С 53,15; Н 2,97; N 5,16. Пример 2. Гндрохлорид 1-этил -6,8-дифтор 1 , -дигидро- -оксо-7,-{1-пиперазинил)хинолин-3-карбоноаой кислоты. Смесь 1-ЭТИЛ-1 ,4-дигидро-|-оксо-6,7,0-трифторхинолин-3-карбоновой кислоты (1,35 г), пиперазина (2,2 г) и пиридина (10 мл) кипятят в течение 6 ч. Реакционную смесь выпаривают досуха, К остатку добавляют разбавленную соляную кислоту и доводят рН ереды до величины 1, выпавший оса 4 ок фильтруют. Остаток перекристаллиовыгзают из воды и получают 1,45 г гидрохлорида 1-этил-6,8-дифтор-1,игидро-4-оксо-7(1-пиперазинил)хинолин-3-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, т.пл.300 С. Найдено, %: С .51 ,07; Н k,73; N 11 ,18, Вычислено, %: С 51,1; Н ,85; 11, Пример 3. 1-Этил-6,8-дифтор-1,-дигидро-1-оксо-7-(-метил-1-пиперазинил)хинолин-3-карбоновая кислота. Смесь гидрохлорида 1-зтил-6 ,-8-дифтор-1,4-дигидро- -оксо-7-(1-пипераЗинил)хинолин-3-карбоновой кислоты (0,75 г) формиата натрия (0,27 г), муравьиной кислоты (А мл) и раствора формальдегида (4 мл) кипятят в-течение 5 ч. Реакционную смесь выпаривают. К остатку добавляют воду (10 мл), рН раствора доводят до 7 с помощью 10 -ного раствора гидроксйда натрия и экстрагируют дихлорметаном„ Органический слой промывают водой, сушат безводным сульфа ° натрия и выпаривают. Остаток перекристаплизовывают из смеси ДМФ и этанола, в результате чего получают г 1-этил-6 ,8-дифтор-1 ./«-дигидро- -оксо-7-t 4-метил-1-пиперазинил}хинолин-3-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 2А5-2А6°С, Найдено, %: С 57,97; Н 5, N 12,02. С 58,11; Н 5,(5; Вычислено, N 11,96, П р и м е р . 8,9-Дифтор-6 ,7-дигидро-5-метил-1-ОКСО-1Н,5Н-бензо i,i хинолизин-2-карбоновая кислота., Смесь 5,6-дифтор-2-метил-1,2,3,-тетрагидрохинолина (5,0 г) и сложного диэтилового эфира этоксиметиленмалоновой кислоты (5,9 г) нагревают при 120-130С в течение 5 ч. После (дения к смеси добавляют полифос(Ьорную кислоту tO г и нагревают при перемешивании до 120-13П С в течение 20 мин. После охлаждения к смеси добавляют воду (80 мл), концентрированную соляную кислоту (30 мл) и кипятят в течение 3 ч- Реакционную смесь охлаждают и разбавляют водой. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и-сушат. Остаток перекристаллизопывают из смеси ДМФ и этанола,
в результате чего получают (,5 г 8,9-дифтор-6,7-дигидро-5-метил-1-оксо-1И,5Н-бензо fi, j хинолизин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 287-288°С. .
Найдено, % С 60,38; Н 3, N ,9.
Вычислено, % С 60,22; Н 3,97; N 5,02.
Исходное соединение - 5,6-дифтор2-метил-1,2,3, -тетрагидрохинолин получают следующим образом.
К смеси ,1-бром-3,-дифторбензола (27 г) и концентрированной серной кислоты (30 мл) при перемеижвании по каплям добавляют азотную кислоту (11,2 г)при 20-30С и перемешивают затем в течение 2 ч при 50-6П°Г,„ Смесь помещают на лед, экстрагируют бензолом, промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия и выпаривают, в результате чего получают 32,7 г 2-бром-А,5-дифтор-1-нитробензола в виде желтого маслянистого вещества,
2-Бром-4,5-дифтор-1-нитробензол (32,7 г) при перемешиваниидобавляют к смеси порошкового железа (б9 г), концентрированной соляной кислоты (6,8 мл) и воды (500 мл) при 80-90°С затем перемешивают в течение 2 ч при 83-90°С. После охлаждения смесь подщелачивают карбонатом калия, экстрагируют бензолом, промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия и выпаривают.
