Способ получения производных хинолина или их солей Советский патент 1985 года по МПК C07D401/04 A61K31/47 A61P31/04 

OD ровывают и перекристаллизовьгаают из воды, получают О,11 г гидрохлорида 6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1ципёразинил ) -1 -н ,,-пропилхинолин-Зкарбоновой кислоты, т.пл. 279-282 С (с разложением). Найдено, %: С 52,46; Н 5,16; N to,68. Вычислено, %: С 52,65; Н 5,20; N 10,83. Получение исходного продукта 6,7,8-трифтор-1-4,-дигидро- 4-оксо1-н-пропилхинолин-3-карбоновой кисл ты (т.пл. 202-205°С) проводят по методике примера 1 с использованием вместо йодистого метила н-пропилбро мида. Пример 3. Гидрохлорид 1-аплйл-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4оксо-7-(1-пиперазинил)-хинолин-3карбоновой кислоты. , Смесь 0,24 г (1-аллил-6,7,8-трифтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-ХИНОЛИН-3карбоновой кислоты, 0,34 г пиперази на и 3 мл пиридина кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. После высушивают смесь досуха, остаток подкисляют до рН 1 прибавлени ем разбавленной соляной кислоты и охлаждают. Твердый остаток отфильтр вывают и перекристаллизовывают из в ды, получают О,1 г гидрохлорида 1-аллил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4оксо-(1-пиперазинил)-хинолин-3-карб новой кислоты, т.пл. 278-281°С (с разложением). Найдено, %: С 52,65; Н 4,68; N 10,82 С,т«пР2«эО,НСЕ Вычислено, %: С 52,93; Н 4,70; N 10,89. Исходный продукт - 1-аллил-6,7,8 трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-хинолин3-карбоновую кислоту (т.пл. 194197 С) получают по методике примера с использованием вместо йодистого метила бромистого аллкпа. Пример 4. Гидрохлорид 6,8дифтор-2-(2-фторзтил)-1,4-дигидро-4 оксо-7-(1-пиперазинил)-хинолин-3карбоновой кислоты, К смеси 6,7,8-тpифтop-1-(2-фтopэтил)-1 ,4-ДИГИДРО-4-ОКСОХИНОЛИН-3карбоновой кислоты (0,2 г) и пипера зина (0,3 г)добавляют 5 мл пиридина и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Раствори144 тель испаряют и остаток подкисляют, в значительной мере, добавление водного раствора соляной кислоты. После охлаждения твердый остаток отфильтроЁьтают и перекристаллизовывают из воды, получают 0,09 г гндрохлорида 6.8-дифтор-1-(2-фторэтил)-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-хинолин3-карбоновой кислоты, т.пл. 291-294С (с разложением), Найдено, %:С 49,04; Н 4,36; N 10,68. C,cH,,F,N,0,HCE Вычислено, %: С 49,05; Н N 10,73. Исходный продукт - 6,7,8-трифтор1-(2-фторэтил)-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСОХИнолин-3-карбоновую кислоту получают по методике, описанной ниже. 2,2 г безводного карбоната калия, 0,8 г зтидового эфира 6,7,8-трифтор1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, 3,8 г 1-бром-2-фторэтана, 4,5 г йодистого натрия и 30 мп ДМФ смешивают и нагревают при перемешивании в течение 10 ч при 90-100 С. После выпаривания растворителя и охлаждения к остатку добавляют воду и экстрагируют дихлорметаном, Органический слой промывают водой,сушат над безводным сульфатом натрия и вьшаривают. К твердому остатку добавляют смесь 14 мл 18%-ной соляной кислоты и 7 мл этанола и кислую смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Добавляют 14 мп воды и 14 мл этанола к реак1щонной смеси и охлаждают. Остаток отфильтровьгоают и перекристаллизовывают из смеси ДМФ .и этанола, получают 0,34 г 6,7,8-трифтор1 - (2-фторэтил) -1,4-ДИГИДРО-4-ОКСОХИНОлин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 208210°С. Найдено, %: С 49,86; Н 2,37; N 5,01. С,гН,ГцШ, Вычислено, %: С 49,84; Н 2,44; 4,84. 5. Гидрохлорид 6,8Примердифтор-1-(2-фторэтил)-1,4-ДИГИДРО-7(4-метил-1-пиперазинил)-4-оксохинолин3-карбоновой кислоты. Раствор, содержащий 0,34 г 1-метилпиперазина и 3 мл пиридина, добавляют к 0,12 г 6,7,8-трифтор-1-(2-фторэтил)1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты и нагревают с обратным холодильником в течение 6ч. После

испарения растворителя и охлаждения остаток доводят до рН 1 прибавлением водной соляной кислоты. Охлажденную смесь отфильтровьтают и остаток перекристаллизовьгеают из воды, получают 0,08 г гидрохлорида 6,8-дифтор-1-(2фторэтил)-1,4-дигидро-7-(4-метил-1пиперазинил)-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 269-271 С (с разложением), ,

Найдено, %: С 50,12 Н 4,97; N 10,24.

Ci7Hi,F,N,0,HCe

Вычислено, %: С 50,32; Н 4,72; N 10,36.

Пример 6 (2-й способ), 7-(4Аплил-1-пипёразинил)-1-этил-6,8- дифтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСОХИНОЛИН-3карбоновая кислота.

Смесь 0,18 г гидрохлорида 1-этил6,8-дифтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-7-(1пиперазинил)-хинолин-3-карбоновой кислоты, 0,12 г триэтиламина, 0,09 г бромистого аллнпа и 3 мл ДО№ нагревают при перемешивании при 90°С в течение 3 ч, растворитель испаряют. Остаток растворяют в 2 н. растворе гидроксида натрия. Щелочной раствор доводят до рН 7 добавлением водной уксусной кислоты и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют. Остаток перекристаллизовывают из смеси ДМФ и этанола, получают 7-(4-аллил-1-пиперазиншт)-1-этил-6,8-дифтор1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту в количестве 0,055 г, т.пл. 227-230С (с разложением).

Найдено, %: С,59,69; Н 5,52; N 10,89,

Ci9Hi,F.,NjO.,. 1/4 HjO

Вычислено, %: С 59,76; Н 5,76; N 11,00.

Пример 7 (2). 1-Этил-7-(4этил-1-пиперазинил)-6,8-дифтор-1,4дигидро-4-оксохинолин-З-карбоноваякислота.

0,2 г триэтиламина, 0,3 г гидрохлорида 1-ЭТИЛ-6,8-дифтор-1,4г-дигидрог4-оксо-7-(1-пиперазинил)-хинолин3-карбоновой кислоты, 0,19 г йодистого этила и 5 мл ДМФ смешивают и нагревают при перемешивании в течение 3 ч при 90°С, растворитель испаряют. Остаток растворяют в 2н. растворе гидроксида натрия. Щелочной раствор нейтрализуют водным раствором уксусной кислоты и экстрагируют дихлорметаном. Слой дихлорметана промьшают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют. Остаток перекристаллизовывают из смеси ДМФ и .этанола и получают .0,06 г 1-этил-7-(4-этил-1-пиперазинил)-6,8дифтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСОХИНОЛИН-3Q карбоновой кислоты, т.пл. 236-239°С,

Найдено, %: С 58,38; Н 5,74; N 11,31.

.. 1/4

Вычислено, % С 58,45; Н 5,86; 5 N 11,36,

Пример 8 (3). 1-этил-6,8дифтор-1,4-дигидро-7- 4-(2-оксиэтил)1 -пиперазинил J-4-оксохинолин-З-карбоновая кислота.

0 Смесь 0,3 г гидрохлорида 1-этил6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1пиперазинил)-хинолин-3-карбоновой кислоты, 0,2 г триэтиламина, 0,15 г 2-бромэтанола и 5 мп ДШ) нагревают 5 при перемешивании при 90°С в течение 3ч, После вьтаривания растворителя остаток растворяют в 2но растворе гидроксида натрия, нейтрализуют водной уксусной кислотой и экстрагируют Q дихлорметаном. Органический слой промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и отгоняют. Твердый остаток перекристаллизовьтают из смеси ДМФ и этанола, получают 0,08 г 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-7- 4-(2оксиэтил)-1-пиперазинил -4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, т.пл, 225228°С.