Оставшийся маслянистый остаток пергоняют, в результате чего получают 19,5 г 2-бром-,5-дифторанилина в виде маслянистого вещества, т,кип. 120125°С (27 мм рт„ст.)„
При перемешивании к смеси 2-бром-,5 дифторанилина (19,5 г) и полифосфорной кислоты (100 г) добавляют сложный эт шовый эфир ацетОуксусной кислоты (13 г) и перемешивают при в течение 2 ч„ Смесь охлаждают и нейтрализуют 10%-ным раствором гидроксида натрия. Выпавший осадок фильтруют, промывают водой и сушат. Остаток перекристаплизовывают из ДМФ и получают 11,3 г 8-бром-5,6-дифторг -окси-2-метилхинолина в виде бес цветных игольчатых кристаллов, т.пл. 278-279 С.;
Смесь 8-бром-5,6-дифтор-4-окси-2-метилхинолина (11,3 г) и оксихлорида. фосфора (100 мл) кипятят в темение 5 м. Избыток окгихлорида фосфора выпаривают и остаток нейтрализуют водным раствором карбоната калия в условиях охлаждения льдом. Осадок экстрагируют дихлорметаном., промываю водой, сушат безводным сульфатом натрия и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из этанола и получают 9,3 г 8-бром- -хлор-5,6-дифтор-2-метилхинолина в виде бесцветных игольчатых кристаллов, т.пл, ItOU2°c;
Смесь 8-бром- -хлор-5,6-дифтор-2-метилхинолина (9,3 г), ацетата натрия (5,2 г), уксусной кислоты (100 мл и 100 палладия на активированном угле (3,0 г) подвергают гидрогенизации при комнат.ной температуре до окончания поглощения водорода. Смесь фильтруют, упаривают и подщелачивают водным раствором карбоната калия. Затем ее экстрагируют дихлорметаном, промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия и выпаривают, в результате чего получают 5,3 г 5,6 дифтор-2-метилхинолина.
Смесь 5,6-дифтор-2-метилхинолина (5,3 г), двуокиси платины (0,3 г) и метанола (150 мл) гидро.генизируют при комнатной температуре при давлении
ЛО атм до полного прекращения поглощения водорода. Смесь фильтруют и выпаривают, в результате чего получают 5,0 г 5,6-дифтор-1,2,3, -тeтpaгидpo-2-мeти лхинолина,
Пример 5 Гидрохлорид 9-фтор-6 ,7-дигидро-5 метил-1-оксо(1-пиперазинил )-1H,5H-6eH3o i,j хйнолизин-2-карбоновой .кислоты.
Смесь 8,9-дифтор-6,7-Дигидро-$-метил-1-оксо-1Н-5Н-бензо 1, j xинoлизин-2-кapбoнoвoй кислоты (1 , г), пиперазин (2,2 г) и N-пиколина (5 мл) кипятят в Течение 7,5 ч- Смесь выпаривают
.до.суха и подкисляют соляной кислотой. Выпавший осадок фильтруют и перекристаллизовывают из смеси воды и этанола в результате чего получают 1,0 г гидрохлорида 9 ФТор-6,7-дигидро-5-метил-1 -оксо-8 (.1 -пиперазинил )-1 Н ,5Н-бензо
i,j хинолизин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов;, т.пл. 300°С. . Найдено, %: С 52,25; Н 5, .
-l.. .
.вычислено, %: С 52,30; Н 5,97; N 10,17. 79 6. 9 Фтор-6,7-дигидП р и м е р ро-5 метил-1 -оксо-8- ( -метил-1 -пиперазинил ) 1Н, 5Н-бензо П,,хинолизин-2-карбоновая кислота. Смесь гидрохлорида 9-фтор-6,7 Дигидро-5 метил-1-оксо-8-(1-пиперазинил -1Н ,5H-6eH3o i, j хинолизин-2-карбоновой кислоты (0,9 г), формиата натрия (0,6А г), 87%-ной муравьиной кислоты (5 мл) и 37 -ного раствора (Х)рмальдегида (5 мл} кипятят в течение 5 ч. Смесь выпаривают досуха и добавляют водный раствор гидроксида натрия, Щелочной раствор нейтрализуют уксусной кислотой и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водой, сушат безводным сульфатом натг рия и выпаривают. Твердый остаток перекристаллизовывают из смеси ДМФ и этанола и получают 0,70 г :)-фтор-6,7-дигидро-5-метил-1-оксо-8- li-метил-1-пиперазинил )-1Н,5Н-бензо 1,Зхинолизин-2-карбонЬвой кислоты в виде бесцветных игольчатых кристаллов, т.пл. 2б1-2бЗС. Найдено, %: С 63,5; Н 6,20; N 11,65. V l aNjF Вычислено, g: С 63,50; Н 6,17; N 11,69. Пример 7. 8-Хлор-1-этил-6,7-Аифтор-1,1 -дигидро- -оксихинолин-3-карооновая кислота. Смесь сложного этилового эфира 8-хлор-6,7-ДИфтор-1,4-дигидро- -оксохинолин-3-карбоновой кислоты (12,0 г) безводного карбоната калия (29 г), йодистого этила (33,6 мл) и ДМФ (300 мл) перемешивают при 90-100 0 в течение 12 ч. К смеси добавляют без водный карбонат калия (И,5 г), йодис тый зтил (16,8 мл) и нагревают, перемешивая при до-100 0 в течение 9,5 ч Смесь упаривают досуха, добавляют воду, экстрагируют дихлорметаном и вып ривают. К остатку добавляют соляную кислоту (100 мл) и кипятят в течение 4 ч. К водному раствору добавляют воду (200 мл) и экстрагирует :дихлорметаном. Дихлорметановый слой промывают и выпаривают. Остаток перекристаллиэовывают из смеси ЛМФ и этанолд, в результате чего получают 5,7 г 8-хлор-1-этил-6,7-Дифтор-1,4-ди гйдро-4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты в виде бесцветных игольчатых кристаллов, т.пл. 215-217 С. .. 7 Найдено, I: С 50,40; И 2,72;. N 4,93. С,2 8 з2С.8 С 50,11; Н 2,80; Вычислено, N 4,87. Исходное соединение - сложный этиловый эфир 8-хлор-6,7-Дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты - получают следующим образом. 2-Хлор-3,4-дифторанилин (9,6 г) и сложный диэтиловый эфир этоксиметиленмалоновой кислоты (12,8 г) смешивают и нагревают в течение 2 ч при 120-130 С. После охлаждения к смеси добавляют простой дифениловый эфир (100 f-tn) и кипятят в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают, промыве ют бензолом и сушат. Остаток перекристаллизовывают из ДМФ, в результате чего получают 13,3 г сложного этилового эфира 8-хлор-6,7-дифтор-1,4-дйгидро-4-оксохинолин-З-карбоновойкислоты в виде бесцветного порошка, т.пл. 292-293°С (разложение). Пример 8. Гидрохлорид 8-хлор-1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)хинолин 3-карбоновой кислоты. Смесь 8-хлор-1-этил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоноаой кислоты (0,б5 г), пиперазина (1,0 г) и пиридина (5 мл) кипятят в течение 30 мин. Реакционную смесь упаривают и подкисляют соляной кислотой. Выпавший осадок собирают и перекристаллизовывают из смеси воды и этанола, в результате чего получают 0,60 г гидрохлорида 8-хлор-1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4 оксо-7-(1-пиперазинил) -хинолин-3-карбоновой кислоты в виде бесцветного порошка, т.пл. . Найдено, %: С 49,30; Н 4,59} N 10,25. C H OjNjFCl-MCl 1/4С2Н ОН. Вычислено, %: С 49,33; И 4,89; N 10,46. Пример 9. 8-Хлор-1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7(1-пиперазинил )хинолин-3-карбоновой кислоты {П,25 г), формиат натрия (0,5 г), 87%-ную муравьиную кислоту ( 5 мл) и 37ч-ный раствор формальдегида (5 мл смешивают и кипятят в течение 6,5 ч. Раствор упаривают и подщелачивают водным раствором гидроксида натрия. ЩеНочиый раствор нейтрализуют уксусной кислотой, экстрагируют дихлорметаном и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из этанола, в результате чего получают 0,21 г 8-хлор-1-этил-6-0тор-1 , -дигидро- -оксо- 7- М метил-1-пиперазинил)хинолин-3 карбоновой кислоты в виде бесцветного порошка, т.пл. 213-216°С.
Найдено, %: С 5,98; Н 5,20; N 11,1.
J)3N,FCM/fH20.
Вычислено, %: С ,8ij;.H 5,28; N 11,29.
Пример 10. 1-Этил-6,8-дифтор-1 , -дигидро-7-( метил-1-пиперазинил )- -оксохинолин-3 карбоновая кислота.
Смесь 1,35 г 1-этил-6,7,8-трифтор-1 , -дигидрО 4-оксохинолин-3 карбоновой кислоты, 2,5 rN -метилпиперазина i й иг пиридина. кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, Смесь выпаривают досуха, нейтрализуют водной уксусной кислотой и экстраги-г руют дихлорметаном. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси диметилформамида и этанола, получают 1,5 г (86) 1-ЭТИЛ-6 ,8-ди Ьтор-1 ,4-дигидро 7-( -метил-1 -пиперазинил )- -оксохинолин-3-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, т.пл, 2А221 ° С.
Найдено, %: С 57, Н 5.9; N 11,83.
ОпН
Вычислено, %: С 58,11; Н 5, N 11,96.