Найдено, %: С 56,43; Н 5,62; N 10,93.

.F.

Вычислено, %: С 56,69; Н 5,55, N 11,02,

Пример 9. Гидрохлорид 6,8дифтор-1,4-дигидро-(2-оксиэтил)-4оксо-7-(1-пиперазинил)-хинолин-3-карбоновая кислота.

Смесь 6,7,8-трифтор-1,4-дигидро1-(2-оксиэтил)-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (0,14 г), пиперазина (0,22 г) и пиридина (3 мл) кипятят с обратным холодильником в течение . 6ч, После того, как смесь выпаривают досуха, .остаток сильно подкисляют водной соляной кислотой и охлаждают. Остаток отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды, получают 0,05 г гидрохлорида 6,8-дифтор-1,4дигидро-1-(2-оксиэтил) 4-оксо-7-(1пиперазинил)-хинолин-3-карбоновой кислоты, т.пл, 298-300С (с разложе нием) , - Найдено, %: С 48,94; Н 4,50; N 10,76. ,7F,N,04HCE Вьгаислено, %: С 49,30; Н 4,65; N 10,78. Исходный продукт - 6,7,8-трифтор 1,4-дигидро-1-(2-оксиэтил)-4-оксихинолин-3-карбсновую кислоту получают по методике примера 1 с исполь зованием вместо йодистого метила . 2-бромэтанола. Пример 10. Гидрохлорид 6,8-ДИФТОР-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-7(1пиперазинил)-1-винилхинолин-3-карбо новой кислоты. К раствору, содержащему 0,2 г ги роксида натрия, 2,5 мл воды и 2,5 м этанола, добавляют 0,2 г этилового эфира 7-(4-ацетил-1-пиперазинш1)-1(2-хлорэтил)-6,8-дифтор-1,4-дигидро 4-оксохинолнн-З-карбоновой кислоты и смесь нагревают при перемешивании в течение 3 ч при 80-90°С. После охлаждения смесь сильно подкисляют концентрированной соляной кислотой. Осадок отфильтровьгоают и перекристаллизовьшают из воды, получают гидрохлорид 6,8-дифтор-1,4-ДИГИДРОоксо-7-(1-пиперазинил)-1-винилхинолин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 267 27.0°С (с разложением). Касс-спектр, т/е: 335 (М -НСЕ.). Исходный продукт - этиловый эфир 7-(4-ацетил-1-пиперазинил)-1-(2-хло этил)-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо хинолин-3-карбоновой кислоты получа ют следующим способом. Смесь этилово-го эфира 6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3карбоновой кислоты (4,1 г), безводного 1 арбоната калия (5,2 г) 2-бром этанола (9.5 г) и ДМФ (90 мл) перемешивают при 100°С в течение 10 ч. После выпаривания смеси досуха оста ток обрабатывают водой, экстрагирую дихлорметаном, промывают водой, сушат и испаряют. Твердый остаток перекристаллизовьшают из э.танола, получают этиловы эфцр 6., 7,, 8 -трифтор-1,4- дигидро-1 (2-оксиэтил)-4-оксихинолин-3-карб6новой кислоты (т.пл. 175-177С). Смесь привгеденного вьппе эфира 1(2-оксиэтил)-хинолина (1,2 г), пипе Разина (1,7 г) и пиридина (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. После вьшаривания смеси досуха остаток обрабатывают водой, подщелаченной карбонатом калия, и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водой, высушивают, испаряют, получают этиловый эфир 6,8-дифтор-1,4-дигидро-1-(2оксиэ тил)-4-ОКСО-7-(1-пиперазинил)хинолин-3-карб6новой кислоты. К раствору указанного эфира 7(1-пиперазинил)-хинолина (1,1 г) и уксусной кислоты (6,5 мл) добавляют 0,4 г уксусного ангидрида и смесь перемешивают при в течение 1 ч. После испарения растворителя остаток обрабатывают водой и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водой, высушивают и испаряют, получают этиловый эфир 7-(4ацетил-1-пипераэинил)-5,8-дифтор-1,4дигидро-1-(2-оксиэтил)-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты. К охлажденному льдом раствору, содержащему указанный эфир 7-(4-ацетил- 1 -пиперазинил) -хинолина (1,0 г), пиридин (0,27 г) и хлороформ (30 мл), по каплям добавляют раствор, содержащий тионилхлорид (3,2 г) и хлороформ (13 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Растворитель испаряют. Остаток слегка подщелачивают водным раствором карбоната калия, экстрагируют хлороформом, промывают, водой, высушивают и испаряют. Затем остаток очищают хроматографированием на окиси алюминия, используя в качестве элюирующего агента хлороформ, получают этиловый эфир 7-(4-ацетил-1-пиперазинил ) -1-(2-хлорэтил)-6,8-дифтор1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты. Пример 11. Соль серебра и 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-7(4-окси-1 -пиперидинил) - 4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты. К перемешиваемому раствору, содержащему 235 мг 1-этил-6,8-дифтор-1,4ДИГИДРО-7-С4-ОКСИ-1-пиперидинил)-4оксохинолин-3-карбоновой кислоты, 26,7 мг гидроксида натрия и 3 мл воды, добавляют раствор, содержащий 113 мг нитрата серебра и 2 мл воды. Осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают, получают 284 мг соли серебра и 1-этил-6,8-дифтор1,4-ДИГИДРО-7-(4-ОКСИ-1-пиперидинил)9