Эксперимент 1. Антибактериальное действие соединений, полученных согласно данному изобретению, оценивают с помощью стандартного метода агарового разбавления против грамположи(Тельных и грамотрицательных бактерий. Полученные результаты в сравнении с данными для известных соединений представлены в табл. 1. Соединения примеров 2, 3, 5i 6, 8 и 9 более
, чем налидиксиновая (ММ)и пипемидиновая кислот (РРА) против грамположительных и грамотрицатеяьных бактерий.
Эксперимент 2, Антибактериальное действие соединений примеров 2, 3 и 6 определяют методом системных заражений. Результаты испытаний представлены в табл. 2 в сравнении с данными для ЛМ-71i, налидиксиновой (NA), пипемидиновой кислот (РРА) и милоксацина ,(М1Х)„ Системные заражения проводят на мышиных мужских особях С весом 20) внутрибрюшинным способом, с помощью суспензий следующих испытуемых штам;мов в 0,5 мл вытяжки центральной части нсхтга, содержащей 5% муцина: Pseudonranas aeruginpsa 6N11187,.3,3 х X 10 клеток, Settatla. marcescens 6N7377 2,2 X 10 клеток и Stapbylococcus aureiis Smith 3,0 x 10 клеток. Препараты вводят мышам орально дважды в день: сразу после и через f ч после заражения. Терапевтическое действие препаратов оценивают по выживаемости. Сравнение антибактериального действия in vivo проводят на основе средней эффективной дозы (ЕД), рассчитанной по данным анализа- проб. Антибактериальное действие .In vivo соединений примеров 2, 3 и 6 значительно больше, чем активность соединений АМ-715, NA, РРА и милоксацина против системных заражений мышей каждым из типов бактерий.
В табл. 2 даны сравнительные результаты действия соединений примеров 2, 3 и 6, АМ-715, NA, РРА и М2Х против системных заражений (АН-715: 1-зтил-6-фтор-1 ,-дигидро-7- (1-пиперазинил)-А-оксохинолин-3-карбоновая кислота; NA -. налидиксиноввя кислота; РРА - пипемидиновая кислота).
Т а б,л и ц а 1
BacIHus subttUs РС1219 О.Ю 0,20 0,10 Staphytococcus aureus 209Р 0,39 0,39 0,78 0,10 0,20 0,20 6,25 6,25-0,20 0,78 0,78 100 25 .
11 Минимальная инги Организм ililll 1,56 0,783,13 S. aureus ЛТСС1 775 Escfierichla coli HIHJ. 0,05 0,050,025 E. coli ATCC10536 0,05 0,050,05 Proteus vulgaris 3167 0,025 0,050,025 P. vulgnris XK Denken 0,05 0,100,20 Klebsiella pneumoniae IFO 3512 0,025 0,025 0,025 Pseudomonas aeruginosa V-l 0,39 1,56 6,25 P. aeruginosa fF012689 0,78 3,13 6,25 Р. aeruqiriosa 11D1210 3.13 12,5 Р. aerugtnosa 11D1130 0,78 3,13 Salmonella enterltidls 11D604 0,20 0,39 0,39 Shigella sonnet .11D969 0,05 0,05 0,05
Serratia (Tiarcescens 1106.8 0,10 0,20
0,200,39
0,100,20
0,100,20 0,39 0,39 0,20
0,780,20 0,78 0,20 0,39
dls
0,780,78 1,56 0,39 1,56
3,136,25
12,512,5
6,256,25
6,256,25
s
3,136,25
978727
12
Продолжение табл. 1 Соединение
0,39 0,-39 1,56
100 100 100 100
100 100 100 ирующая концентрация, мг/мл по примеру llllL 0,391,56 1,56 100100 0,106,05 0,653,131,56 0,053,131,56 0,050,05 0,053,13З,13 0,050,05 0,393,136,25 0,200,10 1,561,56 0,025 0,05 0,05 3,13 1,56 6,25 10012,5 6,25 3,13 12,5 20025 20050 20025 1,56 ,12,512,5 1,561,56 0,05
13 где или тем, обще
978727
U Таблица 2 Н - этил; R 2 На - пиперазинил, ,-метил-1-пипе.-при кипячении, с выделением целево разинил; 0го продукта в свободном виде или .в R -фтор, хлор или R4,KOTO-виде соли. рне могут вместе замыкатьИсточники Информации, шестичленное кольцо,принятые во внимание при экспертизе их солей, отличающийся 1. Эльдерфилд Р- Гетероциклические что проводят реакцию соединения 45соединения, Т. 6, М., Иностранная й формулылитература, 1980, с. . 30 где R , Rj и R4 определены выше; X - фтор; с пиперазином общей формулы - 35R где R5 водород или метил, в среде органического растворителя.