4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты, т.пл, lei-lSAC (с.разлоясением). . П р и м е р 12. 6,8-Дифтор-1-(2 фторэтил)-,4-дигидро-7-(4-метил-1пиперазинил)4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

Хлоргидрат (1,0 г), полученный тем же способом, -что в примере 5, растворяют в водр, нейтрализуют водным ргГствором гидроокиси натрия и получившиеся кристаллы собирают путем фильтрации, после чего их перекристаллизовьгаают из ДМФА с получением 6,8 дифтор-1-1(2-фторэтил)-1,4дигидро-7-(4-метил-1-пиперазинил)4-оксохинолин-3-к 1рбоновой кислоты (0,86 г), -в.пл. 2864

Найдено, %; С 55,51; Н 5,20j N 11,16.

CI,H F,N,0,

Вычислено, %: С 55,28{ Н 4,9fJ N 11,37.

Aнт :бaктepиaльнaя активность предлагаемых соединений по отношению к грамполсикительным и грамотрицатель10

181544

ным бактериям, определенная станд ртным методом нанесения бактериальных культур штрихами на агаровую среду, приведена в табл. 1.

. В табл. 2 приведена антибактериальная активность следующих соединений:. АМ-833,предлагаемое соединение 6,8дифтор-1-(2-фторэтил)-1,4-дигидро-7(4-метил-1-пиперазинил)-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; АМ-804 известное соединение 6,8-дифтор-1этил-1,4-ДИГИДРО-7-(1-пиперазинил)4-оксохинЬлин-З-карбоновая кислота; АМ-805 - известное соединение 6,8дифтор-1-этил-1,4-дкгидpo-7-(4-мeтил1 -пиперазинил) -4-оксохинолин-З-карбоновая кислота; NA - налидиксиновая кислота; РРА - пипемидиновая кислота. Защитные эффекты при системном.

инфицировании мьш1ей представлены в табл. 3.

Как видно из представленных данных, предлагаемое соединение (АМ-833) проявляет большую эффе1 стивность, чем известные соединения (АМ-804 и АМ-805)

«t

tr

Bf

n

Ю

«J

H

in

o

in

in

fsl

Способ получения производных хинолина общей формулы О . |1 г R-V-HY F где R - 4-метш1-1-пиперазишшьная группа, или их солей, отличающийс я тем , что соединение формулы COQH СН2СН2, вводят в реакцию с Н-метилпиперазином в инертном растворителе, например, пиридине, при кипячении реакционной массы с выделением целевого со продукта в свободном виде или в ви-. де соли.

О

о

о

м

о

СП

и о

и

4-)

1-1 ц

0) U Штамм Соединение МИК мкг/мп

Таблица 2

Таблица 3 ЭД мг/кг ЭД (соотношение)